药理学第十七章药物在体内的转运和代谢转化

药理学第十七章药物在体内的转运和代谢转化教学目的1、掌握药物代谢转化的类型和酶系。2、熟悉药物在体内代谢转化的概念、意义。3、了解影响药物代谢转化的因素。第2页,共52页，2024年2月25日，星期天第一节

药物代谢转化的类型和酶系第3页,共52页，2024年2月25日，星期天一、药物的体内过程1、药物的体内过程：

是指药物在体内的吸收、分布、代谢及排泄过程的动态变化。吸收：消化道吸收：口腔黏膜、胃肠道非消化道吸收：注射、肺吸入、皮肤第4页,共52页，2024年2月25日，星期天

吸收后的药物经血液向个组织器官分布，在作用部位发挥药物效应或被代谢转化，最终经肾从尿中或经胆从粪便中排出。其中：药物转运：指药物在体内的吸收、分布及排泄过程。生物转化：指代谢变化过程。消除：药物的代谢和排泄的合称。第5页,共52页，2024年2月25日，星期天2、药物的体内过程图崩解-分散-溶解肝血液肾（片剂）（胶囊剂）（颗粒剂）（散剂）（液剂）粪中排泄（栓剂）胆汁代谢作用部位尿中排出（口含片）（吸入）（静注）组织第6页,共52页，2024年2月25日，星期天二、药物代谢转化概述1、药物代谢转化的概念

（1）概念：药物代谢转化又名药物的生物转化，是指体内正常不应有的外来有机化合物（包括药物或毒物等）在体内进行的代谢转化。第7页,共52页，2024年2月25日，星期天非营养物质内源性：如激素、神经递质、胺类等外源性：如食品添加剂、

药物、毒物等

生物转化的概念更为广泛，针对所有非营养物质。第8页,共52页，2024年2月25日，星期天（2）药物代谢转化的结果

大多数转化为毒性或药理活性较小、水溶性较大而易于排泄的物质；有的经过初步转化，其毒性或药理活性不变或比原来更大；有的经转化溶解度反而变小。第9页,共52页，2024年2月25日，星期天2、药物代谢转化的部位

主要在肝进行；也有的在肺、肾、肠肠粘膜等处进行。3、药物代谢酶（1）催化药物在体内代谢转化的酶系称为药物代谢酶。（2）细胞定位：主要在肝细胞微粒体，其次是细胞可溶性部分，也有少数是在线粒体进行。第10页,共52页，2024年2月25日，星期天4、药物代谢的研究方法

与一般正常代谢的研究方法类似，有临床观察、动物整体实验、离体实验等。

不同途径给药→从血、尿、胆汁、组织、粪便等取样→分离、鉴定代谢转化药物。整体动物实验：第11页,共52页，2024年2月25日，星期天离体实验：

利用组织切片、匀浆、细胞微粒体等→适当条件与药物保温→分离、鉴定代谢产物。代谢组学第12页,共52页，2024年2月25日，星期天三、药物代谢转化的类型和酶系（重点）

大多数药物进入人体后为非极性化合物（脂溶性），不易由肾小球滤出，进行生物转化增加溶解性。反应类型：第一相反应：氧化、还原、水解（增加亲水性）第二相反应：结合反应（增强水溶性）RHROHR-O-SO3HR-O-CH3R-O-GA

第一相反应

第二相反应第13页,共52页，2024年2月25日，星期天（一）药物代谢第一相反应1、氧化反应类型、酶系和作用机制（1）微粒体药物氧化酶系：其催化反应类型有：1）羟化：分为芳香族环上和侧链羟基的羟化，以及脂肪族烃链的羟化。如：CH3CONH-

［O］CH3CONH--OH乙酰苯胺乙酰氨基酚第14页,共52页，2024年2月25日，星期天

注：①许多致癌物本身并没有致癌作用，但由于在体内的羟化而成为致癌物，如

3，4苯吡、甲基胆蒽、黄曲霉毒素。第15页,共52页，2024年2月25日，星期天②与上述羟化酶不同的是，肝细胞可溶性部分含有非常活跃的醇脱氢酶及醛脱氢酶可催化醇类氧化成醛，再生成酸。ROHRCHORCOOH醇脱氢酶醛脱氢酶第16页,共52页，2024年2月25日，星期天2）脱烃基：可分为N-脱烃基、O-脱烃基和

S-脱烃基。①N-脱烃基是将仲胺或叔胺脱烃基生成伯胺和醛。②O-脱烃基是将醚或酯类脱烃基生成酚和醛。③S-脱烃基是将硫烃基转化为巯基和醛。RXCH2R’［RXCHR’］O=CHR’+RXH

