阿片类药物不良反应对策及处理

阿片类药物不良反应的对策及处理

2024/5/61癌痛癌痛或癌症相关性疼痛与非恶性肿瘤相关性疼痛对患者的影响有所不同。约1/4新诊断恶性肿瘤的患者、1/3正在接受治疗的患者以及3/4晚期肿瘤患者合并疼痛。2024/5/62WHO三阶梯镇痛原则世界卫生组织(WHO)确立的三阶梯镇痛原则是广泛接受的癌痛指南。它建议癌痛患者以对乙酰氨基酚或非甾体抗炎药(NSAID)作为止痛的起始治疗。如果这些治疗不充分，再逐步升级为“弱阿片类药物”和“强阿片类药物”。它是优秀的教育工具，但癌痛的处理远比“三阶梯治疗”建议复杂。2024/5/63WHO三阶梯VS.NCCN指南WHO基本原则

按阶梯给药尽量口服按时给药个体化注意具体细节NCCN指南

按阶梯给药

二阶梯弱化

尽量口服按时给药

短效阿片滴定灵活

个体化注意具体细节是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系2024/5/64三阶梯镇痛方案及原则 非阿片类药物±辅助药物弱阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物强阿片类药物±非阿片类镇痛药±辅助药物疼痛消失轻度疼痛中度重度基本原则：1、按阶梯给药；2、口服或无创给药；3、按时给药；4、个体化；5、注意具体细节2024/5/65不良反应定义及范围定义：不符合用药目的，或给病人带来痛苦的反应。1.副作用：药物在治疗剂量下出现与治疗目的无关的作用。2.毒性反应：药物过量时药理作用的延伸，是可预知的。3.后遗效应：停药以后血药浓度已降至阈浓度以下时残留的生物效应。4.特殊反应：与药理作用无关，不可预计的不良反应。2024/5/66阿片类镇痛药的不良反应便秘（发生率90％）恶心呕吐（发生率30％）眩晕（发生率6％）尿潴留（发生率5％）皮肤搔痒（发生率1％）嗜睡及过度镇静（少见）躯体和精神依赖（少见）阿片过量和中毒（少见）精神错乱及中枢神经毒性反应（罕见）2024/5/67副作用的持续时间短时间耐受：镇静、意识模糊、嗜睡、恶心、呕吐、搔痒、呼吸抑制、尿潴留（几天或1-2周可以消失）中时间耐受：瞳孔缩小、心动过缓（数月至一年）长时间耐受：便秘。2024/5/68

不良反应的鉴别诊断肿瘤本身导致的症状肿瘤治疗导致的症状肿瘤并发症导致的症状自身伴发症导致的症状2024/5/69对便秘以外的副作用，患者都会逐渐耐受。可使用最大剂量的非阿片类药物和非药物方式进行镇痛治疗，来减少阿片类药物的剂量以及治疗阿片类的副作用。如果副作用持续存在，可考虑阿片类药物转换。有必要进行多系统评估。要认识到疼痛很难独立于癌症之外进行单独治疗。应将症状视为促发因素进行评估。阿片类药物副作用的处理原则2024/5/610

不良反应治疗原则及步骤降低药物剂量改变给药途径药物相互转换不良反应处理2024/5/611

步骤1：降低药物剂量对中重度不良反应者，可将剂量降低25－50％。若减少剂量镇痛效果不满意，应及时对症处理。2024/5/612

步骤2：改变给药途径首选口服、经皮给药。次选直肠、舌下给药。最后肌注、皮下给药。2024/5/613

步骤3：药物相互转换经减量、对症处理后，仍不能改善不良反应，应考虑药物转换。约20％患者需经历二至三次以上的药物转化，才能达到满意效果。2024/5/6142024/5/615

步骤4：不良反应处理不良反应首先要强调预防。除便秘外，其它不良反应一般七天内可自行缓解或耐受。对症处理是目前临床最简单，最有效的方法。2024/5/616便秘消化道功能的衰退的标志肿瘤患者“额外”的痛苦（健康课堂调查：86/226，即：33.6%)止痛药物使用的“瓶颈”2024/5/617慢性便秘的定义--罗马Ⅱ标准在过去12个月中至少12周有以下2个或2个以上症状：

