免疫调节知识讲座

免疫调节

immuneregulation1免疫调节知识讲座5/8/2024

Immuneregulation

Theabilityoftheimmunesystemtosenseandregulateitsownresponses2免疫调节知识讲座5/8/2024免疫系统的反馈调节和内环境稳定

大量入侵并能迅速增殖的病原体激发机体产生强有力的免疫应答。这一应答往往导致机体自稳状态的偏移，因而病原体被清除之后，免疫系统凭借其感知能力，通过反馈

调节，恢复内环境稳定（homeostasis）。3免疫调节知识讲座5/8/2024

自身应答的强度并实施调节，是免疫系统的一个重要功能。这一调节包括正向和负向两个方面。免疫调节(immuneregulation)是由多因素参与的生物学现象，属于免疫系统一个正常的生理功能，达到维持机体内环境稳定。不同于对应答过程实施的免疫干预(immuneintervention)，是人为地改变或修正正常或异常的免疫应答格局和免疫调节的进程。在于疾病防治的目的。4免疫调节知识讲座5/8/2024固有免疫应答的调节抑制性受体介导的免疫调节调节性T细胞抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节效应细胞分化及效应功能的负向调节最适免疫应答格局的群体调节免疫干预和疾病防治5免疫调节知识讲座5/8/2024一、TLR信号转导的反馈调节二、通过抑制信号途径调控细胞因子的激活三、补体效应的调节四、免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节固有免疫应答的调节6免疫调节知识讲座5/8/2024

固有免疫应答中的双时相负调节刺激信号NF-

B,MAPKIRAK-M,SOCS-1PI-3K早期后期抑制信号抑制信号效应期特点：维持适当的反应强度耐受期特点：无反应性炎症反应时间细胞应答强度TLR信号转导的反馈调节7免疫调节知识讲座5/8/2024固有免疫中针对TLR信号转导的负向调节ASK1:凋亡信号调节激酶1；IRAK:IL-1受体相关激酶；MAPK:丝裂原激活蛋白激酶；MyD88:髓样分化因子88;NF-

B:核因子

B；PI3K:磷酸肌醇3激酶；PIP2:2磷酸磷脂酰肌醇；PIP3:三磷酸磷脂酰肌醇；PKB:蛋白激酶B;Rac:小G蛋白;SIGIRR:单一IgIL-1R相关分子;TIRAP:TIR(Toll/IL-1受体)相关蛋白;TRAF6:TNF受体相关因子6。促炎症细胞因子基因转录TLR4CD14ST2SIGIRRMD2MyD88TIRAPTRAF6SOCS1IRAK1IRAK4NF-

BMAPKPKBPI3KMyD88s（变异体）IRAK-MRac1PIP2PIP3ASK1miR-146受体衔接蛋白信号分子激酶转录因子抑制因子微小RNA基因转录激活抑制对TLR信号转导反

馈调节的分子微小RNA对TLR信

号的反馈调节8免疫调节知识讲座5/8/2024JakPTPSOCSPTPPIASSTATSTATYYpCkCk-RUbJak蛋白酶体泛素细胞核细胞因子Jak-STAT信号途径的反馈调节反馈调节分别由细胞因子信号转导抑制蛋白（SOCS）、蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP)、对已激活Stat的蛋白抑制分子（PIAS）和泛素-蛋白酶体降解所承担。细胞因子受体信号转导的调节泛素化与反馈调节(第十章)①发挥脱磷酸化作用的蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP），如PTP1(SHP1)、SHP2和CD45；②对已激活Stat的蛋白抑制分子（proteininhibitorofactivatedStat,PIAS）；③细胞因子信号转导抑制蛋白（suppressorofcytokinesignaling,SOCS）。④泛素-蛋白酶体途径对Jak蛋白激酶实施的降解。

通过抑制信号途径调控细胞因子的激活9免疫调节知识讲座5/8/2024C蛋白质泛素化降解JakStatCISSOCS1SOCS3JakAJakStatStat胞核DNA细胞因子受体细胞因子SOCS家族部分成员DN端区SH2结构域SOCS盒胞核B

基因X,Y,ZSOCS基因生物学效应YpStat

其它信号途径基因转录Stat细胞因子细胞因子受体磷酸化胞核JakYCISSOCS1SOCS2SOCS3pYSOCS蛋白以负向反馈环路阻抑细胞因子的信号转导A.

细胞因子(Ck)未与受体结合,JakPTK和转录因子Stat处于未激活状态。B.Ck结合受体后,受体分子成簇,Jak发生相互磷酸化而激活，使受体胞质部分酪氨酸(Y)残基发生磷酸化(pY)。后者招募Stat，并由Jak使其发生磷酸化。Stat二聚体形成并转位，启动多种基因（X,Y,Z）转录,行使生物学效应。同时SOCS基因被激活。C.

