感染、脓毒血症及全身炎症u000b反应综合症(SIRS)的关系

日达仙ZADAXIN危重时刻大显身子脓毒症的流行病学。全球每年发生的总病例数约为1800

万例，其病

死

率高

达28%~50%。中国每年不低于400万例，其病死率约40%*解放军304医院林洪远，

脓毒症----挑战与对策中国危重病急救医学，2004;16(6):325-327脓毒症的治疗目标巴塞罗那宣言：5年内将脓毒症的

病死率降低25%创伤烧伤SIRS胰腺炎其他感

染

、

脓

毒

血

症

及

全

身

炎

症反

应

综

合

症

(SIRS)

的

关

系微菌血症寄生虫

血症病毒

血症*《CritcareMed》BoneRCetc.1992;20:864-874感染细菌血症psis其他感

染

概

念感染是一种微生物现象，是微生物或其产物进入正常无菌的组织中。如果微生物为细菌将引起菌血症。感染和机体炎症反应间的关系·

SIRS----系统性炎症反应综合征即机体对严重感染的反应。是非特异性的反应

,可由创伤、烧伤、胰腺炎、缺血再灌注损伤、药物反应和自身免疫障碍引起。·

Sepsis

----脓毒症侵入性感染引起的SIRS全身炎症反应综合症(SIRS)

的分期A

期：机体对大手术、创伤或疾病的正常应激反应。表现

为全身血管阻力中度降低，心输出量相应增加。B期：

过

。刺

身因

力到

减制

继。多器官功能衰竭(MOF)。C

期：加重的应激反应失代偿。全身血管阻力丧失严重，

后负荷的极度减少使左室储备不能维持血压。D

期：出现临终前的血流动力学改变。循环低动力状态，

心输出量下降，机体为维持动脉血压而出现血管收缩反应。B增DS应MO为T>38℃

或<

36℃HR>90次/分R>20次/分，或PaCO₂<4.3Pa>12×10°/L或<4×10°/L;

或未成熟细胞>10%·体温·

心率·呼吸·

WBC记

数SIRS/Sepsis

诊断全身炎症应答综合征(SIRS多器官功能障碍综合征(MODS多系统器官衰竭(IMOF)肠粘膜屏障功能障碍肠腔细菌、内毒素易位外来侵害(感染、休克、创伤等)MODS多器官功能障碍综合症多器官功能障碍综合症(MODS)·危重病人中MODS发生率很高，是脓毒症、脓毒

性休克、创伤、烧伤、重症胰腺炎后死亡的主要

原因，死亡率高达50%-80%。。从本质上看，

MODS

是机体炎症反应失控的

结果。肠道屏障功能破坏、细菌/毒素易位；

炎症介质异常释放、组织缺氧和自由基均是

机体炎症反应失控的表现。全

身

炎

症

反

应

综

合

症(SIRS)

相

关

名词脓毒症：继发于感染的全身炎症反应综合征。严重脓毒症：脓毒症伴有器官功能障碍，低灌注或低血压(收缩压<90mmHg

或较基础血

>40mmHg)多脏器功能障碍综合征：急性患者出现脏器功能改变，不处理则很难维持内环境稳定。脓毒症免疫状态及病理机制免疫功能与脓毒症关系*GeorgRothetal,BiochemicalandBiophysicalResearchCommunication.308(2003)840-846严重感染与细胞因子。初期的促炎因子TNF

a、IL-1。继发的促炎介质IL-6、IL-8释放(二次打击)。抗炎因子IL-4、IL-10、IL-13

等往往平行于促炎因

子过度产生，而导致机体出现特异性免疫抑制死于严重感染者往往处于免疫抑制状态——李文雄《中华普通外科杂志》2003,18,4由细菌分泌的内毒素作用于巨噬细胞释放TNF,TNF诱导巨噬细胞释放IL-1β,后者又作用于巨噬细胞及血管内皮细胞释放IL-6和Ⅱ-8。促炎介质少时只产生局部作用，量大时足以产生败血症休克。L

