性早熟及治疗

关于性早熟及治疗青春期少年到成人的过渡时期从第二性征出现至性成熟及体格发育完善

体格和体态的发育生殖器官和性征的发育、成熟行为和心理的改变一般来讲：女孩青春期11-12岁至17-18岁男孩13-14岁至18-20岁第2页,共48页，2024年2月25日，星期天生殖器官及性征的发育成熟男孩

睾丸增大是男孩青春发动的最早征象睾丸增大阴茎增粗阴囊皮肤变松、着色阴毛、腋毛出现胡须、喉结、变声首次遗精平均发生在15岁左右第3页,共48页，2024年2月25日，星期天生殖器官及性征的发育成熟女孩乳房发育是女孩首先出现的第二性征乳房发育大小阴唇发育、色素沉着阴道分泌物增多阴毛、腋毛出现月经初潮平均发生在13岁左右初潮是性成熟的标志，并意味着身高快速增长期的结束第4页,共48页，2024年2月25日，星期天青春发育分期Tannerstages女性男性第5页,共48页，2024年2月25日，星期天青春发育的神经内分泌调控下丘脑-垂体-性腺轴第6页,共48页，2024年2月25日，星期天青春发育的正常年龄范围

女孩

男孩乳房：8-13岁（10.9）睾丸：9-14岁（11.2）阴毛：11.5岁阴毛：12岁初潮：12.9岁遗精：15岁TannerV：14岁TannerV:16岁发育过程：2年（0.5-4年）发育过程：5年或以上第7页,共48页，2024年2月25日，星期天青春启动年龄呈下降趋势第8页,共48页，2024年2月25日，星期天月经初潮年龄呈下降趋势第9页,共48页，2024年2月25日，星期天哥本哈根地区正常儿童青春发育15年比较女孩乳房B2期年龄女孩月经初潮年龄男孩睾丸增高年龄第10页,共48页，2024年2月25日，星期天青春发育期注意事项

启动年龄启动时身高启动时骨龄进展速度（持续时间）生长加速期生长速率遗传身高、预测身高青春期身高平均增加：女25cm，男28cm第11页,共48页，2024年2月25日，星期天参考标准遗传身高生长趋势生长潜能体型第12页,共48页，2024年2月25日，星期天性早熟

（Precociouspuberty）女孩在8岁前、男孩在9岁前呈现第二性征是一种生长发育异常，表现为青春期特征提前出现近年发病率明显增高女：男=10第13页,共48页，2024年2月25日，星期天性早熟的分类GnRH依赖性早熟，又称中枢性或真性性早熟非GnRH依赖性早熟，又称外周性或假性性早熟不完全性（部分性）性早熟乳房早发育肾上腺功能早现阴毛早现单纯性初潮第14页,共48页，2024年2月25日，星期天性早熟发病趋势第15页,共48页，2024年2月25日，星期天单纯乳房早发育单纯乳房发育：6月~3岁，可达B3生长速率、骨龄正常可自发性消退是一种对雌激素增加的正常反应，可能与CPP难于鉴别，约15%可进展为CPPE2较低，LHRH激发试验呈青春前期反应第16页,共48页，2024年2月25日，星期天单纯乳房发育转归以色列，95-2005年随访139例PT女孩进展50.8%持续36.3%缩小3.2%反复9.7%2岁后起病的PT更多见进展及反复

2岁：52.6%1-24月：3.8%

出生：13%13%发展为性早熟无预测因素JPediatr.2010Mar;156(3):466-71.第17页,共48页，2024年2月25日，星期天肾上腺功能早现女孩较男孩多见，多见于6-8岁特征：油性皮肤/痤疮，阴毛，腋毛，生长速率及骨龄正常或轻度超前男孩应与CPP鉴别：无睾丸增大女孩可能是多囊卵巢综合症的早期表现第18页,共48页，2024年2月25日，星期天单纯性阴毛早现8岁（女）或9岁（男）出现阴毛P2鉴别诊断：CAH肾上腺肿瘤生理性第19页,共48页，2024年2月25日，星期天外周性性早熟

peripheralprecociouspuberty,PPP性激素来源分泌HCG的肿瘤性腺产生性激素过多McCuneAlbrightSyn(MAS)家族性男性性早熟(FMPP)肿瘤肾上腺甾体激素产生（CAH、肿瘤）其他：外源性激素如避孕药等第20页,共48页，2024年2月25日，星期天中枢性性早熟