产生的SOCS蛋白分别与Jak及胞质中受体分子活性部位结合，抑制Jak及Stat活性，并通过细胞泛素化程序引发蛋白质降解。D.

框内为SOCS蛋白家族结构图(只列出前四个成员)。注意SOCS1和SOCS3的N端区带有激酶抑制区(红色)，可以高亲和力结合Jak并使其失活。SOCS蛋白以负反馈环路调控细胞因子受体介导的信号转导10免疫调节知识讲座5/8/2024受SOCS调控的主要因子SOCS细胞因子克隆刺激因子激素和生长因子PAMPCISIL-2,3EPOGH,催乳素SOCS-1IL-2,-4,-6,-7,-12,-15,EPO,TPO,TDLPGH,催乳素,胰岛素,leptinLPS,CpG

IFN-

/

,IFN-,LIF,TNF-

SOCS-2IL-6 GH,IGF-1SOCS-3IL-2,-4,-6,-9,-11,IFN-/

, EPOGH,催乳素,胰岛素,leptin IFN-,LIFSOCS-5IL-4,-6CIS:细胞因子诱导的SH2结构域携带蛋白；EPO:红细胞生成素；GH:生长激素；IGF-1：胰岛素样生长因子；LIF:白血病抑制因子；TPO:血小板生成素；TSLP:胸腺基质淋巴细胞生成素。11免疫调节知识讲座5/8/2024+抗原肽抗原提呈内源性抗原19S调节复合物28S蛋白酶体泛素连接酶20S蛋白酶体ATPATPATPATPE1E2DUBE2:结合酶E3E3:连接酶E1:激活酶DUB:分解酶泛素蛋白质泛素聚合链蛋白酶体肽段AB内源性抗原在胞质中通过泛素-蛋白酶体途径降解A.泛素-蛋白酶体降解途径；B.发生泛素化的抗原分子通过调节复合物进入28S蛋白酶体后降解成抗原肽。19S的调节复合物像两顶帽子覆盖在蛋白酶体两端，可结合泛素分子和非折叠的肽链促使其进入蛋白酶体的酶解孔道。12免疫调节知识讲座5/8/202413免疫调节知识讲座5/8/2024TypeIinterferonsignallingisregulatedbyheterologouspathways.Variousreceptorpathwayscross-regulatethetypeIinterferon(IFN)response;thisalterstheexpressionlevelsandactivationstatesofIFNsignallingcomponents.Variousmitogen-activatedproteinkinase(MAPK)-activatingpathways,suchasthoseinducedbypattern-recognitionreceptors(PRRs),enhancesignaltransducerandactivatoroftranscription1(STAT1)transcriptionalactivitythroughphosphorylationofaconservedcarboxy-terminalserine.Low-levelbasalsignallingbyimmunoreceptortyrosine-basedactivationmotif(ITAM)-containingreceptorsalsoaugmentsJanuskinase1(JAK1)activitythroughactivationofspleentyrosinekinase(SYK)andproteintyrosinekinase2(PYK2).Conversely,strongactivationofITAM-containingreceptorsbyhigh-aviditycrosslinkingsuppressesIFNαreceptor(IFNAR)signallingviaproteinkinaseC(PKC)-mediatedrecruitmentofSH2domain-containingprotein-tyrosinephosphatase2(SHP2),whichdephosphorylatessignallingintermediates.Cytokinesignallingpathways,includingtheinterleukin‑1(IL‑1)pathway,inhibittypeIIFNresponsesbydirectlypromotingIFNreceptorturnoverviap38kinaseandcaseinkinaseII(CK2).VariouscytokinesthatsignalthroughJAK–STATpathways,includingtypeIIFNs,regulatetheexpressionlevelsofbothpositiveandnegativeregulatorsoftheIFNresponsepathways.JAK–STAT-inducedpositiveregulatorsincludeSTAT1andIFN-regulatoryfactor9(IRF9),whereasnegativeregulatorsincludethesuppressorofcytokinesignalling(SOCS)proteinfamilyandubiquitincarboxy-terminalhydrolase18(USP18).InhibitorofNF-κBkinase‑ε(IKKε)-mediatedSTAT1phosphorylationinhibitsSTAT1homodimerization,therebypromotingactivationoftheIFN-stimulatedgenefactor3(ISGF3)complexratherthanSTAT1homodimersinresponsetotypeIIFN.IKKεexpressionisinducedbyvariouspathways,includingtumournecrosisfactor(TNF)-andPRR-inducedpathways.MicroRNAsinducedbycytokineandPRRpathwaysdownregulatetheexpressionofIFNresponsesignallingproteins:forexample,miR‑146asuppressesSTAT1expression,andmiR‑155causesacollectivereductioninvariousIFNsignallingproteins.AGO2,Argonaute2;RISC,RNA-inducedsilencingcomplex.RegulationoftypeIinterferonresponses

