药物化学第三节 肾上腺素受体激动剂

1第三节

肾上腺素受体激动剂AdrenergicReceptorAgonists2肾上腺素能神经系统药物包括拟肾上腺素药抗肾上腺素药主要作用于肾上腺素受体3肾上腺图4肾上腺素的早期研究证明肾上腺提取物有升压作用1895Oliver将活性成分命名为肾上腺素，并合成1899Abel,Stolz交感神经节后神经元的化学递质5拟肾上腺素药通过兴奋交感神经发挥作用的药物(拟交感神经药)拟交感胺儿茶酚胺6拟肾上腺素药物分类

（按作用方式）

直接作用药肾上腺素受体激动剂间接作用药促进肾上腺素能神经末梢释放递质混合作用药兼有直接和间接作用的药物

本书介绍直接作用药和混合作用药7受体的分类及效应（兴奋）αα1收缩平滑肌，增强心肌收缩力，增加自主活动；

升压、抗休克

α2

抑制心血管活动，抑制去甲肾上腺素、乙酰胆碱和胰岛素的释放；中枢α2

受体激动剂降压；

外周α2

受体激动剂治疗鼻粘膜充血，降低眼内压；

ββ1

增强心肌收缩力，扩张冠脉，松弛肠肌；

强心、抗休克

β2

扩张血管和支气管,子宫肌松弛；

平喘、改善微循环、防止早产

β3

调节人体热量平衡、葡萄糖代谢、能量消耗

有望用于糖尿病和肥胖症8内源性拟交感胺合成拟肾上腺素药拟肾上腺素药的构效关系9一、内源性拟交感胺R1=OH,R2=CH3肾上腺素

α、β受体激动剂；R1=OH,R2=H去甲肾上腺素

α受体激动剂；R1=R2=H多巴胺

α、β受体激动剂；内源性拟交感胺都不宜口服10内源性拟交感胺的生物合成11二、合成拟肾上腺素药

α受体激动剂

α1、α2受体激动剂升压、抗休克去甲肾上腺素、间羟胺

α1受体激动剂升压、抗休克甲氧明、去氧肾上腺素

α2受体激动剂降压可乐定、甲基多巴

、安普乐定

α、β受体激动剂升压、抗休克、平喘

肾上腺素、多巴胺、麻黄碱β受体激动剂

β（β1,

β2

）受体激动剂强心、平喘

异丙肾上腺素

β1受体激动剂强心多巴酚丁胺

β2受体激动剂平喘沙丁胺醇、特布他林、克伦特罗12（一）拟肾上腺素药物α1、α2受体激动剂升压、抗休克

去甲肾上腺素、间羟胺α1受体激动剂升压、抗休克

甲氧明、去氧肾上腺素

α、β受体激动剂升压、抗休克、平喘

肾上腺素、多巴胺、麻黄碱肾上腺素Epinephrine副肾碱（Adrenaline)13141、结构和命名

（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚（R）-4-[1-Hydroxy-2-（methylamino）ethyl]-1，2-benzenediol）15结构特点邻苯二酚光学活性1-羟基苯乙胺拟交感胺儿茶酚胺162、合成R,S*173、理化性质光学活性氧化反应酸碱性消旋化181）光学活性R（-）活性强，药用左旋体左旋体活性比右旋体约强12倍消旋体的活性只有左旋体的一半消旋化导致活性降低19光学异构体与受体结合202）氧化反应邻苯二酚易氧化空气中的氧或其他弱氧化剂，使氧化变质日光、热及微量金属离子能加速氧化成红色的肾上腺素红，继而聚合成棕色多聚体加入抗氧剂可防止氧化

-焦亚硫酸钠

21氧化反应式223）酸碱性碱性（仲胺）酸性（酚羟基）234）消旋化R（-）活性强，药用左旋体水溶液加热或室温放置后，可发生消旋化

R(-)S(+)速度与pH有关，在pH4以下，速度较快

消旋后活性降低，水溶液应注意控制pH

24消旋化的反应式254、代谢两种代谢酶代谢失活

MAO（单胺氧化酶）

COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）易被消化液分解，不宜口服；

（内源性拟交感胺都不宜口服）26Epinephrine的代谢过程275、作用同时具有较强的a和β受体的兴奋作用用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救

可制止鼻粘膜和牙龈出血与局部麻醉药合用可减少毒副作用，可减少手术部位的出血286、相似的拟肾上腺素药物去氧肾上腺素去甲肾上腺素29均为a受体激动剂

与N上取代及有关间羟胺甲氧明30多巴胺dopaminea和β受体的兴奋作用对心脏β1受体的激动作用较强用于治疗慢性心功能不全和各种类型休克不宜口服31多巴酚丁胺dobutamine

β1受体激动剂，对心排血量低的休克和心衰患者有效但二者均作用短暂口服无效32盐酸麻黄碱Ephedrinehydrochloride331、结构与化学名

（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐（1R，2S）-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochloride34结构特点苯环无酚羟基

-碳甲基（与肾上腺素类药物相比）352、光学异构体

二个手性中心，四个异构体均具肾上腺素作用，但强度不同1R，2S（-）型活性强36麻黄碱结构式37麻黄素（-）Ephedrine为1R2S，赤藓糖型（Erythro-）