NEPHARAACEIUTICAI低m管阻力低心输出栓塞肌肉克内毒素诱导的促炎介质级连反应-1高

量心脏TNF中

量脑高热肝蛋白质低

量白血

球白

血球系

统

性

作

用低糖血症

败

血

症

休局

部

炎

症内皮细胞IL--6

IL·

-8血管LPS骨髓肝脓毒症免疫学特征在脓毒症导致特异性免疫抑制的同时,非特异性免疫系统却可能呈现高度活跃

的状态。

淋巴

细

胞(

包

括B细胞和T细胞，特别是CD4细

胞

)及树突状细胞凋亡加速●脓毒症中某些促炎细胞因子，如TNF-as配

体(FasL)

、

颗粒酶、以及肾上腺糖皮质激素，通过激活细胞浆内的caspase

蛋白诱导细胞凋亡。脓毒症免疫抑制的根本原因化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗体补体√细胞膜损伤细胞坏死炎症坏死病损将分别通过细胞凋亡和细胞坏死途径，同时导致特异性免疫抑制和剧烈的全身炎症反应*《中国危重病急救医学》林洪远等2004年2月(16):2:67~69

NK

CD8Th1激素颗粒酶

FasL非细胞膜损伤细

胞凋亡打击TNF

aMO细菌、内毒素肠

腔激

活巨

噬

细

胞

嗜中性粒细胞

补体白

介

素

1

前

列

腺

素E2

氧

自

由

基

蛋

白

酶

补

体

3a

补

体

5a微血管血栓形成、内皮渗漏脓毒症的免疫状态。病理损害打击下的机体反应将通过两条不同途径，同时造成特异性免疫系统抑制和非特异性炎症反应

亢进。即混合型抗炎症反应综合征(mixed

anti-inflammatoryresponsesyndrome,MARS)。脓毒症时间愈长，T

细胞和B

细胞的缺失愈加明显，大部分患者死于长期的低免

疫状态期------《新英格兰医学杂志》The

New

England

Journal

of

Medicine(2003).348;2.138-150.不同的疾病状态，不同的免疫反应假設三種腹毒血症病人的免疫反應R.Hotchkiss,I.E

Karl.The

Pathophysiology

and

Treatment

of

Sepsis.The

New

England

Journal

efMedicine(2003).348;2.138-150.创伤后较短时间内大多数的死亡与不可逆性神经损伤或失血有关。而50%以上的创伤患者在创伤

后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术之后细胞免疫力的急剧下降，是后期脓毒血症易感

性提高的主要原因。创伤、手术后免疫抑制增加感染的可能性创伤和出血后的巨噬细胞功能。研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血后24小时内使前炎症细胞因子(IL-1、IL-6、时使TNF-

a增多。·严重失血后1小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗

原递呈能力明显抑制，主要与MHC-I抗原的下降有关。TNF-

a

等)增

多，也能在出血性休克和复苏后2小出血性休克、创伤和烧伤时的淋巴细胞功能·在应激情况下淋巴细胞释放的IFN-γ

首先被抑制。E2(

PGE

2)