1、>1/4的时间有排便费力。

2、>1/4的时间有粪便呈团块或硬结。

3、>1/4的时间有排便不尽感。

4、>1/4的时间有排便时肛门阻塞或肛门直肠梗阻。

5、>1/4的时间有排便需要用手法协助。

6、>1/4的时间有每周排便<3次。2024/5/618癌症患者便秘的原因肿瘤本身因素（直接、间接）年大体衰，胃肠功能下降进食量少，粗纤维少，活动少恶心呕吐发生机会多化疗药物，特别是神经毒性药物（长春碱类、阿糖胞苷，希罗达，紫杉醇类）止吐药，5-HT3类阿片类止痛药基础病：糖尿病，甲状腺机能减退等2024/5/619阿片药物导致的便秘便秘的诊断标准包括：1、正常饮食下排便次数<3次/周2、或排便间隔时间>3天3、粪便干结4、排便困难甚至导致腹胀、腹痛等症状2024/5/620阿片药物导致的便秘很多因素可能加重吗啡引起的便秘，如一些代谢因素（如糖尿病，高钙血症，低血钾）、尿毒症、、脱水、高龄、活动减少或卧床、低流体或低纤维饮食、机械性梗阻、神经功能紊乱、临厕困难、节律紊乱、利尿剂、抗惊厥药物、铁制剂、长春碱及一些降压药。Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.DerbyS,PortenoyRK,TopicsinPalliativeCare.NewYork,NY,OxfordUniversityPress,1997,95-1124.RameshPR,etal.JPainSymptomManage16:240-244,19985.SykesNP.PalliatMed10:135-144,19962024/5/621对症处理1：便秘预防：多食含纤维素和润肠的食物。用药同时给予缓泻药：大黄，番泻叶3-6g/次。三天内未排便就必须给予积极治疗。治疗：胃肠动力剂：西沙比利5-10mgtid，润滑性通便剂：液体石蜡10-20mlbid，渗透性通便剂：硫酸镁30-60mlqd。必要时灌肠。必要时换药。2024/5/622便秘治疗的药物轻泻剂刺激性泻药（大肠性轻泻剂）渗透性泻药（小肠性轻泻剂）粪便软化剂润滑性泻药容积性泻药促动力药多巴胺受体拮抗剂5-HT4受体激动剂微生物制剂其他钙通道阻滞剂前列腺素药物阿片受体拮抗剂中药1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗[J]，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状[J]，国外医学·老年医学分册，2005,3,26:85-882024/5/623关于缓泻剂与阿片类药物关系的研究

研究背景：临终关怀医院87%的口服强阿片类药物的患者需要使用缓泻剂74%口服弱阿片类药物的患者需要口服缓泻剂64%未使用阿片类药物的患者需要服用缓泻剂SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92024/5/624刺激性泻剂-1主要作用于大肠，又称大肠性轻泻剂此类药物本身或在体内代谢物刺激肠壁，使肠道蠕动增加，从而促进粪便排出酚酞：直接作用于肠平滑肌，使肠蠕动增加蓖麻油：释放出蓖麻油酸钠，刺激肠道分泌番泻叶、大黄：含蒽醌类化合物，由结肠细菌分解出刺激性物质，促进排便比沙可啶（便塞停）：急腹症患者禁用；服药时不得咀嚼或压碎，服药前2h不得喝牛奶或服抗酸药2024/5/625刺激性泻剂-2可以拮抗阿片类药物对胃肠道的作用不良反应是腹绞痛与剂量有关可以采用餐前小量、睡前稍大量的方法来减轻这种不适腹绞痛可因使用止痛剂而减轻2024/5/626外周阿片受体拮抗剂

----甲基纳曲酮（methylnaltrexone，MNTX)

正在研究中的缓泻剂作用机制：作用于外周阿片受体部位可以选择性地逆转阿片类药物的外周作用而不影响镇痛，也不产生戒断症状可以有效缓解难以控制的阿片类药物所致的便秘，作用时间约4小时SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92024/5/627粪便软化剂常用的有蜂蜜、麻仁润肠丸，硫酸多库酯钠、乳果糖、聚氧乙丙烯等硫酸多库酯钠：(DSS)是一种表面活性剂，使粪便软化，减少粪便的表面张力，而使水分渗入粪便之中1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗[J]，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状[J]，国外医学·老年医学分册，2005,3,26:85-882024/5/628微生物制剂主要用于纠正肠道菌群失调，改善体内微生态，促进肠蠕动从而改善便秘症状常用的有培菲康和丽珠肠乐等1.SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92.任继平等。便秘的药物治疗[J]，中国医院用药评价与分析，2004,4,6:371-3723.陈林。慢性便秘的治疗现状[J]，国外医学·老年医学分册，2005,3,26:85-882024/5/629中医中药治疗辨证：实秘（热秘、气秘）和虚秘（气虚、血虚、阴虚、阳虚）中药泻剂多含有大黄、芦荟等刺激性泻剂成分，故不主张长时间的应用。复方芦荟胶囊:主要成分为芦荟及青黛，能够软化粪便，促进粪便排出，表现为粪便湿润，膨松，成型。2024/5/630灌肠治疗

