药物设计的生命科学基础生物靶点

药物设计的生命科学基础生物靶点根据药物在分子水平上的作用方式，可把药物分成两种类型，即非特异性结构药物（StructurallyNonspecificDrug）和特异性结构药物（StructurallySpecificDrug）。非特异性结构药物的药理作用与化学结构类型的关系较少，主要受药物的理化性质的影响。如全身麻醉药（气体、低分子量的卤烃、醇、醚、烯烃等），其作用主要受药物的脂水（气）分配系数的影响。特异性结构药物发挥药效的本质是药物小分子与受体生物大分子的有效结合，这包括二者在立体空间上互补；在电荷分布上相匹配，通过各种键力的作用使二者相互结合，进而引起受体生物大分子构象的改变，触发机体微环境产生与药效有关的一系列生物化学反应。

第2页,共44页，2024年2月25日，星期天生物靶点的定义和种类能够与药物分子结合并产生药理效应的生物大分子现通称为药物作用的生物靶点。这些靶点的种类主要有受体、酶、离子通道和核酸，存在于机体靶器官细胞膜上或细胞浆内。第3页,共44页，2024年2月25日，星期天NatureBiotechnology,2001已知治疗性药物靶点的分类第4页,共44页，2024年2月25日，星期天发现药物新靶点是产生“重磅炸弹”式创新药物的源头候选物先导物化合物筛选I期试验II期试验III期试验化合物创新药物体系新药药物靶点药物靶点:

药物作用的靶分子第5页,共44页，2024年2月25日，星期天1.以受体为靶点受体（receptor）是一种能够识别和选择性结合某种配体（ligand）（信号分子）的大分子物质，多为糖蛋白。一般至少包括两个功能区域，与配体结合的区域和产生效应的区域。当受体与配体结合后，构象改变而产生活性，启动一系列过程，最终表现为生物学效应。第6页,共44页，2024年2月25日，星期天受体的分类细胞表面受体（surfacereceptor）:主要是同大的信号分子或小的亲水性的信号分子作用离子通道偶联受体（ion-channellinkedreceptor）：如烟碱样乙酰胆碱受体G-蛋白偶联受体（G-proteinlinkedreceptor）：如M-乙酰胆碱受体、肾上腺素受体酶联受体（enzyme-linkedreceptor）：包括缺少细胞内催化活性的酶联受体和具有细胞内催化活性的酶联受体细胞内受体（intracellularreceptor）：主要是同脂溶性的小信号分子作用细胞浆受体：如肾上腺皮质激素受体、性激素受体细胞核受体：如甲状腺素受体第7页,共44页，2024年2月25日，星期天第8页,共44页，2024年2月25日，星期天细胞内受体细胞内受体通常有两个不同的结构域，一个是与DNA结合的结构域，另一个是激活基因转录的N端结构域。此外有两个结合位点，一个是与配体结合的位点，位于C末端，另一个是与抑制蛋白结合的位点。在没有与配体结合时，则由抑制蛋白抑制了受体与DNA的结合，若是有相应的配体，则释放出抑制蛋白。第9页,共44页，2024年2月25日，星期天糖皮质激素受体激活（a）类固醇激素通过扩散穿过细胞质膜；（b）激素分子与胞质溶胶中的受体结合；（c）抑制蛋白与受体脱离，露出与DNA结合和激活基因转录的位点；（d）被激活的复合物进入细胞核；（e）与DNA增强子区结合；（f）促进受激素调节的基因转录。第10页,共44页，2024年2月25日，星期天细胞表面受体第11页,共44页，2024年2月25日，星期天三种类型的细胞表面受体第12页,共44页，2024年2月25日，星期天受体的功能

识别特异的信号物质--配体，识别的表现在于两者结合。

把识别和接受的信号准确无误的放大并传递到细胞内部，启动一系列胞内生化反应，最后导致特定的细胞反应。使得胞间信号转换为胞内信号。第13页,共44页，2024年2月25日，星期天受体的主要特征