X=O,N,SOHX=O,N,S第17页,共52页，2024年2月25日，星期天S-脱烃基O-脱烃基O-脱烃基第18页,共52页，2024年2月25日，星期天3）脱氨基：主要作用于不被胺氧化酶作用的胺类物质。R2CHNH2R2C（OH）NH2R2C=OR2C=NHR2CNOHR2CO［O］［O］-NH3-H2O+H2O-NH2OH第19页,共52页，2024年2月25日，星期天4）S-氧化：如：氯丙嗪的氧化。第20页,共52页，2024年2月25日，星期天5）N-氧化和羟化：如三甲胺的N-氧化和苯胺、非那西汀、2-乙酰氨基芴的N-羟化。C6H5NH2C6H5NHOH［O］6）脱硫代氧：如有机磷杀虫药对硫磷在体内转化为毒性更强的对氧磷。第21页,共52页，2024年2月25日，星期天（2）微粒体药物氧化酶作用机制（重点）①催化上述药物氧化反应的酶系存在于肝细胞光滑型内质网（微粒体），称为药物氧化酶系。第22页,共52页，2024年2月25日，星期天药物氧化酶系其特点是：

能激活分子氧，使其中一个氧原子参入到底物分子中（又称单加氧酶或羟化酶），而另一个氧原子被NADPH还原为水。即一个氧分子发挥了两种功能，故又称混合功能氧化酶。第23页,共52页，2024年2月25日，星期天

DH+O2+NADPH+H+

DOH+NADP++H2O特点：能直接激活O2

DOH

H2O加单氧酶(混合功能氧化酶)O2第24页,共52页，2024年2月25日，星期天

黄曲霉素B1经加单氧酶作用生成的黄曲霉素2,3环氧化物，可与DNA分子中的鸟嘌呤结合，引起DNA突变，成为原发性肝癌发生的重要危险因素。第25页,共52页，2024年2月25日，星期天②药物氧化酶系的组成成分：细胞色素P450：简称P450

，已知有四种以上，为含铁卟啉辅基的蛋白质，属b族细胞色素。以P450

2+-CO在450nm有强吸收峰而得名。能与氧直接作用，且与一种含非血红素铁（NHI）和硫的铁硫蛋白结合成复合体。第26页,共52页，2024年2月25日，星期天NADPH-细胞色素P450还原酶：属黄素酶类，以FP1表示，辅基为FAD。作用是：催化NADPH和P450之间的电子传递。NADH-细胞色素b5还原酶系：也属黄素酶，以FP2表示，作用是：催化NADH和b5

之间的电子传递。第27页,共52页，2024年2月25日，星期天123445678NADPH细胞色素P450还原酶2e2eeCytb5FP2NADH+H+NADH-Cytb5还原酶系2H+第28页,共52页，2024年2月25日，星期天（3）其他氧化酶系1）单胺氧化酶：该酶存在于线粒体中，催化胺类氧化为醛及氨。RCH2NH2R

CH=NH

RCHO+NH3［O］H2O第29页,共52页，2024年2月25日，星期天2）醇和醛氧化酶：此类酶在胞浆和线粒体中，可氧化醇为醛，醛再经氧化成酸。乙醇乙醛乙酸甲醇甲醛甲酸TCA高毒性ADHALDHALDH活性影响饮酒第30页,共52页，2024年2月25日，星期天

肝细胞中的主要还原酶类是醛酮还原酶和偶氮或硝基化合物还原酶。

醛酮还原酶催化酮基或醛基还原为醇。酶系存在于细胞可溶部分。2、还原反应第31页,共52页，2024年2月25日，星期天-NO2-NO-NHOH-NH2-N=N--N-N--NH22硝基苯亚硝基苯苯胲苯胺

偶氮苯苯胺

偶氮或硝基化合物还原酶分别催化偶氮化合物与硝基化合物从NADPH接受氢，还原成相应的胺类。酶系主要存在于肝线粒体。第32页,共52页，2024年2月25日，星期天3、水解反应微粒体和胞液中有酯酶、酰胺酶、及糖苷酶，可水解各种酯键、酰胺键及糖苷键，使相应的化合物水解，水解产物通常还需进一步反应，以利排出体外。酶系多存在于微粒体。OCOCH3-COOHOH-COOHOH-COOH葡萄糖醛酸苷等结合产物排出OH酯酶乙酰水杨酸（阿司匹林）水杨酸羟基水杨酸第33页,共52页，2024年2月25日，星期天第34页,共52页，2024年2月25日，星期天（二）药物代谢第二相反应（结合反应）结合反应：是指药物或其初步（第一相反应）代谢物与内源结合剂的结合反应，由相应的基团转移酶催化。结合剂有：葡萄糖醛酸、硫酸盐、乙酰化剂、甲基化剂和氨基酸等。其中：葡萄糖醛酸结合反应→UDPGA

