胰岛素口服降糖药

胰岛素口服降糖药5/9/20241胰岛素口服降糖药糖尿病概述糖尿病（Diabetesmellitus）是一种全身慢性代谢性疾病。是由于胰岛素分泌绝对或/和相对不足，胰岛素的生物效应降低，引起的以高血糖为特征的一组代谢病。5/9/20242胰岛素口服降糖药糖尿病研究历史《黄帝内经》：消渴汉，张仲景，《金匮要略》：男于消渴，小便数多，日饮一斗，小便亦一斗。明，《赵氏医贯》：饮一升，溺一升，饮一斗，溺一斗，试尝其味甘而不咸。1672年，Thomuswillis命名“Diabetesmellitus”。5/9/20243胰岛素口服降糖药糖尿病并发症急性并发症：高渗性非酮症糖尿病昏迷、酮症酸中毒慢性并发症：动脉粥样硬化：心、脑神经病变；多发性周围神经病变；皮肤及其它：皮肤溃疡、皮肤真菌感染、急性细菌性感染5/9/20244胰岛素口服降糖药5/9/20245胰岛素口服降糖药糖尿病的分类Ⅰ型糖尿病-胰岛素依赖性糖尿病（幼年型）

（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫机制引起B细胞破坏，胰岛素绝对缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰岛素依赖型糖尿病（non-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B细胞功能低下，胰岛素相对缺乏与胰岛素抵抗5/9/20246胰岛素口服降糖药胰腺具有内分泌功能的部分为胰岛，有五种功能不同的细胞类型：

A细胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；

B细胞，75％，分泌胰岛素（insulin）；

D细胞，5％，分泌生长抑素（SS）；

D1细胞，分泌血管活性肠肽（VIP）；

PP细胞，分泌胰多肽（PP）。5/9/20247胰岛素口服降糖药胰岛素（insulin）结构：A、B两条多肽链组成的酸性蛋白质，A链含21个aa残基，B链含30个aa残基，A、B两链通过两个二硫键共价相连。5/9/20248胰岛素口服降糖药胰岛素的发现1926年，首次从动物胰脏中提取到胰岛素结晶1955年，阐明胰岛素序列的一级结构1965年9月17日，中国首次完整人工合成了结晶牛胰岛素。这是当时人工合成的具有生物活性的最大的天然有机高分子化合物，实验的成功使中国成为第一个合成蛋白质的国家。5/9/20249胰岛素口服降糖药胰岛素来源动物胰岛素：从猪和牛的胰腺中提取。半合成人胰岛素：将猪胰岛素第30位丙氨酸，置换成与人胰岛素相同的苏氨酸，即为半合成人胰岛素。生物合成人胰岛素：利用生物工程技术，获得的高纯度的生物合成人胰岛素。

5/9/202410胰岛素口服降糖药体内过程是一种蛋白质，易被酶消化，口服无效，注射给药，皮下注射吸收快，尤以前臂外侧和腹壁明显。主要在肝、肾和肌肉中被谷胱甘肽转氨酶还原二硫键成巯基，使A、B两链分开灭活，进而被蛋白酶水解成短肽或aa。严重肝肾功能不良影响其灭活。5/9/202411胰岛素口服降糖药药理作用糖代谢：加速全身组织（除脑）对葡萄糖的摄取和利用，减少血糖的来源，降低血糖。1）促进葡萄糖进入细胞,加速葡萄糖的利用。2）促进肝脏等对葡萄糖的酵解和氧化。3）促进肝、肌糖原的合成和储存。4）促进葡萄糖转变为脂肪和氨基酸。5）抑制糖原分解和异生，使血糖降低。5/9/202412胰岛素口服降糖药食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××5/9/202413胰岛素口服降糖药脂肪代谢：增加脂肪酸和葡萄糖的转运，促进脂肪的合成；抑制脂肪酶、肾上腺素、生长激素及高血糖素的脂肪分解作用。蛋白质代谢：增加氨基酸转运，促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解。加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流。钾离子转运：促进K+进入细胞增加细胞内K+浓度，降低血钾。5/9/202414胰岛素口服降糖药