β-碳与Norepinephrine的R构型相同活性最强，为临床主要药用异构体38伪麻黄素（+）Pseodoephedrine（1S2S）没有直接作用，只有间接作用但中枢副作用也较小复方感冒药中用其作鼻充血减轻剂393、来源存在于草麻黄和木贼麻黄等植物中的生物碱1887年发现，1930年用于临床生产方法从麻黄中分离提取40合成414、鉴别反应

a-氨基-β-羟基化合物的特征反应高锰酸钾、铁氰化钾氧化生成苯甲醛和甲胺苯甲醛具特臭甲胺可使红石蕊试纸变蓝425、体内代谢不易被MAO和COMT代谢，可口服口服后在肠内易吸收，并可进入脑脊液作用较持久因代谢、排泄较慢t1/2为3-4小时436、作用特点对a和β受体均有激动作用松弛支气管平滑肌收缩血管，兴奋心脏具有中枢兴奋作用44临床作用用于支气管哮喘过敏性反应低血压鼻粘膜出血肿胀引起的鼻塞用量过大或长期连续使用会产生震颤、焦虑、失眠、心悸等反应冰毒（去氧麻黄素），苯丙醇胺（PPA）

45麻黄碱与肾上腺素作用比较作用强度：

与酚羟基有关

肾上腺素〉去氧肾上腺素〉麻黄碱作用时间：与酚羟基和氮氧化有关去氧肾上腺素肾上腺素麻黄碱麻黄碱〉去氧肾上腺素〉肾上腺素（二）α2受体激动剂

中枢α2

受体激动剂降压；外周α2

受体激动剂治疗鼻粘膜充血，降低眼内压；2-氨基咪唑类可乐定、美托咪定、安普乐定、溴莫尼定胍类胍法辛、胍那苄甲基多巴46可乐定（Clonidine）兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体互变异构，以亚胺型为主降压作用，还具有镇静和镇痛作用用于治疗中度高血压，多动症、开角型青光眼、阿片成瘾的戒除亚胺型氨基型甲基多巴甲基多巴在脑内转化为甲基去甲肾上腺素和甲基肾上腺素而具有α2受体激动活性降压作用温和、持久美托咪定镇静止痛安普乐定青光眼溴莫尼定青光眼49（三）β受体激动剂

β（β1,

β2

）受体激动剂强心、平喘异丙肾上腺素

β1受体激动剂强心

多巴酚丁胺、普瑞特罗、扎莫特罗β2受体激动剂平喘沙丁胺醇、特布他林、

克伦特罗5051沙丁胺醇Salbutamol阿布叔醇（Albuterol）521、叔丁氨基的作用选择性当取代基逐渐增大，α受体效应减弱，β受体效应则增强。α受体效应β受体效应无取代基，仅α受体效应53

N-取代基作用的解释在β受体结合部位，与氨基相结合的天冬氨酸残基旁边有一个亲脂性口袋，可容纳较大烷基而a受体结合部位没有这样的口袋取代基增大有助于和β受体的疏水键合，使β受体变构以便与拟肾上腺素药的β羟基形成氢键54N-取代基与受体效应去甲肾上腺素R2=Ha受体肾上腺素R2=CH3a

、β受体异丙肾上腺素R2=C(CH3)2β1、β2受体沙丁胺醇R2=C(CH3)3β2受体552、作用特点选择性β2受体激动药，扩张支气管作用明显较异丙肾上腺素强十倍以上，作用持久对心脏β1受体激动作用较弱增强心率的作用为Isoproterenol1/7可口服

异丙肾上腺素口服无效

异丙肾上腺素沙丁胺醇56选择性的意义用于平喘时，兴奋β2受体作为支气管扩张剂同时具有对β1受体的兴奋作用有心脏毒性选择性β2受体激动剂可大大降低和消除心脏毒性57临床用途治疗支气管哮喘

哮喘型支气管炎肺气肿患者的支气管痉挛等583、其它平喘的β2受体激动剂特布他林克仑特罗59克仑特罗瘦肉精【瘦肉精】———让食肉者得病今年11月7日，广东河源市的林女士在市场买回一些猪肉，回家就做了个莴笋炒肉。一家人吃完后，头晕心悸、四肢颤抖、恶心呕吐。和林女士一家人一样被送进医院的还有河源市的400多位市民。“河源毒猪肉事件”震惊国内。

2天以后，河源市的执法部门查封了市内3家养猪，拘留了4名涉案嫌疑人，他们给生猪喂食了含有“瘦肉精”的饲料。猪肉瘦了，市民中招了。实际上在此之前大约3个月，浙江也曾发生过180名市民食用喂食“瘦肉精”的猪肉而集体中毒的事件。而在此后的调查中发现，市场上猪肉中“瘦肉精”含量超标并不是偶然现象60三、拟肾上腺素药的构效关系

1、具有β-苯乙胺的基本结构，以两个碳原子的长度最佳；

2、β-碳上通常带有羟基，R（-）构型为活性体；3、N上取代基影响受体效应的强弱，取代基增大，α受体效应减弱，β受体效应增强，对β2受体选择性提高；4、α碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长；5、苯环上酚羟基使作用增强，3，4位最明显，无酚羟基时作用减弱，时效延长；6、苯环被其他环代替，外周作用仍保留，中枢兴奋作用降低。

61主要内容1，掌握肾上腺素结构、性质、作用、代谢、合成盐酸麻黄碱结构、性质、作用、光学异构沙丁胺醇结构、作用2，掌握拟肾上腺素药物的构效关系3,熟悉其他拟肾上腺素药：去甲肾上腺素、多巴胺、异丙肾上腺素、克伦特罗的结构、作用。62毒品摇头丸

是安非他明类衍生物，是亚甲二氧基甲基苯丙胺的片剂，属中枢神经兴奋剂，是我国规定管制的精神药品。

63冰毒甲基苯丙胺，又称甲基安非他明、去氧麻黄素，为纯白色晶体，晶莹剔透，外观似冰，俗称“冰毒”，吸、贩毒者也称之为“冰”。该药小剂量时有短暂的兴奋抗疲劳作用，故其丸剂又有"大力丸"之称。64K粉