NATUREREVIEWS|IMMUNOLOGY,JANUARY2014|VOLUME14.14免疫调节知识讲座5/8/2024补体效应的调节1.补体调节蛋白

补体活化途径的有效调控，保证了补体在通过调理作用、炎症反应和启用CDC清除病原体的同时，不致无节制地大量被消耗，特别是不会引起自身组织和细胞的损伤。2.补体调节蛋白作用的同源限制性

补体调节蛋白抑制功能的发挥往往具有同源限制性，即要求被调节的补体成份属于同一物种，否则补体将因得不到反馈调节而持续激活，损伤相应的靶细胞和组织。

15免疫调节知识讲座5/8/2024参见表14-216免疫调节知识讲座5/8/2024

一些主要的补体调节因子（表14-2）

调节因子结构分布靶分子作用机制

CI抑制物(C1INH)104kD血浆蛋白,C1r,CIs与靶目标结合使其

200

g/ml

与C1q解离C4结合蛋白(C4BP)570kD，

血浆蛋白，

C4b取代C2b与C4b结合，多个CCPR300

g/ml协助I因子裂介C4bI因子

50/80亚单位

血浆蛋白，

C4b,C3b丝氨酸蛋白酶，

组成的二聚体

35

g/ml裂介C3b和C4bH因子

150kD血浆蛋白，

C3b取代Bb与C3b结合

多个CCPR480

g/ml促进I因子对C4b的降解1型补体受体

(CR1)160-260kD血细胞,FDCC4b,C3b协助I因子,使靶分子降解 28-35个CCPR膜辅蛋白

(MCP)45-70kD白细胞,上皮

C3b,C4b促进I因子对C3b4个CCPR细胞,内皮细胞

和C4b的降解衰变加速因子(DAF)70kD,GPI相连

血细胞,上皮

C4b2b取代C2b与C4b结合，

4个CCPR细胞,内皮细胞

取代Bb与C3b结合膜裂介抑制物

(MIRL)18-20kD广泛

攻膜复合物

与C9结合,干扰复合物形成

CCPR:补体调控蛋白重复序列17免疫调节知识讲座5/8/2024

种间补体调节蛋白DAF失效引发猪-人异种器官移植超急性排斥人血流流经异种（猪）移植器管血管后，血流中预存的异种天然抗体（XNA）识别表达予猪血管内皮细胞表面超急排斥抗原（HAR）后，激发补体级联反应。在同种异体移植中，供者血管表面表达的是人补体调节蛋白DAF，可以和C2竞争，并与C4b结合，使C3转化酶（C4b2b）形成受阻，级联反应终止，补体不对血管内皮细胞造成损伤。而异种移植中，表达于猪血管内皮细胞表面的异种DAF分子不能与人的C2分子竞争，使DAF作为补体调节蛋白的反馈作用无效，攻膜复合物（MAC）迅速形成，引起血管内皮细胞裂介。同时内皮细胞释放细胞因子，使组织因子（TF）和E选择素激活，造成血小板大量聚积和血栓形成，引起移植物超急性排斥。血小板中性粒细胞

IL-8,IL-1

TF,E-选择素

XNA

HAR抗原人补体MACC4b2b3bC4b2bC5b6789C4bC2猪DAF18免疫调节知识讲座5/8/2024免疫-内分泌-神经系统的相互作用和调节

免疫系统行使功能时，往往与其它系统发生相互作用，特别是神经和内分泌系统。神经递质、内分泌激素、受体、以及免疫细胞及免疫分子之间存在千丝万缕的联系，其中可以构成调节性网络的。

19免疫调节知识讲座5/8/2024抗体、细胞因子与神经内分泌系统形成相互调节的网络

糖皮质激素

细胞因子IL-1++––垂体肾上腺ThM

ACTH激素

激素受体

激素抗体（Id）抗受体抗体(抗Id)AB20免疫调节知识讲座5/8/202421免疫调节知识讲座5/8/2024

抑制性受体介导的免疫调节一、免疫细胞激活信号转导的调控二、各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节22免疫调节知识讲座5/8/202423免疫调节知识讲座5/8/2024

