胸部肿瘤内科治疗策略

胸部肿瘤内科治疗策略恶性肿瘤流行病学现状主要内容肺癌的内科治疗策略肺癌的内科治疗策略食管癌的内科治疗策略

肺癌的内科治疗策略5肺癌“三高一低〞高危因素美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork，NCCN)指南中提出的肺癌筛查风险评估因素包括吸烟史〔现在和既往〕、氡暴露史、职业史、患癌史、肺癌家族史、疾病史〔慢阻肺或肺结核〕、烟雾接触史〔被动吸烟暴露〕。6

风险状态7高危组：年龄55~74岁，吸烟史≥30包年，戒烟史<15年〔1类〕；或年龄≥50岁，吸烟史≥20包年，另外具有被动吸烟除外的项危险因素〔2B类〕。中危组：年龄≥50岁，吸烟史或被动吸烟接触史≥20包年，无其他危险因素。低危组：年龄<50岁，吸烟史<20包年。NCCN指南建议高危组进行肺癌筛查，不建议低危组和中危组进行筛查。推荐采用LDCT对高危人群进行肺癌筛查。非小细胞肺癌

小细胞肺癌鳞癌〔发病率有所下降〕腺癌〔近30年发病率呈明显上升趋势〕神经内分泌癌大细胞癌腺鳞癌肉瘤样癌涎腺癌其它不能分类的癌〔占所有肺癌80%-85%〕〔占所有肺癌10%-15%〕

肺癌的组织学分类肺癌的药物治疗9肺癌5年生存率低10只有15%Why？标准诊疗使中早期肺癌患者生存率达90%，中晚期肺癌患者5年生存率达40%左右。肺癌治疗应是多学科协作、标准化和个体化综合治疗。

非小细胞肺癌的内科治疗策略NSCLC概况确诊中80%以上是非小细胞肺癌60-70%诊断时已是晚期晚期NSCLC的自然病程为4-6月目前被证明有效的药物化疗药物靶向药物〔EGFR-TKI、ALK,、抗血管新生药物〕非小细胞肺癌的分期16%25%45%14%

不宜化疗的情形

KPS〔体能状态评分〕＜60或ZPS〔Zubrod-ECOG-WHO美国东部肿瘤协作组体力状态评分〕＞2的肺癌患者不宜进行化疗。白细胞少于3.0×109/L，中性粒细胞少于1.5×109/L、血小板少于6×1010/L，红细胞少于2×1012/L、血红蛋白低于80g/L的肺癌患者原那么上不宜化疗。肺癌患者肝、肾功能异常，实验室指标超过正常值的2倍，或有严重并发症和感染、发热，出血倾向者不宜化疗。141990-2000许多Ⅲ期随机临床研究的结果都是阴性的。1995年NSCLC合作组织meta分析阴性结果。2000年后许多Ⅲ期随机临床研究获得阳性结果2006年顺铂用于肺癌辅助化疗评估研究LACE的meta分析2006年LACE研究中长春瑞滨meta分析1995meta分析-北美INT0115-意大利ALPI-GALGB9633+IALT（2003年）+JBR10（2004年）+LACEmeta分析（2006年）+StewartL.Ameta分析（2007）+LePechouxmeta分析（2007年）+目的：明确更能使患者获益的治疗方案或区分更能从辅助治疗中获益的人群PignonJP,etal.JClinOncol2021;26:3552-3559.[临床肿瘤学杂志中文版2021;3(1):10-17.]研究/年代n入组标准化疗方案放疗情况JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，顺铂50×2mg/m2长春瑞滨25mg/m2×16不放疗ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，顺铂100mg/m2丝裂霉素8mg/m2×3长春地辛3mg/m2×6化疗后可选择放疗ANITA840I/II/IIIA期4周期，顺铂100mg/m2长春瑞滨30mg/m2×16pN+者化疗后可选择放疗IALT1867I/II/III期3周期，顺铂100或120mg/m2或4周期，顺铂80或100mg/m2长春地辛3mg/m2×6-8或长春碱4mg/m2×6-8或长春瑞滨30mg/m2/w×13或依托泊苷100mg/m2×9-12根据pN情况，化疗后可选择放疗LACEmeta-analysis：5个临床试验4584例患者

