职业卫生与职业医学生物监测

第三节

生物监测11职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024BreakingOpenthe“BlackBox”Exposure环境暴露Disease

疾病Biomarker生物标志物Biological

Monitoring

生物监测22职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物监测是指系统地监测人体生物材料（血、尿和呼出气等）化学物及其代谢物的含量或由他们所致的无害生物效应水平，将测得值与参考值相比较，以评价人体接触化学物质的程度及其对健康产生的潜在影响。3一、生物监测的基本概念3职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024职业卫生学的主要任务是研究职业有害因素对健康的影响及机制，为有效地预防、控制健康危害提供理论依据。引起职业病的职业有害因素按性质主要分为化学、物理、生物、社会心理和不良工效学因素等，其中化学因素引起的职业中毒的预防与生物监测的关系最为密切，应用也最广。4一、生物监测的基本概念4职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024职业或环境卫生中监测的类型预防措施环境监测外接触接触的生物监测TLV健康监护生物接触限值预防措施医疗保健措施(a)(b)(c)55职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024环境监测通常是指测定和评价工作场所空气中的有毒物质，故有时又称为空气监测；传统上通过制订职业环境空气中有毒物质的最高容许浓度，预防化学物的过度接触，来保护职工健康。因此，长期以来监测空气中化学物的浓度是评价职工接触化学物的主要手段。但是，环境监测并不能准确地告诉我们机体实际接触的情况。6一、生物监测的基本概念6职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物监测指标：指职业接触毒物后，机体内存在的并可用于生物监测的毒物、毒物代谢物，或由它们所致的无害性效应指标。职业接触生物限值：指职业接触毒物后，未产生有害效应时，机体内存在的毒物和（或）毒物代谢物的最高容许含量，或指它们所致的无害性效应指标的最高容许水平。7一、生物监测的基本概念7职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024bloodMetabolites血代谢产物或原型urinarymetabolites

尿代谢产物proteinAdducts蛋白加合物exhaledair呼出气88职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024三种监测的关系：相辅相乘，互为补充生物监测健康监护环境化学物机体排出（转归全过程）环境监测

随着生物监测技术的不断完善,其在职业有害因素评价体系中的地位日益加强,改变了长期以来以“环境监测为主、生物监测为辅”的传统观念，它与环境监测“相辅相成、互为补充”的观点正成为学术界共识。99职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024化学物质从环境到机体靶分子的过程车间中的物质吸收分布（血和组织）生物转化非活性代谢产物活性代谢产物分布（血组织）结合在关键部位结合在非关键部位降解产物早期（可逆）有害效应亚临床损害临床损害修复，无有害生物学效应排泄环境监测生物监测健康监护职业病诊断1010职业卫生与职业医学生物监测5/9/202411

WHO几乎包括反映生物系统与环境中化学、物理或生物因素之间相互作用的任何测定。生物标志物是生物监测的重要研究对象。生物监测的实际需求促进了生物标志物的研究，而更多有效生物标志物的确立为生物监测的实施提供了强有力保障。

生物标志物11职业卫生与职业医学生物监测5/9/202412生物标志物可分为接触性生物标志物(biomarkerofexposure)、效应性生物标志物(biomarkerofeffect)和易感性标志物(biomarkerofsusceptibility)但三者之间并无严格的界限,同一种标志物在一种情况下作为接触生物标志物,而在另一种情况下则可能可作为效应生物标志物。生物标志物12职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物标志物1313职业卫生与职业医学生物监测5/9/202414（一）接触性生物标志物

反映机体生物材料中外源性化学物或其代谢物或外源性化学物与某些靶细胞或靶分子相互作用产物的含量。接触性生物标志物如与外剂量相关或与毒作用效应相关，可评价接触水平或建立生物阈限值。生物标志物14职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物标志物1515职业卫生与职业医学生物监测5/9/202416化学物及其代谢产物