免疫细胞激活性受体和抑制性受体及其作用特点

激活性受体(或其相关分子)和抑制性受体胞内段分别带有ITAM和ITIM。抗原与激活性受体结合后,SrcPTK藉助跨膜分子的聚合作用而激活，不仅使ITAM，也使结合了配体的抑制性受体ITIM中的酪氨酸发生磷酸化，使两者分别招募胞浆中的PTK和PTP。先由PTK启动激活信号转导，引起基因转录；再由PTP通过脱磷酸化，阻遏激活信号的转导和基因转录，终止免疫细胞的活化。两种信号启动的间隔时间，因细胞类型、受体及配体分子的表达状况、受体-配体亲合力、两种受体是否出现分子交联，以及细胞增殖幅度而改变。

基因转录

激活

抑制Zap-70,SykSHP-1,SHP-2ITAMITIMSrcPTKPTKPTP磷酸化激活性受体抑制性受体磷酸化脱磷酸化免疫细胞激活信号转导的调控1.信号转导中两类功能相反的蛋白酶【蛋白激酶（PTK）和蛋白磷酸酶（PTP）】2.免疫细胞活化中两类功能相反的受体激活性受体

带有ITAM

招募PTK

启动激活信号的转导抑制性受体

带有ITIM

招募PTP

终止激活信号的转导YxxL/x(6-8)YxxL/IV/L/IxYxxL24免疫调节知识讲座5/8/2024各种免疫细胞的抑制性受体及其反馈调节1.共信号分子介导T细胞增殖的反馈调节2.B细胞通过Fc

RII-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节3.杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性4.抑制性受体对其它免疫细胞调节25免疫调节知识讲座5/8/202424

hB7CD28AgTCRB7CTLA-4激活信号I

T

I

MI

TAM抑制信号T细胞CTLA-4对T细胞激活的反馈调节共信号分子介导T细胞增殖的反馈调节26免疫调节知识讲座5/8/2024大量抗体(可溶性BCR分子)诱导产生IgG类的抗抗体(Ab2)(红色)，抗抗体的Fc段通过Fc

RII-B启动抑制信号，对抗B细胞激活信号，使抗体产生受阻。BCR(mIgM)抗BCR抗体

(Ab2)Fc

RII-BITIMB细胞激活信号转导受阻B细胞通过Fc

RII-B受体实施对特异性体液应答的反馈调节抑制性受体Fc

RII-B对抗体产生的反馈性调节27免疫调节知识讲座5/8/2024小鼠品系产生抗KLH抗体的能力受抑制性受体Fc

RII-B不同等位基因的调控三个小鼠易感品系MRL、NZB和BXSB的Fc

RII-B不能有效地启动反馈抑制，使抗血蓝蛋白（KLH）抗体大量产生。相应基因（S:易感；R:抵抗）和小鼠MHC单元型H-2k、H-2d和H-2b无关。Ag(

KLH

)2

周后测抗

KLH

抗体kRdSdRdRbbbRRSH-2Fc

RII-B

MRLAKRNZBBALB/cDBA/2BXSBC57BL/6C57BL/10抗KLH抗体含量kSH-2Fc

RII-B28免疫调节知识讲座5/8/2024

人NK细胞的抑制性受体和激活性受体KIR:杀伤细胞免疫球蛋白样受体；ILT:杀伤细胞免疫球蛋白样转录体受体；NCR:自然细胞毒受体；UL18:人巨细胞病毒糖蛋白（一种HLAI类分子同源物）；ULBP:人巨细胞病毒糖蛋白结合蛋白。杀伤细胞抑制性受体调节NK细胞活性

一类称杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR），属免疫球蛋白超家族，受体分子的胞外部分由2～3个Ig结构域组成，配体是一些特定的HLAI类分子和非经典的HLA-G分子；另一类属杀伤细胞凝集素样受体（KLR），在人体中称CD94/NKG2A，主要识别由I类分子HLA-E提呈的肽段。抑制性受体一旦被激活，由胞内段ITIM参与启动的抑制信号发送，由杀伤性（激活性）受体转导的信号遂告中断，NK细胞难以显示杀伤活性。29免疫调节知识讲座5/8/202430免疫调节知识讲座5/8/2024T

细胞B

细胞

T

细胞肥大细胞NK

细胞TCR-CD3BCR-Ig

/Ig

V

9V

2TCRFc

RIKIR-S+DAP12CD94/NKG2C+DAP12NKG2D+DAP10NCR+/FcR1CD16+/FcR1CTLA-4,PDL-1,BTLAFc

RII-B,CD22CD94/NKG2AFc

RII-BKIR-LCD94/NKG2AILT-2

免疫细胞激活性受体（ITAM+）抑制性受体（ITIM+）免疫细胞的激活性受体和抑制性受体抑制性受体对其它免疫细胞调节31免疫调节知识讲座5/8/2024调节性T细胞