受体与配体结合的特异性

高度的亲和力配体与受体结合的饱和性靶组织特异性

结合可逆性

第14页,共44页，2024年2月25日，星期天以受体为靶点药物与受体结合才能产生药效。理想的药物必须具有高度的选择性和特异性。选择性要求药物对某种病理状态产生稳定的功效。特异性是指药物对疾病的某一生理、生化过程有特定的作用，此即要求药物仅与疾病治疗相关联的受体或受体亚型产生结合。第15页,共44页，2024年2月25日，星期天常见与受体有关的药物第16页,共44页，2024年2月25日，星期天第17页,共44页，2024年2月25日，星期天

第18页,共44页，2024年2月25日，星期天现已有几百种作用于受体的新药问世，其中绝大多数是GPCR的激动剂或拮抗剂。例如，治疗高血压的血管紧张素II受体拮抗剂洛沙坦、依普沙坦，中枢镇痛的阿片受体激动剂丁丙诺啡、布托啡诺，a-受体激动剂阿芬他尼等。

第19页,共44页，2024年2月25日，星期天近年来，受体的亚型及新受体不断被发现和克隆表达，有关它们的生化、生理、药理性质也相继被阐明，为新药的设计和研究提供了更准确的靶点和理论基础和降低药物毒副作用作出了很大的贡献。现已知道，肾上腺能受体有α1、α2、βl、β2、β3亚型，多巴胺受体有Dl、D2、D3、D4、D5亚型，阿片受体有μ、δ、κ、ε、σ亚型等。第20页,共44页，2024年2月25日，星期天2.以酶为靶点酶（enzyme）是由活体细胞合成分泌，对其特异底物具有高效催化作用的蛋白质。第21页,共44页，2024年2月25日，星期天酶的分类根据酶在细胞的位置细胞表面酶/胞外酶：如羟甲戊二酰辅酶A还原酶、血管紧张素转化酶、NO合成酶、乙酰胆碱酯酶胞内酶：如DNA聚合酶、半胱天冬酶第22页,共44页，2024年2月25日，星期天酶的分类根据酶催化反应的类型氧化还原酶：如单胺氧化酶、细胞色素酶水解酶：如淀粉酶、蛋白酶转移酶：如法尼基转移酶、磷酸化酶异构酶：如前列腺素异构酶裂解酶：如碳酸酐酶、醛缩酶合成酶：如谷氨酰胺合成酶、谷胱甘肽合成酶第23页,共44页，2024年2月25日，星期天酶的活性中心第24页,共44页，2024年2月25日，星期天酶的抑制第25页,共44页，2024年2月25日，星期天由于酶催化生成或灭活一些生理反应的介质和调控剂，因此，酶构成了一类重要的药物作用靶点。酶抑制剂通过抑制某些代谢过程，降低酶促反应产物的浓度而发挥其药理作用。理想的酶抑制剂药物，应该对靶酶有高度亲和力和特异性。近年来，基于细胞代谢理论的指导，合理设计的酶抑制剂类药物发展较快，目前世界上销售量最大的20个药物中有近一半为酶抑制剂类药物。

第26页,共44页，2024年2月25日，星期天近年来，酶抑制剂研究比较活跃的领域有：降压药的血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂，肾素抑制剂，调血脂药HMG-CoA还原酶抑制剂非甾体抗炎药物中的环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，抗肿瘤药物中的芳构化酶抑制剂抗前列腺增生治疗药中的5α-还原酶抑制剂等一氧化氮(NO)作为生物体内的重要信使分子和效应分子，在心血管、神经和免疫系统方面具有重要的生理功能。但过量产生或释放时能介导多种疾病的发生和发展。一氧化氮合成酶(NOS)抑制剂可阻止NO过量生成。NO以及有关的NOS抑制剂的研究已成为近年来生物医学和药学研究的前沿领域之一。第27页,共44页，2024年2月25日，星期天常见与酶有关的药物