胰岛素的生理作用作用（↑合成，贮能）糖尿病三多一少物质代谢糖

全身组织对糖的摄取储存、利用

血糖

尿糖

渗透性利尿

多饮多尿尿糖排出多

多食脂

合成，抑制分解

脂

脂、蛋大量分解

体重

蛋

合成，抑制分解

蛋

5/9/202415胰岛素口服降糖药作用机制胰岛素受体由2个亚单位和2个β亚单位经二硫键连接组成。亚单位裸露在细胞膜外，有胰岛素结合部位；β亚单位是带有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性的跨膜蛋白。胰岛素与

亚单位结合β亚单位自身磷酸化，进而激活亚基上的TPK其他细胞内活性蛋白的系列磷酸化级联反应

产生降血糖等生物效应。5/9/202416胰岛素口服降糖药胰岛素受体结构及信号转导示意图5/9/202417胰岛素口服降糖药临床应用糖尿病1）IDDM2）NIDDM经饮食控制和口服降糖药不能控制者3）发生各种急性或严重并发症的糖尿病：如酮症酸中毒及非酮症性高渗性昏迷。4）合并重度感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤以及手术的各型糖尿病。5/9/202418胰岛素口服降糖药高钾血症：胰岛素及Glu进入细胞时，可将K+带入细胞，故可将胰岛素加入葡萄糖液内静滴治疗高钾血症。纠正细胞内缺钾：合用葡萄糖、胰岛素和氯化钾液静滴，促进K+进入细胞，用于心急梗死早期，可防止心肌兵变时的心律失常。5/9/202419胰岛素口服降糖药不良反应低血糖反应：最常见和严重的不良反应，胰岛素过量所致，表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、焦虑、振颤等；严重可致低血糖休克，大脑皮质功能明显失调，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。过敏反应：来自动物的胰岛素与人的结构有差异，具有抗原性；制剂纯度低，杂质所致。5/9/202420胰岛素口服降糖药胰岛素抵抗

1）急性抵抗：多因并发感染、创伤、手术等应激状态所致，使胰岛素作用锐减，需增加胰岛素剂量达数百乃至数千单位。（原因：出现血中拮抗胰岛素作用的物质增多；pH降低时，可减少胰岛素与受体结合；血中有大量游离脂肪酸和酮体，妨碍葡萄糖摄取、利用。办法是消除诱因并加大用量。）

2）慢性抵抗：因为体内产生了抗胰岛素抗体；靶细胞膜上胰岛素受体数目减少；靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩。5/9/202421胰岛素口服降糖药胰岛素制剂分类及特点分类药物注射途径作用时间（h）给药时间适应症开始高峰维持短效普通胰岛素静脉皮下立即0.5～10.52～425～10急症时早、中、晚餐前半小时重症抢救中效低精蛋白锌胰岛素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小时血糖波动大不易控制患者珠蛋白锌胰岛素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小时长效精蛋白锌胰岛素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小时长期维持5/9/202422胰岛素口服降糖药注射方法注射器注射、胰岛素高压注射器、胰岛素注射笔、胰岛素泵是胰岛素注射装置发展史上的“四部曲”。注射器:经济胰岛素笔:不疼胰岛素泵:接近人体需要5/9/202423胰岛素口服降糖药胰岛素销售状况2003年全球胰岛素市场已达40多亿美元我国注册的进口胰岛素主要有美国礼来、丹麦诺和诺德的人胰岛素产品，已占据了国内医院1／3左右的市场。市场上销售最好的是中效胰岛素，位居第二的是短效胰岛素。5/9/202424胰岛素口服降糖药口服降血糖药胰岛素增敏药磺酰脲类双胍类α-葡萄糖苷酶抑制剂5/9/202425胰岛素口服降糖药胰岛素增敏药一类具有2,4-二酮噻唑烷结构的化合物。能改善B细胞功能，显著改善胰岛素抵抗和相关的代谢紊乱，对Ⅱ型糖尿病和心血管并发症疗效明显。5/9/202426胰岛素口服降糖药药物罗格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone环格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone5/9/202427胰岛素口服降糖药药理作用改善胰岛素抵抗、降低高血糖