完成分化的T细胞分成效应T细胞（TE）、调节T细（Treg,TR）和记忆T细胞（TM）三大类。32免疫调节知识讲座5/8/2024

两类主要的调节性T细胞特点自然调节T细胞适应性调节T细胞诱导部位

胸腺

外周抗原特异性

自身抗原(胸腺中)组织特异性抗原和外来抗原发挥效应作用的机制

细胞接触，一般不依赖细胞因子

细胞接触，依赖于细胞因子功能

抑制自身反应性T细胞介导的

抑制自身损伤性炎症反应、阻遏局部应答

病原体和移植物引起的病理性应答

举例

CD25＋Foxp3＋nTreg CD25＋Foxp3＋iTreg,Tr1,Th333免疫调节知识讲座5/8/2024

CD4调节性T细胞的分化Foxp3+T调节细胞可以从胸腺直接分化，称为天然调节性T细胞（Foxp3+nTreg），也可在TGF-

作用下从Foxp3-T细胞分化，称为诱导性调节T细胞（Foxp3+iTreg）。Foxp3-T细胞同时在IL-10作用下分化成Foxp3-Tr1调节性T细胞和效应性T细胞（Teff）。CD4+Foxp3+TeffFoxp3+nTregFoxp3+iTregFoxp3-Foxp3-TTr1IL-10TGF-

胸腺外周34免疫调节知识讲座5/8/2024一、自然调节T细胞二、诱导性调节T细胞三、调节性T细胞诱导免疫抑制的机制四、亚群专一性转录因子的区分性激活

引起Th1/Th2在功能上的拮抗35免疫调节知识讲座5/8/2024

3H-TdR掺入测定T细胞增殖强度

(cpm×103)0204060CD25-CD25+T细胞T细胞1--1110.5

1

0.25

10.1

AB组织损伤切除胸腺组织无损伤CD4＋CD25＋T细胞切除胸腺3～5天新生小鼠自身反应性T细胞nTreg通过抑制自身反应性T细胞对抗自身免疫病的发生新生小鼠胸腺切除后出现组织特异性自身免疫病，回输CD4+CD25+T细胞（nTreg），可使症状消失，说明胸腺切除丢失了一群对抗自身反应性T细胞的天然调节性细胞，即CD4+CD25+Foxp3+T细胞。B.CD4+CD25+T细胞对CD3单抗诱导CD25¯

T

细胞增殖的抑制作用。自然调节T细胞36免疫调节知识讲座5/8/2024

Th1Th2Th17nTregiTregTr1Th3诱导分化的因子IL-12IL-4IL-6/TGF-

胸腺内互作TGF-

IL-10TGF-/IL-4增殖应答+++++++++

－－－?分泌的主要细胞因子IFN-

IL-4IL-17,IL-22？IL-10,TGF-

IL-10,TGF-

TGF-

CD25表达－－－+++++++/－++谱系转录因子T-betGATA3RORtFoxp3Foxp3？？IL-10/TGF-介导抑制－－－+/－++++++++CTLA-4介导抑制－－－++++/－－－主要功能细胞免疫体液免疫炎症反应免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制效应性T细胞亚群和调节性T细胞亚群表型及特征的比较*Foxp3（forkheadboxP3）不仅是调节T细胞的主要标志，而且参与此类细胞的分化和功能行使。37免疫调节知识讲座5/8/2024CD4调节性T细胞的分化及功能特点自然调节T细胞（CD25+Foxp3+nTreg）直接分化于胸腺，通过细胞间接触以CTLA-4等行使抑制功能。适应性调节T细胞（CD25+Foxp3+iTreg）在TGF-

及IL-2诱导下自nTreg或Foxp3-T细胞产生，借助分泌IL-10和TGF-

发挥抑制作用。另外两种调节T细胞（Tr1和Th3）分化自CD25-Foxp3-T细胞，其中Tr1的产生由多种因素（IL-10,VitD3,imDC）参与诱导，通过分泌IL-10和TGF-

发挥作用。免疫抑制CTLA-4IL-10,TGF-

Foxp3+nTreg

Th3Tr1Foxp3+iTreg胸腺TGF-

TGF-

IL-10等

自身肽-MHCII亲和力(

)自身肽-MHCII亲和力(

)CD25+Foxp3+TCD25－Foxp3－TIL-10,TGF-

起源细胞前体调控因素Treg亚群效应分子功能诱导性调节T细胞

38免疫调节知识讲座5/8/2024CD4+CD45RBlowTr1细胞在自身免疫性结肠炎发病中的作用自身反应性T细胞CD4+CD45RBhigh在重征症免疫缺陷病（Scid）小鼠中引发高频率的结肠炎。同时加入CD4+CD45RBlow