灌肠是最不愿意采用的一种治疗方法，但如果没有及时地预防及治疗便秘，这种方法就不可避免灌肠治疗是粪便嵌顿唯一有效的方法松解嵌顿的粪便促进粪便的排泻应尽可能通过及时预防及治疗便秘，避免灌肠治疗成为常规治疗因为，灌肠治疗的同时可能会导致肠壁粘液丢失，这些粘液有润滑肠壁的作用SusanC,etal.Cancercontrol,May/June2004,Vol.11,No.3Supplement1;3-92024/5/6312024/5/632阿片药物导致呕吐的发生机制呕吐中枢位于第四脑室腹侧面极后区（Areapostrema）化学触发带和孤束核上方。化学触发带包括了5-HT3、5-HT4、阿片受体、胆碱能受体、大麻受体、多巴胺受体等多种与恶心呕吐相关的作用部位。传入冲动的是由迷走神经和交感神经的感觉纤维、舌咽神经有及其它神经传入至延髓内的呕吐中枢。传出神经途径包括迷走神经，交感神经和膈神经。2024/5/633

抗呕吐药的作用部位

作用在皮层：大麻类和苯甲二氮卓类作用在化学感受器触发带：吩噻嗪类、丁酰苯类、5-HT3拮抗药、苯甲酰胺类作用在呕吐中枢：抗组胺药、抗胆碱药作用在内脏传入神经：5-HT3拮抗药、甲氧氯普胺（大剂量）2024/5/634

抗呕吐药的分类

吩噻嗪类：氯丙嗪、异丙嗪、氯吡嗪(prochlorperazine)丁酰苯类：氟哌利多、氟哌啶苯甲酰胺类：甲氧氯普胺皮质激素类：地塞米松、倍他米松抗胆碱类：东莨菪碱5-HT3受体拮抗药：恩丹西酮、格拉斯琼、扎司琼、多拉斯琼（Dolasetron）抗组胺药：苯甲嗪（cyclizine）、羟嗪(Hydroxyzine)2024/5/635抗呕吐药受体亲合力药物分类多巴胺（D2）M-胆碱能受体组胺受体5-HT3受体吩噻嗪类＋＋＋＋＋～＋＋＋＋～＋＋＋—

～＋丁酰苯类＋＋＋＋—＋—

～＋抗组胺药＋～＋＋＋＋＋＋＋＋—抗胆碱药＋＋＋＋＋＋—苯甲酰胺类＋＋＋—＋＋＋5-HT3受体拮抗药———＋＋＋＋三环抗抑郁药＋＋＋＋＋～＋＋＋＋＋＋～＋＋＋＋——

表示无作用，＋多少表示作用强度2024/5/636治疗阿片药物导致的恶心呕吐选择抗呕吐药物及给药时间如果一类药物无效就应换用另一类药物。5-HT3受体抑制药，糖皮质激素和氟哌啶是预防PONV最有效且副作用小的药物临床标准剂量的甲氧氯普胺防治阿片导致的恶心呕吐有一定作用。临床治疗有效的金标准是达到24小时有效和完全的无恶心呕吐，不需要临时使用解救药物，临床研究必须考虑到空白对照也有一定的防治作用。2024/5/637