1）罗格列酮治疗II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗；与磺酰脲类或二甲双胍联合治疗可显著降低胰岛素抵抗，并使B细胞功能改善。2）明显降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素及游离脂肪酸水平。5/9/202428胰岛素口服降糖药改善脂肪代谢紊乱：显著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C水平。防治Ⅱ型糖尿病血管并发症：可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。延缓蛋白尿的发生，减轻肾小球的病理改变。改善B细胞功能：增加胰岛的面积、密度和胰岛中胰岛素的含量，阻止胰岛B细胞衰退；降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，保护B细胞。5/9/202429胰岛素口服降糖药作用机制与临床应用是过氧化物酶增殖体激活受体γ（PPARγ）强激动剂。PPARγ在调控脂肪细胞分化和调控糖、脂肪、能量代谢等多种代谢中起着重要作用，与调节胰岛素反应性基因转录有关。用于治疗胰岛素抵抗和Ⅱ型糖尿病。5/9/202430胰岛素口服降糖药不良反应贫血、水肿、嗜睡、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。曲格列酮对极少数高敏人群具有明显的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。应常规检测肝功能。5/9/202431胰岛素口服降糖药磺酰脲类第一代：在磺胺类药物基础上发展而来甲苯磺丁脲tolbutamide,D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯环上接带芳香环的碳酰胺，作用数十至百倍格列苯脲gluburide，优降糖格列吡嗪glipizide，吡磺环己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一个二环杂环，还具改变PLT功能格列奇特gliclazide5/9/202432胰岛素口服降糖药体内过程口服吸收快，血浆蛋白结合率高，肝代谢：氧化成羟基化合物,并迅速从尿中排出。5/9/202433胰岛素口服降糖药药理作用及机制降血糖：对正常人和胰岛功能尚存者。①刺激胰岛B细胞释放胰岛素：与磺酰脲受体结合→阻滞ATP敏感钾通道→细胞膜去极化→钙通道开放→细胞内Ca2+↑→胰岛素释放；②降低血清糖原水平；③增加胰岛素与靶组织的亲和力，增强胰岛素作用。5/9/202434胰岛素口服降糖药抗利尿作用：氯磺苯脲可用于尿崩症的治疗。降低血小板粘附力，刺激纤溶酶原合成，对糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞倾向可能有益。第三代药物有此作用。5/9/202435胰岛素口服降糖药临床应用胰岛功能尚存的轻、中型Ⅱ型糖尿病；尿崩症5/9/202436胰岛素口服降糖药不良反应胃肠道症状：上腹部不适、恶心、腹痛、腹泻等。皮肤过敏，白细胞减少，嗜睡，神经痛。少数患者出现黄疸及肝损害，应定期检查肝功能和血象。严重为持久性低血糖，老年、肝肾功能低下者易发生。5/9/202437胰岛素口服降糖药双胍类甲福明（metformin，二甲双胍）苯乙福明（phenformin，苯乙双胍）明显降低糖尿病患者血糖，对正常人无影响降血糖机制：抑制肠壁细胞吸收Glu；增加骨骼肌和周围组织摄取和利用葡萄糖；提高霸组织对胰岛素的敏感性；抑制糖原异生；抑制高血糖素释放等。5/9/202438胰岛素口服降糖药应用于轻症糖尿病，尤其肥胖及饮食控制无效者。不良反应1）消化道症状：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻等。2）因增