--第一个确认辅助化疗作用的临床试验BLT307I/II/III期3周期，顺铂80mg/m2或50mg/m2(三药方案)长春地辛3mg/m2×6或长春瑞滨30mg/m2/w×6或丝裂霉素6mg/m2×3+异环磷酰胺3g/m2×3或+长春碱6mg/m2×3化疗后可选择放疗OS：3年、5年都有绝对获益PignonJP,etal.JClinOncol2021;26:3552-3559.[临床肿瘤学杂志中文版2021;3(1):10-17.]StraussGM,etal.JClinOncol2021;26:5043-5051.[临床肿瘤学杂志中文版2021;3(2):20-27.]IB期患者是否提倡辅助化疗？

〔CALGB9633研究〕

新辅助化疗策略化疗联合放疗提高局部晚期NSCLC患者的生存RTOG研究说明，Ⅲ期NSCLC同步放化疗比序贯放化疗效果好，5年生存率可提高4-5%，但患者毒性会升高。序贯的、以铂类为根底化疗后放疗比单用放疗可改善生存期多种不同序贯+同步化放疗的方案正在研究中，可能改善结果。Ⅲ期肺癌治疗---化放疗共识晚期NSCLC一线治疗晚期NSCLC维持治疗晚期NSCLC二线治疗晚期NSCLC肺癌治疗化疗在晚期NSCLC一线治疗地位确实立会聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益，HR=0.77，p≤0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率提高9%NSCLCMeta-AnalysesCollaborativeGroup.JClinOncol.2021;26(28):4617-25以铂类为根底的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗基石StudyDrugs#Pts%,St.IV%,ORRMST%,1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220689882825883638Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb28828828929089868686212217177.88.17.48.131363134Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2032052048181823030329.59.89.9373743Fossella,2003TAX326Vnr/CisTxt/CisTxt/Cb40440840667.166.967.524.531.623.910.111.39.4414638KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24NSCLC一线化疗策略以铂类为根底的三代化疗药仍是NSCLC一线治疗的基石两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗PS0-1的患者应选择含铂两药联合化疗目前证据不支持将年龄作为选择化疗方案的依据筛选个体化治疗患者

-----明确分子分型EGFR突变:ALK基因重排EGFR-TKI药物疗效的预测因子克唑替尼疗效预测因子OS靶向药物用于一线必需是EGFR突变的患者EGFR野生型的患者使用靶向药物的缓解率只有1.1%GefitinibCarboplatin/paclitaxelEGFRM+oddsratio(95%CI)=2.75

(1.65,4.60),p=0.0001EGFRM-oddsratio(95%CI)=0.04

(0.01,0.27),p=0.0013总体反响率(%)(n=132)(n=129)(n=91)(n=85)71.2%47.3%1.1%23.5%Moketal,NEnglJMed2021;361(3):947-57.基于优势人群的临床特征来选择TKI是不可靠的即使在腺癌、非吸烟优势人群，超过40%无EGFR突变－1.1%的有效率!ASCO2021–Fukuokaetal.,Abstract#8006.EGFR突变率%NSCLC一线靶向治疗策略应根据EGFR突变状态，而不是患者的临床特征来选择使用EGFR-TKI对于EGFR、ALK突变晚期肺癌患者，NCCN指南及卫生部肺癌治疗标准中推荐一线应用靶向药物治疗。对于EGFR及ALK突变的患者，靶向药物用不用比何时用更重要Rosell,etal.NEnglJMed2021;361(3):958-67.对于EGFR突变NSCLC推荐EGFR-TKI药物厄罗替尼或吉非替尼一线治疗。对于ALK突变NSCLC推荐ALK抑制剂克唑替尼一线治疗。对于EGFR或ALK野生型或突变状况未知的Ⅳ期NSCLC，如果PS=0-1尽早含铂两药全身化疗。对于不适合铂类治疗的患者，可考虑非铂类两药联合化疗。PS=2的晚期NSCLC患者应接受单药化疗。但没有证据说明PS＞2的患者使用细胞毒类化疗。