抑制性T细胞（Tr1）或加入抗IFN-

单抗，疾病完全消失。表明该自身免疫病由分泌IFN-

的Th1介导。在无Tr1时加入IL-10可获得相同的抑制效果，提示Tr1藉助分泌IL-10发挥抑制作用。但加入IL-4无效，说明Tr1不属于分泌IL-4的Th2细胞亚群。最后一行实验Tr1（CD4+CD45RBlow）来自IL-10基因敲除小鼠，因不能分泌IL-10而无抑制功能，进一步证明Tr1通过IL-10抑制Th1型自身免疫病。图左上方high和low指CD4+CD45RBhigh和CD4+CD45RBlow。

结肠炎发病率（%）0

20

40

60

80

100CD4+CD45RB表达

highlow小鼠mAb/IL

＋－Scid－＋＋Scid－＋－Scid抗IFN-

＋－ScidIL-10

＋－ScidIL-4

＋＋IL-10

-/-

－39免疫调节知识讲座5/8/2024其它调节性T细胞Th3：主要产生TGF-

，通常在口服耐受和粘膜免疫中发挥作用。CD8+CD28-T细胞：具有抑制自身反应性CD4T细胞的活性，并可抑制同种和异种移植物排斥。Qa-1限制性CD8

Treg：其TCR识别非经典I类分子（小鼠为Qa-1，人体为HLA-G）提呈的自身抗原肽，参与自身免疫病的发生，并在外周免疫调节中发挥作用。DN（CD4-CD8-）Treg：表达TCR

受体，主要作用于效应性CD8T细胞，可引导移植耐受和缓解自身免疫病。40免疫调节知识讲座5/8/2024调节性T细胞诱导免疫抑制的机制1.对效应性T细胞活性的阻抑2.产生抑制性细胞因子3.抑制APC活性41免疫调节知识讲座5/8/2024调节性T细胞发挥抑制作用的机制A.Treg借助高表达CTLA-4,以及CTLA-4-B7间结合亲和力高于CD28-B7间结合亲和力的特点,竟争性结合B7分子，使T细胞得不到协同刺激信号而不能激活；B.

分泌抑制性细胞因子阻抑T细胞增殖。C.分泌颗粒酶(Gz)和穿孔素(Pf)诱导T细胞凋亡；并借助CD25(IL-2R

)大量结合IL-2，使效应T细胞IL-2R缺少配体而发生细胞因子受体饥饿，引发的凋亡。D.

通过分泌环腺苷酸(cAMP)等干扰T细胞代谢。E.Treg表达淋巴细胞激活基因，其产物LAG3与MHCII类分子高亲合力结合，抑制DC活性。IL-2cAMPDCTreg效应T细胞CTLA-4IL-10,TGF-

,IL-35凋亡Gz,PfIL-2RCD25效应T细胞BCDMHCIITCRCD28B7ALAG3MHCIIE42免疫调节知识讲座5/8/202443免疫调节知识讲座5/8/2024IL-10对超敏反应的调节作用IL-10

抑制细胞激活抑制细胞因子产生

通过增加IgG4合成减少IgE的产生

抑制细胞因子产生抑制表面分子表达抑制DC成熟和提呈功能肥大细胞嗜酸粒细胞B

细胞DC促使Tr1分化和进一步产生IL-10IgEIgG4Fc

RI

抑制细胞激活抑制细胞因子产生Tr1

细胞IgE44免疫调节知识讲座5/8/2024亚群专一性转录因子的激活引起Th1和Th2的分化并相互拮抗在pMHC-TCR信号和不同细胞因子受体及相应转录因子STAT的信号作用下，T细胞胞内T-bet和Gata3激活，分别诱导细胞因子基因IFNG和IL4实施转录或对其实施抑制，引起效应性T亚群Th1和Th2的分化，各自产生功能相拮抗的IFN-

和IL-4，介导不同类型的免疫应答。pMHC-TCRIFNR-Stat1IL-12R-Stat4pMHC-TCRIL-4R-Stat6IFNGIL4T-betGata3IFN--Th1IL-4-Th2Th1

vs

Th2亚群专一性转录因子的区分性激活引起Th1/Th2在功能上的拮抗参见表14-545免疫调节知识讲座5/8/2024TheregulationofTHsubsetsbycytokines46免疫调节知识讲座5/8/2024共刺激