centralprecociouspuberty,CPP特发性：占性早熟女孩80-90%器质性：占性早熟男孩25-90%

肿瘤：

中枢神经系统损伤（外伤、放疗、感染）

先天畸形：蛛网膜囊肿、视中隔发育异常、脑积水其他:部分未治疗的原发性甲状腺功能减低症对CPP男孩、有神经系统体征的女孩、年龄小且进展迅速的患儿应排除颅内肿瘤第21页,共48页，2024年2月25日，星期天CPP的发病机制具体发病机制不明抑制通路被扰乱，下丘脑-垂体-性腺轴提前启动某些神经内分泌因子导致抑制性与兴奋性调节平衡失衡中枢器质病变、兴奋性氨基酸、Leptin等可促发GnRH脉冲分泌环境中激素样化学物质可能影响青春发育进程GPR54及其配体kisspeptin对性腺轴的启动起重要作用第22页,共48页，2024年2月25日，星期天常规辅助检查及流程骨龄（图谱法）盆腔超声/或肾上腺超声基础LH、FSH、E2、PRL必要时甲功、肾上腺功能、肿瘤指标

↓LHRH激发试验

↓

垂体ＭＲＩ第23页,共48页，2024年2月25日，星期天CPP诊断依据第二性征提前出现促性腺激素增高GnRH激发试验：LH>5U/LLH/FSH>0.6性激素水平达青春期水平性腺增大：B超卵巢容积≧1ml，多个直径>4mm卵泡睾丸容积≧4ml，并进行性增大线形生长加速骨龄超实际年龄1岁或1岁以上第24页,共48页，2024年2月25日，星期天垂体MRI评估指证确诊为中枢性性早熟男性（必选）女性（治疗者）第25页,共48页，2024年2月25日，星期天ICPP治疗目的

改善最终身高控制或减缓第二性征成熟程度和速度，预防初潮早现，缓解患儿及家长的心理第26页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa治疗机制天然的GnRH降解部位在第6位的甘氨酸GnRHa是用另一氨基酸人工置换甘氨酸曲普瑞林----D-色氨酸亮丙瑞林----D-亮氨酸半衰期延长，GnRH受体降调节LH、FSH短暂增高后分泌下降性腺发育停止，性激素下降第27页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa应用指证

生长潜能明显受损但尚有剩余BA>CA2岁以上，BA女≤11.5岁，男≤12.5岁，预测成年身高：女<150cm,男<160cm；<THt-2SD.性发育进程迅速，骨龄增长/年龄增长>1第28页,共48页，2024年2月25日，星期天不需治疗指征性成熟进展缓慢，BA进展不超过年龄进展，对成年身高影响不显著BA虽超前，但身高增长亦快，预测成年身高不受损第29页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa应用方法剂量缓释剂型首剂80-100ug/kg，以后60-80ug/kg.4w监测每3月检查性征及身高，性激素水平等3个月末简易LHRH激发试验每6-12个月复查BA、盆腔超声疗程一般2年以上，BA至12-13岁第30页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa对线性生长的影响

----生长速率减慢GnRHa虽能有效地抑制性腺轴，延长生长年限，改善预测身高或终身高，接近甚或超过靶身高，但部分患者出现明显的生长减缓，以致不能显著改善终身高，甚至低于开始治疗的预测身高。第31页,共48页，2024年2月25日，星期天生长速度减慢的原因尚不十分清楚，可能是GnRHa干扰和抑制了生长轴和性腺轴的调控如：促生长轴的改变性激素和生长激素的协同作用生长板局部的改变GnRHa对生长因子受体后通路的直接影响第32页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa联合GH治疗中枢性性早熟应用GnRHa后，年生长速度<4cm/年骨龄预测身高<150(女），PAH<THt应用GnRHa后，预测身高无明显改善就诊时间较晚，尤其是已有初潮、BA>11.5岁，生长潜能明显受损者GH治疗剂量：0.15-0.2U/kg.d第33页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRH治疗其他效应开始治疗年龄越小，成年身高改善越明显GnRHa长期治疗对生殖功能无影响达最终身高时骨密度正常停药后12个月出现初潮或遗精乳房发育约在停药后2年内达B5生育功能正常对BMI无影响不良反应少，程度较轻，有荨麻疹、关节痛、关节肿胀及高泌乳素血症的报道。第34页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa新制剂及用药方式

