中药安全性与合理用药

关于中药安全性与合理用药１对中药安全性的基本认识(1)凡是药品都有毒，中药亦不例外，“中药安全无毒”的提法是不科学的。(2)中药与西药相比，相对安全，低毒。对某些中药用之不当而产生的毒副反应，大惊小怪，借题发挥，禁用中药，也是不对的。第2页,共29页，2024年2月25日，星期天2中药毒副作用及不良反应有上升趋势（1）中药使用范围扩大，人群增加，发生机率增大。（2）中药制剂增多，经提取精制后，有效成分及有毒成分均浓集，疗效提高，毒性亦增强。（3）认识提高，诊断水平提高，检出率提高。（4）假冒伪劣产品，不合理用药，盲目用药，长期、大量用药增多。（5）误导宣传：“安全无毒”，忽视不良反应，缺乏警惕。（6）中药安全性的研究、监测，管理不够。中药毒理学尚未引起应有的重视，未形成一门科学，亦未达到GLP要求。（7）商业行为的干扰，药品说明书上回避毒副反应，禁忌症及警示性内容。以上原因导致中药不良反应有上升趋势。第3页,共29页，2024年2月25日，星期天3有毒药材目录我国卫生部将下列药物按毒性中药管理（29种）：砒石（红砒、白砒）、砒霜、生川乌、生草乌、红升丹、生马钱子、生甘遂、雄黄、红娘子、生白附子、生附子、水银、生巴豆、白降丹、生千金子、生半夏、斑蟊、青娘子、洋金花、生天仙子、生南星、红粉、生藤黄、蟾素、雪上一枝蒿、生狼毒、轻粉、闹羊花。第4页,共29页，2024年2月25日，星期天中华人民共和国药典（2000版）性味与归经项

列出的具有小毒、有毒、大毒的中药如下：小毒（24种）：丁公藤、九里香、土鳖虫、川楝子、小叶莲、水蛭、艾叶、北豆根、地枫皮、红大戟、两面针、吴茱萸、苦木、苦杏仁、草乌叶、南鹤虱、鸭胆子、重楼、急性子、蛇床子、猪牙皂、绵马贯众、蒺藜、鹤虱。有毒（38种）：干漆、土荆皮、山豆根、千金子、千金子霜、制川乌、天南星、木鳖子、甘遂、仙茅、白附子、白果、半夏、朱砂、华山参、全蝎、关木通、芫花、苍耳子、两头尖、附子、苦楝皮、金钱白花蛇、京大戟、制草乌、牵牛子、轻粉、香加皮、洋金花、常山、商陆、硫磺、雄黄、蓖麻子、蜈蚣、罂粟壳、蕲蛇、蟾素。大毒（10种）：川乌、马钱子、马钱子粉、天仙子、巴豆、巴豆霜、红粉、闹羊花、草乌、斑蟊。第5页,共29页，2024年2月25日，星期天⑴多从天然植物药角度研究，重点是单味药及其成分，中医理论指导不够。⑵多从化学角度研究，重点是化学成分、含量等，药效和毒理的比较研究不够。⑶多从一方、一药、一种成分研究，而对多种成分，药材及其复方的规律性研究不够。⑷宏观对策，整体措施研究不够。

⑸不是主动出击，超前研究，防患于未然，而是被动挨打。事后补漏洞。⑹中药注射剂及地标升部标的老品种缺乏深入研究。⑺一个品种，多家生产，是最大的安全隐患。4中药安全性的系统研究取得重大进展,尚存以下问题第6页,共29页，2024年2月25日，星期天⑴国家食品药品监督管理局:《关于加强广防己等6种药材及其制剂监督管理的通知》(2004.8.5)⑵国家药典委员会:《关于中药制剂中含有马兜铃酸药材替换问题的请示》(2005.385号)