晚期NSCLC一线治疗策略延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新模式确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗(4–6周期)‘观察并等待’PD二线或后续治疗PD维持治疗：NSCLC新的治疗模式分类继续维持治疗：在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时，至少使用一个一线治疗药物维持治疗换药维持治疗：在一线治疗4-6周期未出现疾病进展时，使用一个一线未用过的药物减轻疾病相关病症维持治疗的优点明显延长PFS，延缓疾病进展可能延长OS123化疗的优化：

维持治疗可将化疗疗效最大化EGFR-CappuzzoFetal.LancetOncal2021;11:521-29Sandleretal.NEngl.JMed2006.335(24):2542.50Brodowiczfetal.LungCancer2006;52:155-163Paz-AresL.etal.JClinOncol.2021;31(23):2895-902KPS>80:n=99KPS≤80:n=107HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)HR=2.1(95%CI:1.2~3.8)HR=0,8(95%CI:0.5~1.3)全程(始于诱导)维持(始于维持)PS评分差的病人可能不获益健择®

/顺铂一线化疗获益者以健择®单药维持治疗显著延长KPS>80患者的总生存BroodowiczTetal,LungCancer2006;52:155-163.Belani的研究得出阴性结果，但其中约2/3的病人PS评分≥2化疗的优化：

维持治疗可将化疗疗效最大化EGFR-NSCLC二线化疗PS评分0-2分，可选择二线化疗，药物包括细胞毒药物：多西紫杉醇、培美曲塞、靶向药物EGFR-TKI：吉非替尼、厄罗替尼、艾克替尼参加临床试验PS评分>2的Ⅳ期非小细胞肺癌，可酌情仅采用最正确支持治疗。为何要进行二线治疗？与仅接受一线治疗相比，接受多线治疗可获得近2年的生存期SunJM,etal.JournalofThoracicCancer.2021;5(4):540-545.主要的晚期NSCLC二线治疗研究结果概览临床研究入组人数研究分组mPFS/TTP(月)mOS(月)TAX320360多西紫杉醇75mg/m2vs.多西紫杉醇100mg/m2vs.长春瑞滨/异环磷酰胺8.5vs.8.4vs.7.9(w)5.7vs.5.5vs.5.6JMEI571力比泰®vs.多西紫杉醇2.9vs.2.98.3vs.7.9INTEREST1466吉非替尼vs.多西紫杉醇2.2vs.2.77.6vs.8.0ISEL1129吉非替尼+BSCvs.安慰剂+BSC3.0vs.2.65.6vs.5.1BR.21731厄洛替尼vs.安慰剂2.2vs.1.86.7vs.4.7Fossella,FV.etal.JClinOncol2000;18(12):2354-2362.HannaN,etal.JClinOncol2004;22(9):1589–97.

KimESetal.Lancet2021;372(9652):1809-18.ThatcherN,etal.Lancet2005;366(9496):1527-37.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353(2):123-32.二线化疗方案DiMaioM,etal.JClinOncol2021;27:1836-1843.[临床肿瘤学杂志中文版2021;3(3):16-23.]总共纳入6项随机试验，847例患者，根据IPD进行荟萃分析与单药化疗相比，两药化疗方案二线治疗晚期NSCLC显著提高缓解率延长无进展生存期毒性更大未能显著延长总生存本项基于个体患者资料的荟萃分析结果不支持在晚期NSCLC患者的二线治疗中应用联合化疗方案，依据就是联合化疗的毒性增加且对生存无益二线治疗的优化——根据组织学类型来选择治疗JMEI研究-对于非鳞癌患者，力比泰®组的OS

