第十一章 新剂型新技术 第五节

第十一章

药物制剂新技术与新剂型第五节缓释、控释制剂第十一章药物制剂新技术与新剂型学习目标1.掌握缓控释制剂的概念和特点2.熟悉缓控释制剂的释药原理3.熟悉缓控释制剂的类型4.熟悉缓控释制剂的质量评价5.了解缓控释制剂的应用范围第五节缓释、控释制剂一、概述（一）缓释、控释制剂的概念1.缓释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，且能显著增加患者依从性的制剂。2.控释制剂指在规定的释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者依从性的制剂。第五节缓释、控释制剂举例：一张大饼要分四次吃控释：均分四等份，每次吃一份缓释：每次吃一半，先多后少控释第一次第二次第三次第四次缓释1/41/41/41/41/21/41/81/16一、概述（二）缓释、控释制剂的特点A优点B问题1.使用方便2.释药徐缓3.毒副作用小4.疗效好5.可定时、定位释药1.剂量调整缺乏灵活性2.难以灵活调节给药方案3.生产工艺复杂，成本高第五节缓释、控释制剂每4小时服药血药浓度示意图A:最适宜的治疗浓度区域；B:可能发生中毒区域三类制剂血药浓度比较1.常规制剂；2.缓释制剂；3.控释制剂一般制剂必须一日几次给药，且每次给药后血药浓度都会出现峰谷现象，缓释与控释制剂可以克服此种峰谷现象，能使血药浓度维持在比较平稳而持久的有效范围内，同时也提高了药物使用的安全性。

一、概述（三）缓释、控释制剂中药物的要求第五节缓释、控释制剂1.一次给药剂量过大(＞1g)时，不宜设计制成缓控释制剂。2.药物的半衰期很短(<1小时)或半衰期很长(＞12小时)时，不宜设计制成缓控释制剂。缓释、控释制剂适用于半衰期较短，在4～8小时的药物。3.具有特定吸收部位的药物不宜设计制成缓控释制剂。4.药效剧烈、溶解吸收很差的药物，剂量需要精密调节的药物及抗菌效果依赖于峰浓度的抗生素一般不宜设计制成缓控释制剂。casesummary:A38-year-oldwomanwithmultiplemedicalproblems presentedtothehospitalinacuterespiratorydistressandwas diagnosedwithacutepulmonaryedemaandpneumonia.After initialstabilization,hermedicationswerechangedtooral hydralazine,labetalol,andnifedipineXL.Thesemedications werecrushedandadministeredthroughanasogastrictube. Thepatientdevelopedworseningbradycardiawithhypotension andexperiencedasystoliccardiacarrest.Shewasresuscitated; however,thefollowingmorning,anotherdoseoflabetaloland nifedipineXLwascrushedandadministeredthroughnasogastric tube.Sheagaindevelopedworseningbradycardiawith hypotensionandultimatelydied.discussion:TheadministrationofacrushednifedipineXLtablet resultedinthepatient'sseverehypotension.Theconcurrent administrationoflabetalolpreventedacompensatoryheartrate increase.TherepeatadministrationofnifedipineXLinthesame mannerunderscoresafundamentalprobleminhealthcareworker communicationanddrugdeliverysystemcomprehension.Useof theNaranjoprobabilityscaleindicatedahighlyprobablerelation- shipbetweenthepatient'shypotensionandthenifedipineand labetaloltherapy.conclusions:Simultaneousadministrationofaβ-blockeranda calcium-channelblockermayproducesynergisticeffects.The releasecharacteristicsoforalcontrolled-releasemedicationsare destroyedwhencrushed,resultingintherapidbioavailability ofthetotaldrugamount.Theimportanceofeducationand communicationamongnurses,physicians,andpharmacists regardingthemechanismofactionofcontrolled-release medicationsandtheiradministrationneedstobeemphasized.

案例1

2003年美国疾病 预防与控制中心 报告,1例患者因 同时服用研碎的 硝苯地平缓释片 和拉贝洛尔，出 现心动过缓伴低 血压,最终死亡。SchierJG，HowlandMA，HofmanRS，etal.AnnPharmacother，2003，37：1420—3．一名33岁的男子在咀嚼服用一片缓释吗啡后发生了重度中毒，提醒患者缓释制剂由于其活性成分含量高，不正确的服用方法极可能引发中毒事件。案例2:缓释吗啡片咀嚼服用后的重度中毒HansenA，PedersenCB．Severerespiratorydepressionafterintakeofasustainedreleasemorphinepreparation[J]．UgeskrLaeger，l994，156(34)：4834—5．案例3