释放，从·出血后脾脏的B细胞产生抗体能力明显下降。IL-2

的降低是引起B

细胞抗体能力的下调的主要原因。2的IL-量·严重失血和脓毒血症后，血浆中TNF-a、

IL-1和

L-6水平升高。·

TNF-a

在创伤和出血后30分钟开始升高，在2小时

达到高峰，24小时后降到基础水平。。血浆的IL-6

水平在出血后2小时才出现明显升高，并持续24小时。循环系统的炎性递质致炎和抗炎因子在脓毒症反应中的作用·很多脓毒综合症患者出现由抗炎因子和细胞因子拮

抗物(P55、P75

等)共同介导的代偿性抗炎因子反应，并进一步出现免疫抑制。·内毒素血症或G-细菌感染患者，TNF-a

和IL-1β的浓度在1-3小时内达到高峰，在4-8小时内消失。

而

L-1ra、P55、

P75

的浓度在24小时内持续升高。日达仙降低小鼠炎症介质的血清浓度口内毒素

(LPS)60mg/kg■(LPS)+Ta1100ug/只

695550391811662508Alan

Goldstein,Thymosin

alreducesblood

level

ofIL-1,PAF

andmetabolites

inmice9008007006005004003002001000treated

with

lethal

doses

of

endotoxin,165IL-155

32PAF6-keto-PGFla

TNFaTXb2205十十

治疗前后有显著差异，所有指标P<0.01十十F十

23.8

21.718.111.2

8.80.1250.026

8

.9日达仙降低促炎因子水平N=18

Ta11.6mg

隔

天

或

BIW×1月丁

Hg/ml■正常值十治疗前

十

■治疗后LPS重症肝炎(黄自存等)IL-2R

LONEPHARMACEUTICALS200018001600140012001000800302010IL-6IL-42004120881

3Thi辅助细胞CD8+

细增强巨噬

IL-细胞的活

E

-Y性增强抗体介导的调理和吞噬

CTL

细胞作用增加分泌IL-12细胞因子的数目，诱导Th1

型细胞

免疫的应答未分化的

CD4+T

细胞LT微生物抗原提

呈增强嗜中性

细胞的活性T

NE

PHARAACEUTICALSB

细

胞1FN-x己增强宿主对抗病毒、细菌和微菌感染的能力增加巨噬细胞及中性粒细胞吞噬及杀菌能力取自无感染的小鼠支

气管肺泡巨噬细胞和

外周中性细胞，预先用

Tal培养，后暴露于孢子，测定吞噬能力和杀

孢子能力*Thymosin

and

Dendritic

cells

in

Aspergilosis.Blood,1

June

2004,volume

103,No.11,4237日达仙——增验DC细胞的吞噬能力培育60分缝，测定DC細胞的吞噬能力，以内在百分率(%

of

internalization)

来表示。*p<0.05

小鼠肺DC細胞预先用Ta1(100mg/ml)培育60分缝，然後分别暴露於曲霉属微菌的孢子或菌絲在37℃DCsDCsThymsina1o十曲霉属孢子十Thymosin

a1DCsDCs日达仙-激活DC细胞各种抗原蛋白的表达用FACS法测定其它辅助刺激分子的表建。圆中看到

DC

细胞

MHC

Ⅱ级抗原、CD86、CD40及CD80等分子的表速验度增加。

CD86赞光强度

一Thymosina

1Conidia+Thymosin10°另41一

·10°3561134MHCclassII

10⁴104a

1另3161458NoneConidia細

胞

數

目56日达仙—减低肺部微菌生长，延长生存时间自感染日起計算中位生存時間(MST,日敷),敷宇顯示每組18只動物的死亡数。微菌生長测定分别在第1天(對照)及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官内含葡萄糖氨mg数示之。Romani

et

al.Thymosin

al

activates

dendritic

cells

for

antifungal

Th

lresistancethrough

Toll-like

receptor

signaling.Blood,1June2004volume103,No.11,P4232-4239.18/18

H*4/182/1818/18

*18/18

*Chitin含量(ugglucosamine/lung)25

50***水0

25

>60418/18两性霉素Bug/kg-----=

Ta1ug/kg---100200400---100中位生存时间(天)组23456治疗40004000日达仙表达TLR2、TLR9对曲霉属微菌作出反应日达仙表达TLR4对细菌内毒素起反应控制组

10ng/ml100ng/ml

1000ng/ml*《中国临床医学》上海中山医院，张顺财等2004(11):26~28不同浓度日达仙刺激TNFα表达807060504030201004H24H激

活TLR2

及

TLR9/MyD88讯

号

通

道

对

抗

微

菌ERKJNKp38活化NF-KBMHC1

类抗原Foa/JunAP-1谷胱甘肽

合成酶IL-2

IL-6

IL-12TRAF6IKKaIKKβ)IKKyIL1-R

TLRsMYD88MAP

Kinase级连反应lkB

Kinase级

连

反

应细胞膜非活化NF-kB抗凋亡蛋白绸

胞

核LONETNFaRIRAKLPS齿P日达仙增加败血症休克大鼠存活率*Goldstein

et

al.Method

ofUsing

thymosin

a1.US

patentCIC

LONEPHARMACEUTICALSspectic

shock5,585,352(1996)treating

number日达仙增加败血症休克大鼠存活率*Goldstein

et

al.Method

oftreating

spectic

shockUsing

thymosin

a1.US

patent

number5,585,352(1996)c

IC

LONEPHARMACEUTICALS日建仙組30例重度感染病人，内毒素及细胞因