每3个月一次亮丙瑞林，剂量为11.25mg每9-12周一次戈舍瑞林，剂量为10.8mgHisrelin植入，1年1次。第35页,共48页，2024年2月25日，星期天病例一女孩，2岁1个月，2012年8月就诊乳房肿大半年，无阴道出血，否认使用特殊药物及食物病史。Ht96.5cm，Wt15kg，匀称，皮肤无色素咖啡斑，乳房B3，无明显色素沉着，外阴P1BA5岁，盆腔超声及垂体MRI未见异常LHRH激发试验：50ug达必佳，皮下注射

LH基础8.9U/L，峰值60.1U/L，LH/FSH>1第36页,共48页，2024年2月25日，星期天诊断及治疗经过特发性中枢性性早熟治疗GnRHa100ug/kg，28-30天一次，持续3次3针后即治疗2个半月复查简易LHRH试验基础LH0.7U/L，60分钟LH1.68U/L。常规60-80ug/kg，维持治疗3年，骨龄，生长发育正常基本正常。第37页,共48页，2024年2月25日，星期天病例二侯女9岁，乳房肿大2年，月经2次Ht137.5cm，Wt41.5kg；BA12岁诊断ICPP常规治疗3.75mg，28天一次，连用3次简易LH基础1.47U/L，峰值2.12U/L60-80ug/kg维持治疗2年，BA12+岁，身高145cm，经过顺利。第38页,共48页，2024年2月25日，星期天GnRHa治疗安全性第39页,共48页，2024年2月25日，星期天

GnRHa治疗安全性肥胖症卵巢囊肿，多囊卵巢代谢综合征生殖生育能力第40页,共48页，2024年2月25日，星期天儿童和青少年GnRHa治疗有效性和安全性

（长期随访研究）Theefficacyandsafetyofgonadotropin-releasinghormoneanalogtreatmentinchildhoodandadolescence:asinglecenter,long-termfollow-upstudy.DivisionofEndocrinology,AthensUniversityMedicalSchool,AghiaSophiaChildren'sHospital,11527Athens,Greece.GirlstreatedinchildhoodwithGnRHahavenormalBMI,BMD,bodycomposition,andovarianfunctioninearlyadulthood.FHisnotincreasedingirlswithICPPinwhomGnRHawasinitiatedatabout8yr.ThereisnoevidencethatGnRHatreatmentpredisposestopolycysticovarysyndromeormenstrualirregularities.

JClinEndocrinolMetab.2010Jan;95(1):109-17.第41页,共48页，2024年2月25日，星期天92例A组ICPP47例（33GnRHa，14未治疗）B组GHD24（15GH+GnRHa;9GHC组ISS21（7GH+GnRHa;7GnRHa；7未治）结论GnRHa治疗者BMD、BMI及成年早期卵巢功能正常8岁左右开始治疗的ICPP儿童成年身高无明显改善没有证据显示GnRHa有增加多囊卵巢综合症及月经紊乱倾向第42页,共48页，2024年2月25日，星期天ClinEndocrinol(Oxf).2013Aug29.doi:10.1111/cen.12319.[Epubaheadofprint]Treatedanduntreatedwomenwithidiopathicprecociouspuberty:long-termfollow-upandreproductiveoutcomebetweenthethirdandfifthdecades.LazarL1,MeyerovitchJ,deVriesL,PhillipM,LebenthalY.Authorinformation1TheJesseZandSaraLeaShaferInstituteforEndocrinologyandDiabetes,NationalCenterforChildhoodDiabetes,SchneiderChildren'sMedicalCenterofIsrael,PetahTikva,Israel;SacklerFacultyofMedicine,TelAvivUniversity,TelAviv,Israel.AbstractCONTEXT:Centralprecociouspuberty(CPP),treatedoruntreated,mayhaveimplicationsinadulthood.OBJECTIVE:ToassessthereproductiveoutcomeandsocialadjustmentofformerCPPwomenbetweenthe3rdand5thdecadesoflife.20-40年随访研究第43页,共48页，2024年2月25日，星期天对象及分组214CPPwomenaged25-56

years135GnRHa-treated,18cyproteroneacetate(CyA)-treated,61untreatedCPPandof446controlswithnormalpuberty,matchedforageandyearofbirth,wererecordedinastructuredinterview.

第44页,共48页，2024年2月25日，星期天结果：婚姻