对症处理2：恶心呕吐预防：偏酸性水果、硬糖、蜜饯可缓解症状出现。治疗：轻度：胃肠动力剂：西沙比利5-10mgtid。中度：多巴胺受体拮抗剂：胃复安10-20mgimbid。重度：5-羟色胺受体拮抗剂：格拉司琼3mgivq.d-b.i.d。必要时换药。2024/5/638预防呕吐多模式方案的研究结果分析过去20年，阿片导致的呕吐发生率减低不明显。病人更愿意预防用药。选择性5-HT3受体拮抗药效果类似没有一种药物或技术对所有病人都有100％的效果，可有多种治疗方法供选择并因人而异，一些非药物的方法也在研究中，如针灸，指压，经皮痛点电针刺激，生姜。2024/5/6392024/5/640对症处理3：眩晕预防：初次用药从低剂量起用。避免浓烈、辛辣、异味饮食。治疗：抗焦虑镇静剂：地西泮2.5-5mgtid。或配合抗组织胺类剂：苯海拉明25-50mgtid。必要时换药。2024/5/6412024/5/642对症处理4：尿潴留发生率低于5%可增加尿潴留发生的因素：

合并使用镇静剂，腰麻术后，合并前列腺增生症在腰麻术后，应用阿片类药物，尿潴留的危险增至30%预防：小剂量起始，用药初期24小时内定时排尿，避免膀胱过度充盈定时排尿处理方法：流水诱导、会阴部冲灌热水、膀胱热敷或膀胱按摩法帮助排尿。一次性导尿：后嘱定时排尿。2024/5/643对症处理5：皮肤搔痒

预防：避免辛辣食物，选择质软内衣，不用强碱肥皂洗澡。治疗：属于1型变态反应，可以使用抗组织胺类剂：苯海拉明25-50mgtid或异丙嗪12.5-25mgtid。激素剂：地塞米松0.75-1.5mgtid。必要时换药。Ref:1.BabulN,etal.JClinPharmacol38:74-81,19982.AhmedzaiS,BrooksD.JPainSymptomManage13:254-261,19973.陈淑琼等。湖北民族学院学报医学版,2005,22(1):14.王新本等，中国疼痛医学杂志,1997,3(4):2185.殷训民等，人民军医，2004,47(2):892024/5/644对症处理6：过度镇静少数病人在用药最初几天内，可能会出现表现：瞌睡，嗜睡原因：长期的疼痛导致失眠，疼痛理想控制后的表现若症状持续加重，警惕药物过量预防：初次用量不宜过高，减低用药剂量，给予绿茶或咖啡口服。治疗：减少阿片类药用药剂量，或减低分次剂量，增加给药次数，或换用其他止痛药给予中枢兴奋剂：咖啡因100-200mgq6h或哌醋甲酯5-10mgbid。2024/5/6452024/5/646

对症处理7：躯体和精神依赖临床表现：停用吗啡类药物后，患者出现寒战、出汗、恶心、呕吐、腹部绞痛、腹泻等症状。又称戒断症状。治疗：逐渐减量法：即先减量30％，两天后再减量25％，直到每天剂量相当于口服30mg吗啡的药量时，再服用两天后，即可停药。2024/5/647

对症处理8：阿片过量和中毒临床表现：呼吸抑制（<8次/分），针尖样瞳孔，紫绀，嗜睡乃至昏迷，骨骼肌松弛，皮肤湿冷等症状。严重时心动过缓，呼吸暂停，血压下降，直至死亡。治疗：停阿片类药，给氧，呼吸兴奋剂。纳洛酮0.4mg＋NS10ml，iv，每两分钟0.5ml。或者纳洛酮0.8mg＋NS250ml，ivgtt。一旦呼吸状态稳定即可减少或停用。2024/5/648阿片药物和睡眠呼吸暂停阿片药物可能加重睡眠呼吸暂停阿片药物+镇静剂对睡眠呼吸暂停有协同作用中枢性呼吸暂停的诊断：暂停指数185次/h，呼吸率<4次/min，睡眠间隙<7.5次呼吸，潮气量<200-300ml2024/5/649阿片药物和睡眠呼吸暂停美沙酮+苯甲二氮卓类药物42％阻塞性呼吸暂停21％阻塞性+中枢性呼吸暂停12％中枢性呼吸暂停15％正常2024/5/650呼吸抑制预防处理办法疼痛是呼吸抑制的兴奋剂，只要病人有痛感、清醒就不会呼吸抑制；规范化使用；疼痛强烈刺激；严重呼吸抑制：纳络酮；立即吸氧；观察。2024/5/651人道主义的责任就是给病人减轻痛苦,对临终患者也要给予积极的,适当的治疗,使患者无痛地渡过最后一段时间有资料表明:大剂量吗啡(口服吗啡≧300㎎/日)对患