化学物及其代谢产物称为内剂量的生物标志物，是指直接测定细胞、组织(脏器、骨髓、头发、指甲、脂肪和牙齿)或体液(血液、乳汁、羊水、唾液和胆汁)或排泄物(粪便、尿液、汗液)或呼出气中外源性化学物及其代谢产物的浓度。例如，呼出气中的有机溶剂，血液中的苯乙烯、铅、镉、砷等，脂肪组织中的多氯联苯和多溴联苯、二氯二苯、三氯乙烯(TCE)、TCDD，尿中的黄曲霉毒素和苯的代谢物,头发中的砷、铅等重金属，血液中的碳氧血红蛋白、高铁血红蛋白等。生物标志物16职业卫生与职业医学生物监测5/9/202417接触生物标志物的稳定性

对任何一种类型的生物标志物来说，接触某种化学物后所形成的生物标志物随时间的延长,其稳定性如何都是需要考虑的重要问题。生物标志物17职业卫生与职业医学生物监测5/9/202418接触生物标志物的稳定性生物标志物18职业卫生与职业医学生物监测5/9/202419（二）效应生物标志物

指机体中可测出的生化、生理、行为或其他改变的指标。生物标志物19职业卫生与职业医学生物监测5/9/202420

即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。既可以与遗传有关，又可以与环境诱发有关。如环境化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。当环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。易感性的生物标志物可用以筛检易感人群，保护高危人群。（三）易感性生物标志物生物标志物20职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024易感性因素及其分类分类易感因素举例暴露因子效应体质性的易感因素遗传慢乙酰化芳香胺膀胱癌种族欧洲人种阳光黑色素瘤性别男性二溴一氯丙烷不孕年龄12-16周胎儿甲基汞神经发育迟缓获得性的易感因素疾病状态哮喘二氧化硫支气管阻塞生活方式吸烟石棉肺癌

2121职业卫生与职业医学生物监测5/9/20241.监测的系统性和连续性

我们不能将生物监测单纯地看作生物材料中化学物质及其代谢产物或效应的检测。生物监测强调评价人体接触化学物质的程度及可能的健康影响，其目的是为了控制和降低其接触水平。只有定期地对接触者进行监测才能达到上述目的。若一旦发现超过所规定的接触水平，就应采取相应的控制措施，如降低车间空气中化学物质的浓度，缩短接触时间，减少皮肤污染或及时清除和使用个人防护用品等，以提高对职业人群健康的保护水平。22二、生物监测的特点22职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

生物监测是利用生物学信息评价环境质量及对人类健康的影响，生物监测应作为职业性有害因素评价的重要组成部分，并成为职业健康管理的主要内容。生物检测是对人体生物材料中化学物质或其代谢产物的含量及其所致的生物学效应指标的测定，是生物监测的基础，两者不能分割，从理论上讲是不能混淆的。23生物监测与生物检测的区别

23职业卫生与职业医学生物监测5/9/20242.监测指标的特异性和非损伤性对职业接触所引起的健康影响应强调早期效应并具预测性。这就决定了生物学效应指标的特异性和非损伤性。特异性表示所选择的效应指标与接触的化学物质及其代谢物的量是相关的。2424职业卫生与职业医学生物监测5/9/20243.生物监测对象生物监测是检测人体生物材料中化学物质或其代谢产物的含量或它们所致的生物学效应水平。前者是指摄入体内的化学物质的量、后者是外源性化学物经机体生物转化而产生的效应。均不同于仅估测外界存在的有害因素的环境监测，但都是以外界有害因素为基础的。2525职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024所测结果若超过接触限值，首先要考虑改善工作环境，减少接触和摄取。在生物监测中，无害生物学效应水平，是相对的，它与健康监护有着密切的联系。某些指标仅是程度的差异，并有一个移行的过程。因此，在概念上要明确对象，以便采取相应的对策，但在实际中是不应作机械分割，如血液胆碱脂酶活力测定是典型的生物学效应指标。作为生物监测指标其受抑制的程度应不超过30％。若超过此值，接触者就有有害效应发生的可能。则应考虑对接触者采取必要的医学措施。但根本上还是需要改善工作环境。264.生物监测对策26职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024监测项目和指标的选择半减期接触人群的选择样品的采集和储存检测方法27

三、生物监测程序27职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

根据毒物中毒机理和体内代谢动力学以及监测目的而定。理想的生物监测检测指标应既有特异性，又有很好的剂量－反应(效应)关系，同时应便于取材。若特异性差，但剂量－反应好，可联合使用。281.监测项目和指标选择原则28职业卫生与职业医学生物监测5/9/202429苯特异性代谢产物代谢产物具有不同的半减期，在研究中最好能选择不同的指标进行组合29职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024短半减期的生物标志物：