显著优于多西他赛组NSCLC组织学分组Pemvs.DocPemDoc非鳞癌N=205N=194mOS(月)9.38.0校对的HR(95%CI)P值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=78N=94mOS(月)6.27.4校对的HR(95%CI)P值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC2007–PetersonPetal.,Abstract#P2-328二线治疗的优化——根据EGFR突变状态来选择治疗EGFR突变阴性患者应用EGFR-TKI的缓解率很低临床研究治疗药物ORR(%)总体人群EGFR突变阳性EGFR突变阴性ISEL吉非替尼8.037.52.6INTEREST吉非替尼9.142.16.6BR.21厄洛替尼8.916.07HirschFR,etal.JClinOncol2006;24(31):5034-42.DouillardJY,etal.JClinOncol2021;28(5):744-752.TasoMS,etal.NEnglJMed2005;353(2):133-44.晚期NSCLC治疗策略小结化疗仍是晚期NSCLC一线治疗的基石晚期NSCLC一线治疗：先化疗还是先靶向？非选择性人群：化疗选择性人群：化疗和靶向均可晚期NSCLC一线治疗后的选择：已从一线化疗获益的患者持续单药维持可显著延长KPS>80患者的总生存--晚期NSCLC二线治疗选择:单药化疗或靶向治疗2021NCCN指南：晚期NSCLC治疗路径NCCNguidellneNSCLC2021,v,2小细胞肺癌的治疗策略概况小细胞肺癌每年新发病人数占肺癌的20%左右〔15%~25%〕。在肺癌所有组织类型中，小细胞肺癌的发病与吸烟的关系最为密切，只有3%无既往吸烟病史。吸烟与肺癌的关系：吸烟者20%终生将会患肺癌，肺癌病人中80%与吸烟有关。肺癌病人中吸烟者比不吸烟者死亡危险高8~20倍。生物学行为及特征小细胞肺癌是肺癌中分化最低、性质最恶的一型。细胞来源是Kulchisky细胞〔K细胞，神经内皮细胞〕，小细胞肺癌的神经内分泌综合征就是由于细胞浆内的Kulchisky颗粒，组织化学证明，颗粒具有嗜银性和亲银性，是一种化学感受器。小细胞肺癌具有倍增时间短〔33天〕、增值指数高、浸润性生长及较早发生转移等特点。通常发生于大支气管内，但也发生于外周支气管。Diagram美国退伍军人肺癌协会(VeteransAdministrationLungStudyGroup,VALG）的分期SCLC分期AJCC/UICCTNM分期

SCLC分期广泛期：病变超过一侧胸腔或有明显远处转移病灶局限期：病变局限于一侧胸腔并限于放射野内SCLC分期成因SCLC预后

广泛性肿瘤平均存活时间不超过12~15周，局限性肿瘤只有大约6个月。化疗显著的提高平均生存期：局限性肿瘤为12个月广泛性肿瘤为9~10个月。

SCLC治疗原那么

局限期小细胞肺癌的治疗策略

SCLC一线化疗

SCLC一线化疗最常用的方案为：EP方案CAV方案对于局限期的患者，EP方案疗效优于CAV方案。共识与争议放疗和EP方案联合是目前局限期小细胞肺癌患者的标准治疗。放疗早期参与治疗优于晚参与。与放射治疗联合时选用EP方案序贯还是同步脑预防放疗的时间放疗的范围、剂量，时间剂量分割方法、共识争议治疗选择同步化放疗和放疗早期参与有一定的生存受益。放疗早期参与在放疗总疗程时间小于30天，化疗方案为EP或含有DDP组更显示出提高患者长期生存。任何治疗开始到放疗结束的时间〔SER〕短显示了明显生存优势经过标准治疗到达疾病控制者，推荐行预防性脑照射〔PCI〕。

ＳＣＬＣ二线化疗

SCLC患者一线联合化疗具有较高的缓解率，但是，多数患者在短期内复发。二线化疗有效率在4%~72%之间，二线患者化疗后生存期〔4~6个月〕延长不明显。SCLC治疗策略局限期广泛期二线治疗一线化疗标准方案仍为EP6个月以上复发者初始方案