4种有毒中药材及其34种中成药的安全性研究第7页,共29页，2024年2月25日，星期天含马兜铃酸中成药17个品种含寻骨风中成药11个品种含天仙藤中成药2个品种含朱砂莲中成药4个品种4类有毒中药材34个中成药品种第8页,共29页，2024年2月25日，星期天改变处方减去有毒药材换用有毒药材疗效是否降低?毒性是否降低?免作药理、毒理及临床无可靠证据，证实新方优于原方第9页,共29页，2024年2月25日，星期天文献调研：广州中医药大学高卫东等通过比较土木香和青木香在植物来源、功能主治、化学成分、药理作用和临床应用等方面的不同。结论：认为土木香代用青木香不合理。⑶土木香代替青木香的合理性被质疑第10页,共29页，2024年2月25日，星期天①比较化学研究②比较药效研究③比较毒理研究⑷冠心苏合丸的示范性研究提供足够证据证实改进方是否优于原方?改进方是否合理?第11页,共29页，2024年2月25日，星期天①青木香毒性较强,对心、肝、肾有毒、有致癌性,宜禁用。②改进方不降低疗效,可明显降低毒性。③改进方优于原方,有足够证据证实改进方的合理性、科学性及可行性。④两个改进方均可。⑤系列研究为药监局制定政策提供了可靠的科学依据。结论第12页,共29页，2024年2月25日，星期天1、原则(1)在中医理论指导下，充分考虑中药特点进行深入研究。(2)单味药材与成方制剂，原方与改进方进行比较研究。(3)化学研究与药理、毒理研究相结合。对多种属原药材，多种复方，改变方与原方，进行多方面、多指标的对比研究，为改进方提出最新的、可靠的、科学的证据。(4)对多种有毒中药材及其中药制剂的宏观规律，共性与特性进行研究，制定总体对策，基本原则及具体措施，而不应停留在一方一药、一种成分的研究上。(5)通过以上研究，为国家制定相关政策提供可靠的科学依据，为千百万的患者的安全用药，提供可靠的保障。⑸4类有毒中药材,34个中成药制剂的系统研究方案第13页,共29页，2024年2月25日，星期天6鱼腥草类注射剂安全性研究第14页,共29页，2024年2月25日，星期天1鱼腥草注射液2新鱼腥草素注射液3新鱼腥草素钠注射液4新鱼腥草素钠氯化钠注射液5鱼金注射液6复方蒲公英注射液7炎毒清注射液⑴鱼腥草注射剂基本情况制剂品种1975年四川雅安首家生产第15页,共29页，2024年2月25日，星期天生产厂家195家产业工人4万人年产量6亿支年产值85亿元药农10万人药农年收入1.2亿元鱼腥草种植、加工、制药等，整个产业链约100亿元。第16页,共29页，2024年2月25日，星期天全国每年用药者2.8亿/人次不良反应：1988－2003.4.13，

5000余例（漏诊、漏报未计在内），不良反应发生率约1/5万。严重不良反应222例，约1/1000万。死亡34例2005年－14例2006年1～6月－16例第17页,共29页，2024年2月25日，星期天目的：以控制过敏性休克，减少急性死亡为首要目标。

⑵紧急研究的目标与关键主要致敏原次要致敏原可能致敏原流调—死亡及严重不良反应的回顾性分析研究—皮试，斑贴，免疫相关试验原有试验的改进新试验的建立整体试验细胞分子水平试验消除或减少的有效措施各致敏原的限量标准各致敏原的检测方法快速，灵敏试验方法。提高阳性率，特异性。预防过敏反应防止急性死亡攻三关致敏原致敏试验临床研究关键：第18页,共29页，2024年2月25日，星期天第一关：提高药品质量，控制致敏原（药学工作）①确定致敏原：主要、次要、可能致敏原的研究。①有效成分及其降解产物②蛋白质③鞣质、草酸盐④树脂⑤钾离子、重金属、农药残留⑥砷盐⑦不溶性微粒⑧西药.外源性污染⑨其他可能致敏原的研究

第19页,共29页，2024年2月25日，星期天

原料、辅料的质量要求（品种、产地、鲜品储存条件、质量标准等）生产工艺的改进（提高纯度、消除或减少致敏原等有害物质，提高稳定性）质量标准的提高（指纹图谱、各种致敏原及有毒害物质的限量标准）致敏原、有毒有害物质及杂质的消除或降低的有效措施。②消除致敏原及有毒有害物质。第20页,共29页，2024年2月25日，星期天各类致敏原的限量标准各类有毒、有害物质的限量标准各类致敏原及有毒、有害物质检测方法的标准化纳入法定质量标准。③制定限量标准与检测方法第21页,共29页，2024年2月25日，星期天①原有致敏试验的改进。②快速、灵敏新试验方法的建立

体内试验体外试验

抗原、半抗原研究抗体反应研究第二关：改进药物致敏试验、提高灵敏度（药理毒理学工作）免疫细胞、分子标记等试验研究例如：免疫球蛋白A、G、M、补体C3、血管紧张素1转换酶、超敏C反应蛋白、同型半胱氨酸等第22页,共29页，2024年2月25日，星期天溶血、凝血、血小板凝集心脏骤停、急性循环衰竭中毒性休克、其他③急性死亡其他因素的研究④

改进制剂工艺和质量后的急性及长期毒性研究第23页,共29页，2024年2月25日，星期天第三关：临床安全用药，预防急性死亡（临床研究）①流行病学分析：（1）严重不良反应、死亡病例的回顾性分析

(2）适用对象的确定：适应症、不适应症、禁忌症、特殊对象的限制（过敏体质、心肝肾功能低下、孕妇等）第24页,共29页，2024年2月25日，星期天（3）合理用药的研究：最佳治疗方案、合理剂量、浓度、给药途径与速度，配伍禁忌、中西药混用的限制等（4）修改说明书第25页,共29页，2024年2月25日，星期天（1）皮试：灵敏度及预防效果的评估（2）皮肤斑贴试验：灵敏度及预防效果的评估②预防严重过敏反应的临床研究第26页,共29页，2024年2月25日，星期天建议1中药安全性的系统研究应纳入国家重大研究项目，作为紧急项目，重点予以支持，组成高水平、高效率的攻关队伍，在主管部门领导下，组成产、学、研三结合的研究组，有计划、有步骤的进行工作。2优先研究：①中药注射剂，②已有大量严重不良反应、死亡报告的药材及制剂，③已知有毒药材及其制剂，④1985年前批准生产，地标升部标的老品种。第