苯硫醇尿酸（Urinaryphenylmercapturicacid） 粘糠酸（Urinarymuconicacid）长半减期生物标志物： 苯的白蛋白加合物 苯的血红蛋白加合物多种标志物的同时应用比单一标志物会提供比较全面的信息。30

30职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024标志物随不同暴露模式的变化3131职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024低剂量连续暴露一种化合物，半减期较短的生物标志物水平会较低，半减期较长的生物标志物水平会较高并有蓄积；相反，假如近期高水平暴露某种化合物（由于某种事故），半减期较短的生物标志物水平会较高而半减期较长的生物标志物会较少因为没有时间积蓄。32例如32职业卫生与职业医学生物监测5/9/20242.半减期半减期长短与采样时间的关系半减期至适采样时间2h半减期太短，生物监测不适用2-10h班末或次日班前10-100h班末或周末>100h采样时间不严格3333职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

根据监测目的策略和统计学知识，选择接触和对照人群以及样本量。343.接触人群的选择34职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024采样：时间、频率、地点储存：时间、冷冻、冷藏、添加剂354.样品的采集和储存35职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生理、生化、病理、行为等。365.检测方法36职业卫生与职业医学生物监测5/9/202437四、结果的评价及生物接触限值

参考值的建立是生物监测工作者的重要任务之一，是依据现有的知识水平，在外剂量、内剂量和生物学效应相互作用研究的基础上建立的。表示方法由于各国所制定卫生标准的基础不同，其名称及含义也有所不同。BEI，biologicalexposureindicesBAT，biologicaltolerancevalueBLV，biologicallimitvalues37职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

1.生物接触指数

工业实践中用于评价潜在健康损害的参考指南，是表示接触化学物质的健康工人的生物材料中受检物测定值与吸入接触TLV(thresholdlimitvalue阈限值)的相当量。生物接触指数并不表明损害与无损害接触量的显著区别。【由美国工业卫生师协会（AmericanConferenceofIndustrialHygienists，ACGIH）所公布的生物接触指数(BiologicalExposureIndices，BEIs】38

38职业卫生与职业医学生物监测5/9/20242.生物耐受量

生物耐受量是指人体内化学物质或其代谢产物的最高容许量或其所引起的生物学参数偏离正常的程度。39【德国研究协会(DFG)所公布】39职业卫生与职业医学生物监测5/9/20243.职业接触生物限值

职业接触生物限值是按照制订MAC的原理,规定出生物组织中毒物或其代谢产物的最高耐受界限。在我国根据生物监测标准专题讨论会专家们的建议，生物监测卫生标准统一用“生物接触限值”表示。我国的标准已陆续颁布，并颁布了我国的“职业卫生生物监测质量保证规范”。4040职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物监测指标和生物接触限值化学物质生物监测指标生物限值采样时间铅血铅1.93(mol/L(400(g/L)接触三周后的任意时间镉尿镉5(mol/mol肌酐(5(g/g肌酐)不作严格规定血镉45nmol/L(5(g/L)

甲苯马尿酸1mol/mol肌酐(1.5g/g肌酐)*尿校正比重1.020工作班末甲苯终末呼出气20mg/m3工作班末三氯乙烯尿中三氯乙酸0.3mmol/L(50mg/L)工作周末的班后一氧化碳碳氧血红蛋白HbCo<5%血红蛋白工作班末有机磷农药血液胆碱酯酶活性校正值：原基础值或参考值70％接触起始后三个月内任意时间

血液胆碱酯酶活性校正值：原基础值或参考值

50％接触起始后三个月后任意时间4141职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

所得的结果与合适的参考值进行比较。必须注意，由于个体对化学物质的易感性不同，即使生物监测结果低于生物接触限值也不能保证所有工人都没有有害健康效应产生。某些情况下，考虑到接触个体之间的变异性，可将其接触数据与该个体前期接触数据（基线值）相比较。424.个体评价42职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