2-3个月至6个月复发者拓普替康、伊立替康、CAV方案、吉西他滨、紫杉类、口服VP-16、长春瑞滨

食管癌的内科治疗策略

食管癌概况

我国食管癌高发区发病率及死亡率我国食管癌发病地区差异很大，高发区主要分布在太行山地区的河南林州、河北磁县和涉县、山西阳城等，此外四川盐亭、山东肥城、江苏淮安等地区发病率也较高。References中国局部市县1998~2002年食管癌发病与死亡。中国肿瘤2007;16(3):142-146WHO统计资料显示，2021年全世界67.5亿人口中新发食管癌病例48.2万例，发病率为7.0/10万；死亡40.7万例，死亡率5.8/10万。我国食管癌高发地区的发病率和死亡率均是世界平均水平的10倍以上，男性高于女性食管腺癌和鳞癌的差异腺癌鳞癌流行情况多见于食管癌非高发区，如西欧国家多见于食管癌高发区，亚洲、南非、东非、法国北部等发生部位多见于食管远端及胃食管连接处多见于食管中上三分之一段危险因素肥胖、高BMI、胃食管返流、Barrett食管、贲门失弛缓症、酗酒社会经济地位低下，营养状况差，食物被亚硝胺等污染，缺乏维生素、微量元素等，吸烟，喜食刺激性食物术后预后R0切除后长期预后较好相对术后长期预后差放化疗敏感性敏感性稍欠相对敏感Her-2/neu表达过表达比例较高，约15%左右过表达比例低，约1%-5%食管鳞癌和腺癌是完全不同的两种疾病

食管癌治疗模式食管癌化疗药物20世纪70年代－以单药化疗为主，包括5-FU，MTX，MMC，BLM等，单药化疗有效率15％左右，无CR报道。80年代－顺铂开始应用于食管癌的化疗，RR21%，(CBPRR低于5%),各种联合化疗方案逐渐增多。21世纪－局部具有新靶点的抗肿瘤新药用于晚期食管癌，包括紫杉醇，多西紫杉醇，伊立替康，长春瑞滨，联合DDP治疗晚期食管癌有效率可达50％以上。食管癌辅助化疗原那么癌已侵及食管粘膜下层的T1N0患者，如食管切除长度缺乏，伴有低分化或未分化，年龄小于40岁癌侵及食管肌层的T2N0患者，伴有淋巴管、血管及神经浸润或切缘阳性者癌侵及食管周围或邻近器官的T3-4N0-1患者发现或可疑有远处转移的任何T，任何N，M1a或M1b患者食管癌辅助化疗方案DDP-5-FUDDP-CF-5-FUDDP-PTX或TXT

食管癌新辅助化疗食管癌新辅助化疗目的新辅助化疗药物推荐铂类〔顺铂、草酸铂、奈达铂〕氟尿嘧啶类〔5-FU，卡陪他滨〕紫杉类〔紫杉醇、多西紫杉醇〕长春瑞滨推荐两药联合化疗晚期食管癌姑息化疗

PTX/DDP联合治疗食管癌疗效

研究者例数方案有效率

ILson，200038PTX200-250mg/m2d144%DDP75mg/m2d221天1个周期

Polee，200251PTX180mg/m2d143%DDP60mg/m2d121天1个周期金懋林，200547PTX175mg/m2d142.6%DDP75mg/m2d121天1个周期

结论

紫杉醇是最常用，最有效的药物，单药有效率32%，中位生存期13.2月。Ⅱ期临床试验有效率35-50%。晚期食管癌姑息化疗

CPT-11/DDP联合治疗食管癌疗效研究者例数方案有效率

ILson，199935CPT-1165mg/m2d1,8,15,2157%

腺23DDP30mg/m2d1,8,15,21腺癌52％鳞126周重复鳞癌