IFN-

IL-4IL-5IL-13Th1Th2IL-4pMHCTh

0初始

TIL-4RStat6

IL4Gata3IFNGIFN-

RIL-12IL-12RpMHCTCRStat4Stat1

IFNGT-betIL4

Stat3

IL21,IL17IL-17IL-22Th17IL-6TGF-

IL-12IL-4IFN

细胞免疫体液免疫炎症反应IL-23ROR

tIL-21IL-6RTGF-

RIFNG,IL4

CD4T细胞功能性亚群的分化及其特征初始T细胞接受双重信号分化为Th0之后，①在细胞因子IL-12的参与下通过IL-12R激活转录因子STAT4，使IFNG基因激活，分泌的IFN-

再作用于同一细胞的IFN-R，激活转录因子STAT1，后者引起Th1亚群专一性转录因子T-bet基因激活，产生的T-bet一方面参与IFNG基因的转录，同时抑制IL4基因的活化，引起Th1亚群分化，通过产生IFN-

等细胞因子介导细胞免疫。

②

在IL-4的参与下，通过IL-4R激活STAT6，使得Th2亚群专一性GATA3编码基因激活，胞核表达的GATA3在抑制IFNG转录的同时，激活IL4基因，产生的IL-4以自分泌形式继续作用于IL-4R，并使细胞分化成Th2，通过分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子介导体液免疫。③在IL-6和TGF-细胞因子的参与下，STAT3和亚群专一转录因子ROR

t被激活，一方面抑制IFNG和IL4基因转录，同时通过产生IL-21及其自分泌作用，并在IL-23的作用下，Th17亚群得以分化，通过分泌IL-17和IL-22等细胞因子参与炎症反应。47免疫调节知识讲座5/8/2024抗独特型淋巴细胞克隆对特异性免疫应答的调节

一、抗独特型抗体和独特型网络二、以独特型为核心的两种调控格局48免疫调节知识讲座5/8/2024独特型网络及抗原内影象示意图左侧为完整抗体（Ab1）分子。紫色圈示抗原结合部位放大图。针对抗原表位的抗体为第一抗体(Ab1)，其黄色区域为独特型(Id)。针对Id可产生两种抗抗体即Ab2，又称抗独特型抗体(Aid)。其中Ab2(绿色)针对Id的支架部分；

Ab2(粉红色)针对Id中的抗原结合部位。因而Ab2和抗原表位的结构相似，称为抗原内影像。针对Ab2还可以产生Ab3。图中只给出识别Ab2的两种Ab3。此外，还可以有Ab4等。由此形成网络。AgAgAb1(Id)Ab2(AId)Ab3完整的

Ab1

分子

抗原表位抗独特型抗体和独特型网络49免疫调节知识讲座5/8/2024

抗体分子作为抗原时的表位特征及相应抗抗体的诱导抗原表位显示部位多样性免疫途径抗抗体抗原特异性应用同种型

重链恒定区

有限

种间

无（一般意义）

用作二抗同种异型

重链恒定区

有限

种内个体间

无（一般意义）

？独特型

轻重链高变区

丰富

个体内细胞克隆间

有

免疫调节50免疫调节知识讲座5/8/2024同种型（isotype）同一种属所有个体的Ig所共有的抗原表位，存在于Ig的C区，为种属性标志。可以在不同种属的机体中产生抗同种型抗体。同种异型（allotype）

同一种属不同个体之间所不同的抗原表位，主要存在于Ig的C区，为个体型标志。可以在不同个体中产生抗同种异型抗体。独特型（idiotype,Id）

指同一个体中各种不同的Ig所特有的抗原表位，存在于Ig的V区。Id可以在机体内刺激产生抗独特型抗体。

51免疫调节知识讲座5/8/2024利用独特型网络进行免疫干预的两种主要途径A.引入一部分有待清除的Ab1，在体内大量诱导Ab2，由Ab2发挥负向调节作用，抑制体内原有的Ab1，削弱机体对抗原的特异性应答。B.藉助抗原内影像Ab2

直接制备Ab1/Ab3,增强机体对抗原的特异性应答。AgAb2

增强

Ab1

Ab1Ab2BAb3/Ab1Ab1Ab2

Ab2

削弱

Ab1

A以独特型为核心的两种调控格局通过第二抗体增强机体对抗原的特异性应答通过第二抗体抑制机体对抗原的特异性应答52免疫调节知识讲座5/8/2024一、激活诱导的细胞死亡对特异性抗原应答的反馈调节