生物监测结果可以在群体基础上进行比较，即通过群组数据的统计分析作出评价。必须同时报告能描述此群体特性的参数。对属于正态分布的数据，应给出平均值、标准差和范围。如为对数正态分布，应给出几何均值、几何标准差和范围或中位数，90％和10％位数和范围。对不属于正态分布(包括几何正态分布)者，可报出中位数、90％和10％位数和范围。43

5.群体评价43职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

44

空气中生物材料中毒物浓度的关系

95%上限95%下限均值最高容许浓度空气中毒物浓度生物材料中毒物浓度44职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024职业接触限值III全部超过了职业接触限值I全部低于职业接触限值II大部分低于职业接触限值45生物监测的结果解释45职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

生物监测大部分是用于群体评价。参照生物接触限值（生物学的参考值）以及研究结果的分布情况作出相应的评价。假如观察值均低于限值，则应视为工作条件是令人满意的（曲线1）；若全部或是大部分高于限值，则工作环境需采取预防措施（曲线3）；当出现第三种情况，其分布呈现二相或多相（曲线2），也就是大部分是低于限值的，而小部分为异常值，这时可有二种解释，此异常值是由于高污染，环境则应加以改善。另一种可能是由于来自不良的卫生习惯或非职业接触。则应根据具体情况采取不同的措施。4646职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024反映机体总的接触量和负荷：职业性有害因素的识别、评价与控制可直接检测引起健康损害作用的内剂量和内负荷：个体接触水平的评价综合了个体间接触毒物的差异因素和毒物典型动力学过程的变异性易于发现易感者能较及时提供为采取预防措施的依据47

五、生物监测的优点47职业卫生与职业医学生物监测5/9/20241.反映机体总的接触量和负荷生物监测可反映不同途径(呼吸道、消化道和皮肤)和不同来源(职业和非职业接触)总的接触量和总负荷。而空气监测仅能反映呼吸道吸入的估计量。据统计，在美国已制定的550个TLV中，大约有23％是能经皮肤吸收的。故对那些能经皮吸收的毒物，生物监测就比环境监测更显优越和重要。在生产环境中，毒物浓度常常波动较大。劳动者接触方式往往是多途径的。从时间来说，可连续可间断；劳动者接触时是否使用个人防护用品？如该毒物能经皮侵入，使用防护手套可防止侵入。在生产环境中，所接触的毒物又往往是混合物，在这种情况下，环境监测就不可能正确反映接触程度。此外，劳动者除职业接触外，常有非职业接触的可能，如评价镉的职业接触时，必须考虑吸烟、饮食等因素的影响。4848职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

国内经验表明三硝基甲苯在车间空气中的浓度已低于最高容许浓度，但工人中白内障发病率仍然很高。经研究发现，接触者皮肤污染严重，经皮肤进入体内的TNT量明显大于经呼吸道的量，因此单凭空气中TNT的浓度无法准确评估职工的接触水平。此外，在这种情况下即使再降低TNT在车间空气中的最高容许浓度，预计也不会收到预期效果。职业接触中经皮肤吸收占有重要地位。尤其当空气中毒物浓度逐步下降，则经皮肤吸收的毒物量在体内毒物负荷的总量中所占的比例随之增高，生物监测在反映接触水平中的作用也更为显著。49举例如下49职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

在相同条件下工作的一群职工，一部分带呼吸道防护面具，阻止毒物经呼吸道侵入，另一部分不加任何防护，比较两组生物接触指标即可估计该条件下职工接触毒物的主要途径。生产工艺改革和卫生技术措施如安装了通风装置的效果考核，可以空气中毒物浓度的降低程度作为评价防护措施的主要方法；但对于皮肤防护措施和卫生教育效果的评价则以生物接触指标进行评价更为恰当。502.接触途径的分析和防护措施效果50职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024从接触水平的估测中，生物监测是可以提供内剂量，而内剂量与生物学效应间应具有剂量反应关系，因此生物监测在保护劳动者健康方面更具优势。综合了接触毒物的个体间差异和毒物典型动力学过程中的变异性：所有的生物监测指标均需经过机体代谢的过程，个体间的差异和动力学的变异均已得到初步控制。513.直接检测内剂量和内负荷51职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024