患者老王因高血压而服用拜新同，结果在粪便中发现了一粒药片，很是担心，跑来咨询药师：“这药是假药吗？是不是没有吸收?”“假药二、缓释、控释制剂的释药原理第五节缓释、控释制剂ABCD溶出原理扩散原理渗透压原理A离子交换作用溶蚀与扩散、溶出结合通过减小药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。通过增加黏度以减少扩散速度，包衣，制成微囊、不溶性骨架片、植入剂、乳剂等达到缓控释。其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合过程。可恒速释药，血药浓度稳定。释药速率不受环境pH、胃肠蠕动等因素的影响。由水不溶性交联聚合物组成的树脂，带电药物可结合于树脂上，通过离子交换将药物游离释放出来。三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型01骨架型制剂02包衣型制剂03渗透泵型制剂04植入剂第五节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型1.骨架型缓控释制剂分为亲水凝胶骨架片、溶蚀性骨架片和不溶性骨架片三大类。（1）亲水凝胶骨架片其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合作用过程。第五节缓释、控释制剂---骨架材料---药物粒子亲水凝胶骨架片释药示意图凝胶层凝胶层凝胶层

颗粒:-格列齐特30mg-磷酸氢钙二水合物

亲水基质:-羟丙甲纤维素:

-高粘度纤维素

-低粘度纤维素-糊精-麦芽糖复合剂

润滑剂:

-硬脂酸镁

-无水的胶体硅亲水凝胶骨架片:达美康®缓释片三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型1.骨架型缓控释制剂（2）溶蚀性骨架片也称生物溶蚀性骨架片，是由药物与蜡质、脂肪酸及其酯等物质混合后制得的。该骨架片中的药物是通过骨架中的孔道扩散或随骨架材料的逐渐溶蚀而释放出来的。第五节缓释、控释制剂---骨架材料---药物粒子溶蚀性骨架片释药示意图生物溶蚀性骨架片CONTIN机制双相控制药物释放：•通过控制亲水纤维素与疏水脂肪醇的含量与比例控制药物释放曲马多缓释片(奇曼丁)

吗啡控释片（美施康定）羟考酮控释片（奥旋康定）三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型1.骨架型缓控释制剂（3）不溶性骨架片将药物与水不溶性的高分子聚合物、无毒塑料等骨架材料混合压制成片剂。该骨架片适于水溶性药物的制备。在药物释放的整个过程中，骨架几乎无变化，并以原形随粪便排出体外。第五节缓释、控释制剂---骨架材料---药物粒子不溶蚀骨架片释药示意图三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型1.骨架型缓控释制剂骨架型制剂常为口服剂型，通常有以下几种制剂：（1）缓释、控释颗粒（微囊）压制片（2）胃内滞留片（3）生物黏附片（4）骨架型小丸第五节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型2.包衣型缓控释制剂也称膜控型缓控释制剂，指采用一种或多种包衣材料对药物颗粒、小丸或片剂的表面进行包衣，使药物以恒定或接近恒定的速率通过包衣膜释放出来达到缓释、控释目的。第五节缓释、控释制剂包衣型缓控释制剂•释药机理上属于扩散控制•不能掰开服用薄膜包衣控制药物的扩散释放示意图三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型2.包衣型缓控释制剂通常依据包衣材料的性质和用途不同可将膜材分为以下几类：（1）蜡质包衣材料（2）微孔包衣材料（3）胃溶性包衣材料（4）肠溶性包衣材料包衣液由包衣材料、增塑剂和溶剂（或分散介质）组成，根据膜的性质和需要可加入致孔剂、着色剂、抗黏剂和遮光剂等。第五节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型2.包衣型缓控释制剂目前市场上的包衣型缓控释制剂有几下几种：（1）微孔膜包衣片（2）膜控释小片（3）肠溶膜控释片（4）膜控释小丸第五节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型3.渗透泵型缓控释制剂利用渗透压原理制成，是由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和助推进剂组成的给药系统。常用的半透膜材料有CA、EC。渗透压活性物质：乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖的不同混合物。推进剂亦称为助渗剂：分子量为30000～5000000的聚羟甲基丙烯酸烷基酯、分子量为10000～360000的PVP。此外还可加入致孔剂（膜通透性调节剂）、助悬剂、黏合剂、润滑剂、润湿剂等辅料。第五节缓释、控释制剂三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型3.渗透泵型缓控释制剂渗透泵片按其结构特点分为单室和双室渗透泵片。双室渗透泵片适于制备水溶性大或难溶于水的药物的渗透泵片。（1）单室渗透泵片第五节缓释、控释制剂单室渗透泵片构造和释药示意图三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型3.渗透泵型缓控释制剂（2）双室渗透泵片可将难溶性药物制成双室或多室渗透泵片。第五节缓释、控释制剂代表药物：瑞易宁、拜新同三、缓释、控释制剂的类型与临床应用（一）缓释、控释制剂的类型4.植入剂植入剂主要为用皮下植入方式给药的植入剂。用此种方式给药，药物很容易到达体循环，因而其生物利用度高。植入剂按其释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动释放型。主要用于避孕、治疗关节炎、抗肿瘤、胰岛素、麻醉药拮抗剂等。缺点：植入时需在局部（多为