1.Fas相关信号转导调控淋巴细胞的克隆容积Fas与激活诱导的细胞死亡

效应性淋巴细胞细胞“他杀”和“自杀”的调控

2.AICD的失效引发临床疾病二、受体饥饿引起的细胞凋亡效应细胞分化及效应功能的负向调节53免疫调节知识讲座5/8/2024AICD引起激活的淋巴细胞发生克隆凋亡MHCIITCRCD28B7CD40CD40L初始T细胞效应T细胞B细胞激活B

细胞凋亡“他杀”激活DC表达Fas自身凋亡“自杀”周边T

细胞凋亡“自相残杀”FasFasLFasFasLFas与激活诱导的细胞死亡54免疫调节知识讲座5/8/2024TNFR和Fas介导的死亡信号转导的反馈调节Caspase：胱天蛋白酶；DD：死亡结构域；DED：死亡效应结构域；IKK:I

B激酶；RIP:受体相互作用蛋白；TNFR:肿瘤坏死因子受体；TRADD：TNFR相关死亡结构域；TRAF:TNFR相关因子；FLIP：FLIC抑制蛋白。由TNFR启动经由TRADD传递的信号途径（左侧），通过NF-

B参与的信号途径激活一组调节分子(左下红框框出)，同时对TNFR和Fas启动的死亡信号转导实施反馈调节。其中抑胱天蛋白酶8前酶-FLIC结构域的抑制蛋白FLIP（绿底小框标出）也可经由IL-2R传递的信号途径激活（右上侧）。效应性胱天蛋白酶细胞死亡c-IAP1/2TRAF1/2XIAPGadd45

c-FLIPBcl-xLA1基因转录细胞激活ppIKKI

BNF-

BTNFTNFRFasLFas

DDDEDFADDTRADDpro-caspase8caspase8caspase9细胞色素C线粒体RIPTRAFRelAp50RelBp52?FADDGASIL-2Rc-FLIPc-FLIPIL-2IL-2RStat5Jak激活抑制效应性淋巴细胞细胞“他杀”和“自杀”的调控55免疫调节知识讲座5/8/2024WTTTTGAG

GAATCTAAGACCTTTTTCGGCTTGTATAAGgld

TTTGAGGAATCTAAGACCCTTTTCGGCTTGTATAAG

CYTTMEXTgld

PheLeulprAsn死亡结构域IleFas

FasLABAICD自身抗原自身抗原驱动下的淋巴细胞克隆扩增克隆不收缩克隆收缩正常自身免疫性淋巴细胞增生综合症Fas和FasL突变使AICD介导的反馈调节失效引起自身免疫病A.基因突变引起Fas分子死亡结构域的异亮氨酸和FasL分子C端的苯丙氨酸分别被天门冬氨酸和亮氨酸取代，lpr和gld小鼠中不再出现Fas相关的凋亡，引起SLE样自身免疫病。B.

相似机制使识别自身抗原的人淋巴细胞增殖不能发生AICD及克隆收缩，引发自身免疫性淋巴细胞增生综合症。

患者淋巴细胞大量扩增、淋巴结和脾脏肿大，并出现溶血性贫血和中性粒细胞减少。红色

符号代表Fas/FasL突变使激活诱导的细胞死亡（AICD）机制失效。AICD的失效引发临床疾病56免疫调节知识讲座5/8/2024二、受体饥饿引起的细胞凋亡

在细胞因子作用下，带有相应受体的免疫细胞可大量扩增而参与应答并分泌效应分子，一旦完成任务，此类细胞会因细胞因子受体无配体与之配接，而通过线粒体途径迅速死亡，称为受体饥饿诱导的凋亡。

57免疫调节知识讲座5/8/2024Th2系统的双刃剑效应和自然选择

发达国家过敏体质蠕虫感染Th2IgE嗜酸粒细胞肥大细胞自然选择世界人口的2/3

发展中国家最适免疫应答格局的群体调节MHC多态性是群体水平免疫调节HLA多态性与选择压力群体水平的免疫调节增强种群的应变能力58免疫调节知识讲座5/8/2024Th2、IgE

抗体和嗜酸粒细胞对蠕虫的杀伤热带发展中国家人群血清总IgE水平为1000～2000IU/ml西方发达国家人群血清总IgE水平100～200IU/ml识别并结合蠕虫表面抗原的

IgG抗体,与嗜酸粒细胞表面Fc

R结合，使该细胞粘附于蠕虫表面并迅速激活和脱颗粒,同时大量产生IgE

,

刺激肥大细胞脱颗粒,杀死蠕虫。蠕虫IgGFc

R嗜酸粒细胞脱颗粒IgE嗜酸粒细胞59免疫调节知识讲座5/8/2024一、对正常免疫应答途径的人为修饰1.采用结构相似的抗原阻抑特异性抗体应答2.采用不同的抗原引