第28页,共44页，2024年2月25日，星期天第29页,共44页，2024年2月25日，星期天第30页,共44页，2024年2月25日，星期天3.以离子通道(IonChannel)为靶点是一类跨膜糖蛋白，能在细胞膜上形成亲水性孔道，以转运带电离子通道蛋白通常是由多个亚基构成的复合体通过其开放或关闭，来控制膜内外各种带电离子的流向和流量，从而改变膜内外电位差（门控作用），以实现其产生和传导电信号的生理功能。第31页,共44页，2024年2月25日，星期天离子通道的特点具有离子选择性：离子通道对被转运离子的大小与电荷都有高度选择性，而且转运速率高，其速率是已知任何一种载体蛋白的最快速率的1000倍以上．离子通道是门控：离子通道的活性由通道开或关两种构象所调节，并通过通道开关应答于适当的的信号．多数情况下离子通道呈关闭状态，只有在膜电位变化，化学信号或压力刺激后，才开启形成跨膜的离子通道．第32页,共44页，2024年2月25日，星期天离子通道的类型按通道激活方式：电压门控离子通道（voltagegatedchannel，VGC）化学门控离子通道（ligandgatedchannel，LGC）机械门控离子通道（mechanically-gatedchannel）按对离子选择性：钙通道钾通道钠通道氯通道第33页,共44页，2024年2月25日，星期天离子通道的类型第34页,共44页，2024年2月25日，星期天离子通道示意图第35页,共44页，2024年2月25日，星期天离子通道（IonChannel)的生物学特性心肌、血管平滑肌、骨骼肌及神经等细胞，都是通过电活动形式来实现其兴奋性的发生和传播许多化合物、金属离子、动植物毒素等都可作用于离子通道，影响可兴奋细胞膜上冲动的产生和传导出现异常，就会产生许多疾病，尤其是心血管系统疾病成为药物尤其是心血管药物设计的靶标第36页,共44页，2024年2月25日，星期天这方面的研究近年来进展较快。如：

作用于Na+通道的药物有奎尼丁、美西律、普罗帕酮等。作用于Ca2+通道的药物有二氢吡啶类、苯烃胺类和硫氮杂卓类等，如硝苯地平、尼卡地平、尼莫地平

作用于K+通道的药物主要为K+-ATP酶的激活剂和拮抗剂，如治疗II型糖尿病的甲苯磺丁脲、格列本脲为K+通道的拮抗剂；而尼可地尔和吡那地尔为K+通道的激活剂，主要用于高血压、心绞痛的治疗。

III类抗心律失常药物多为K+通道拮抗剂，主要药物有胺碘酮、索他洛尔等。

第37页,共44页，2024年2月25日，星期天抗血栓药b-受体阻滞剂作用于血管平滑肌药物和作用于交感神经末梢药物HMG-CoA还原酶抑制剂强心药NO供体药物ACE抑制剂钾通道阻滞剂作用于a肾上腺素受体的药物影响胆固醇和甘油三酯代谢药物血管紧张素II受体拮抗剂钠通道阻滞剂钙通道阻滞剂心血管疾病

治疗药物氟桂利嗪Diltiazem维拉帕米硝苯地平吗多明硝酸甘油地高辛米力农匹莫苯烟酸非诺贝特氯贝丁脂塞氯匹定阿司匹林氯吡格雷普萘洛尔拉贝洛尔醋丁洛尔噻吗洛尔奎尼丁美西律普鲁卡因胺普罗帕酮酚妥拉明酚苄明特拉唑嗪可乐定胺碘酮多非利特卡托普利依那普利福辛普利缬沙坦厄贝沙坦缬沙坦氟伐他丁洛伐他丁阿托伐他汀肼屈嗪胍乙啶利血平第38页,共44页，2024年2月25日，星期天4.以核酸为靶点人们普遍认为肿瘤的癌变是由于基因突变导致基因表达失调和细胞无限增殖所引起的。因此，可将癌基因作为药物设计的靶，利用反义技