对职业危害因素的工人进行生物监测，测定其血、尿等生物材料中化学物及其代谢物，将生物监测的测得值与生物接触限值进行比较，以评价人体接触化学物质的程度及其对健康产生的潜在影响。524.评价健康效应52职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024例如，

接触正己烷的生物监测：近10年来，我国在工业粘胶配制、制鞋、制球、印刷、家具制造及电器制造等领域中广泛应用正己烷。由于尿中正己烷代谢产物2，5-己二酮浓度与机体吸收正己烷之间存在剂量效应关系，成为反映正己烷近期接触量的敏感指标，也是职业接触正己烷首选的生物监测指标。当尿中2，5-己二酮浓度超过生物限值（35μmol/L），表示工人有过量的接触，其与工作场所空气中正己烷的浓度结合起来，可全面评价工作场所的卫生条件和劳动者的接触状况。5353职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024通过检测生物监测指标，尤其是健康效应指标，有助于发现和确定易感者。能较及时提供采取预防措施的依据；通过生物监测可较早检出对健康可能的损害，为及时采取预防措施提供依据。545.用于发现易感者54职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024有些化学物不能或难于进行生物监测；对于刺激性卤素、无机酸类、二氧化硫等酸酐、肼等化学活性大，刺激性强的化合物，由于在接触呼吸道黏膜或皮肤时就起反应而无法监测；有些吸入体内后不易溶解，如石英、碳黑、氧化铁、石棉、玻璃纤维等，沉积在肺组织中，无法制定生物接触限值；属正常代谢产物的一类物质，一般参比值波动范围大，作为生物监测指标的意义也不大。55六、生物监测的局限性

55职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物监测方法学有待完善：太复杂的方法不利于开展。对某些职业毒物或其代谢产物目前尚无检测方法。有的虽有可靠方法，但内剂量与效应间的定量关系的资料缺乏。无评价标准，监测结果不易解释。生物监测不能反映车间空气中化学物的瞬间浓度的变化规律。生物监测对象是人，监测对象依从性的问题值得重视，因此，所用的方法应不给监测对象带来不便和痛苦，更不能损害健康。5656职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024由于生物监测综合了个体间接触毒物的差异因素和毒物典型动力学过程的变异性，个体间生物多样性必然也会影响代谢的各过程。在实际工作中，劳动者往往会接触到不同的职业有害因素，如当劳动者同时接触几种毒物时，一种毒物的代谢过程可能会影响另一个毒物的代谢。有些指标的参比值随地区和测定方法而异，取样时间、运输和保存等条件均可影响结果，如何确保监测的质量和资料的可比性，都有待积累经验。57生物监测结果解释需要综合多方面知识指标个体间差异较大，影响因素较多57职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024生物监测是一门学科交叉较强的学科，需要以下几方面的基础知识：分析化学、生物化学及分子生物学

生物监测为定期(有计划)地检测人体生物材料中化学物质或其代谢产物的含量或由它们所致的生物学效应水平。可见分析、检测是生物监测的基础，从选择指标到得出有效的评价数据，均需要分析化学的基础。而生物学效应指标则需要坚实的生物化学理论。特别是研发一些新的指标。58七、进行生物监测所必备的基础知识58职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024毒代动力学主要研究化学物经机体吸收、分布、生物转化和排泄过程的动态变化规律，需要用数学模型和计算公式来表达毒物在体内的变化，进而揭示毒物在体内存在的部位、含量和时间三者之间的关系。这是外源性化合物与机体相互作用的过程，该过程受多种因素的影响，包括受试者自身因素如遗传背景、身高、体重和营养、健康状况、药物使用以及饮酒和吸烟习惯等；另外，还包括工作负荷，接触化合物的种类等外界因素。这些因素对选择适当的生物学指标（毒物还是代谢产物)、生物材料（血或尿)、采样时间以及结果解释等，都是至关重要的。59毒代/效动力学59职业卫生与职业医学生物监测5/9/2024在动力学研究中，生物半减期的研究尤为重要，半减期的长短是决定采样时间的主要参数，有时一个毒物可有几个半减期，这与不同器官、不同组织分布相适应，采样时应遵循其主要的半减期。对具有长半减期的毒物，采样时间不十分严格，但对于短半减期的化合物，则采样时间需严格遵守。血与尿中毒物的半减期与采