硫酸盐结合反应→PAPS

乙酰化结合反应→乙酰辅酶A

甲基化结合反应→SAM第35页,共52页，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸结合反应——最普遍※

葡萄糖醛酸基的直接供体：尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

(UDPGA)

2NAD+2NADHUDPG脱氢酶H2O第36页,共52页，2024年2月25日，星期天葡萄糖醛酸结合反应：－OH＋UDPGA－OGA

＋UDP葡萄糖醛酸转移酶苯--葡萄糖醛酸苷－COOH

＋UDPGA－COOGA+UDP葡萄糖醛酸转移酶苯甲酰--葡萄糖醛酸苷N-羟基乙酰氨基芴结合GA后致癌作用更强苯酚苯甲酸※催化酶：葡糖醛酸基转移酶(UGT)第37页,共52页，2024年2月25日，星期天2、硫酸结合反应:

各种醇、酚和芳香胺类均可在硫酸转移酶催化下与硫酸结合。硫酸供体来自PAPS。HOOHO3SOO+PAPS+PAP雌酮雌酮硫酸酯类固醇化合物只能在肝中与硫酸结合第38页,共52页，2024年2月25日，星期天PAPS：活性硫酸根

3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸（3'-phospho-adenosine-5'-phospho-sulfate）作用：参与硫酸酯的生成参与硫酸化氨基糖生成第39页,共52页，2024年2月25日，星期天激素的灭活

(inactivationofhormone)激素在肝中转化、降解或失去活性的过程。灭活方式：

水溶性激素－内吞作用进入肝细胞

脂溶性激素－与GA、PAPS等结合

灭活过程对H作用的长短、强度有调控作用补充第40页,共52页，2024年2月25日，星期天

肝细胞胞液中含有乙酰转移酶，催化乙酰基转移到芳香族胺化合物。例如，抗结核病药物异烟肼经乙酰化而失去活性，大部分磺胺类药物在肝内也通过这种形式灭活。3、乙酰基化结合反应:

第41页,共52页，2024年2月25日，星期天4、甲基化反应：体内一些胺类和药物可在肝细胞胞液和微粒体中通过甲基化灭活。

S-腺苷甲硫氨酸（SAM）是甲基的供体。N-CONH2+SAMN-CONH2CH3甲基转移酶尼克酰胺N-甲基尼克酰胺甲基结合在O原子上：儿茶酚的甲基化甲基结合在N原子上：肾上腺素的甲基化甲基结合在S原子上：巯基乙醇的甲基化S-腺苷同型半胱氨酸+第42页,共52页，2024年2月25日，星期天5、氨基酸结合反应

谷胱甘肽在肝细胞胞液谷胱甘肽S-转移酶的催化下，可与许多卤代化合物结合，生成含GSH的结合产物，进而生成硫醚氨酸随尿排出。（1）谷胱甘肽结合反应：氨基酸结合剂有：甘氨酸、半胱氨酸或谷胱甘肽、丝氨酸、谷氨酰胺、鸟氨酸、赖氨酸等。第43页,共52页，2024年2月25日，星期天（2）甘氨酸结合反应：甘氨酸在肝细胞线粒体酰基转移酶的催化下可与含羧基的化合物结合。胆酸和脱氧胆酸可与甘氨酸或牛黄酸结合，生成结合胆汁酸。反应步骤与上述相同。-COOH-CO~SCOA+ADP+Pi-CO~SCOA+H2N-CH2COOH-CONHCH2COOH＋COASH+ATP第44页,共52页，2024年2月25日，星期天6、硫氰化物的生成CN—在体内可转化为CNS—。CN—+S2O32—CNS—+SO32—硫氰酸酶S2O32—由含硫氨基酸代谢产生。毒性大毒性小第45页,共52页，2024年2月25日，星期天第二节

影响药物代谢转化的因素第46页,共52页，2024年2月25日，星期天一、药物相互作用（一）某种药物加速其他药物的代谢转化

——药物代谢的诱导剂（1）作用机理：刺激诱导药物代谢酶的生成（2）药理意义：加强药物的代谢转化，使其活性或毒性降低，促进其排除及灭活。第47页,共52页，2024年2月25日，星期天（3）