侵袭性真菌感染诊治进展和病例讨论

关于侵袭性真菌感染诊治进展和病例讨论

侵袭性真菌病（invasivefungaldiseases,IFD）是不包括真菌寄生和过敏所致的深部组织真菌感染。

一、侵袭性真菌病的定义深部组织感染（系统性真菌病）SFI：指侵犯皮肤、皮下组织和内脏的真菌感染，可局限于某个脏器，也可播散至其他器官。真菌血症：血液真菌培养呈阳性,同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染。IFD的特点肺、肝、脾、脑、肾等

系统性全身播散

真菌败血症症状多严重、死亡率高达50%～90%第2页,共84页，2024年2月25日，星期天

侵袭性肺真菌病的定义肺真菌病（pulmonarymycosis）真菌引起的肺部疾病肺和支气管真菌性炎症肺和支气管真菌引起相关病变比肺真菌感染定义更严格真菌性肺炎或支气管炎以炎症为主侵袭性肺真菌病（invasivepulmonarymycosis,IPM）：指真菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性感染性病理损害的临床疾病。非寄生、过敏和毒性反应ABPA肉芽肿等第3页,共84页，2024年2月25日，星期天

二、临床流行病学深部真菌感染是我们面临的新的挑战！近30年来人类生活显著变革社会老年化广谱抗生素抗肿瘤药免疫抑制剂介入技术器官移植HIV/AIDS频繁城市改建第4页,共84页，2024年2月25日，星期天侵袭性真菌感染的病原真菌条件致病菌致病性双相真菌

曲霉菌霉菌组组织胞浆菌双相样菌念珠菌类酵母样菌

球孢子菌

毛霉菌接合菌芽生菌隐球菌酵母菌

马尼菲青霉镰刀菌孢子丝菌暗色真菌酵母菌毛孢子菌枝顶孢霉CandidaAspergillus第5页,共84页，2024年2月25日，星期天浙医二院2006年常见真菌检测排名

菌名

百分比（%）

白色念珠菌53.56%

热带念珠菌29.36%

光滑念珠菌4.22%

曲霉菌2.85（1.5%）

近平滑念珠菌2.68%

克柔念珠菌2.13%

其他5.20％第6页,共84页，2024年2月25日，星期天临床常见条件性深部真菌感染念珠菌病:

血培养阳性率>5%，居第4位曲霉菌病:

血液病\恶性肿瘤病人可达30%隐球菌病:在艾滋病人发病率为10%~20%接合（毛霉）菌病:多见于糖尿病和烧伤病人第7页,共84页，2024年2月25日，星期天侵袭性肺部真菌感染的病原普变化ChenKY,et

al.Pulmonaryfungalinfection.Chest,2001,1201988~1997对140例确诊肺真菌感染病例分析——

曲霉菌57%隐球菌21%念珠菌14%第8页,共84页，2024年2月25日，星期天无选择性尸体解剖中侵袭性真菌感染的发生率78798081828384858687888990919202468曲菌念珠菌其它PrevalenceofinvasiveaspergillosisatnecropsyatJWGeotheUniversityHospital,Frankfurt,Germany(Lancet,2000;335:2076)占尸体解剖的百分比（％）第9页,共84页，2024年2月25日，星期天54.84%12.9%3.23%9.68%19.35%国内西南医院尸解资料，(1971-2000)，郝飞教授提供隐球菌毛霉菌念珠菌其它曲菌第10页,共84页，2024年2月25日，星期天北京协和医院确诊肺部真菌感染的病原学将2002～2006年诊断的152例肺部真菌感染按新的诊断定义重新分组定植组55例（36%）：念珠菌肺炎50例（91%），曲霉菌3例（5%）拟诊组35例（23%）：念珠菌28例（80%），曲霉菌3例（9%）临床诊断24例（16%）：念珠菌9例（38%），曲霉菌14例（58％）确诊38例（25%）：

肺部真菌感染152例病原普再评价

曹彬、蔡柏蔷等.中华结核和呼吸杂志2007，30(4)：279-283第11页,共84页，2024年2月25日，星期天第12页,共84页，2024年2月25日，星期天念珠菌侵入途径和感染部位C.Parapsilosis近平滑C.Tropicalis热带C.Albicans白念C.Krusei克柔C.Glabrata光滑真菌侵入途径外伤接触常驻真菌条件致病医源性第13页,共84页，2024年2月25日，星期天

念珠菌和曲菌IFD的高危因素

广谱抗生素的应用>4天念珠菌尿(菌落计数>105/ml)应用抗生素>3种念珠菌寄植>

2

处入住ICU>4天全胃肠外营养(TPN)

机械通气>48小时粒细胞减少APCHEII评分>10分中央静脉插管腹腔外科手术皮质类固醇使用免疫功能低下组织损伤或坏死化疗糖尿病放疗器官移植癌症（特别是血液恶性肿瘤）第14页,共84页，2024年2月25日，星期天念珠菌血症的高危因素血管内插管和使用广谱抗生素是最重要的高危因素念珠菌血症的发病率(%)TortoranoAMetal.JHospInfect.2002;51(4):297-304第15页,共84页，2024年2月25日，星期天侵袭性真菌感染病死率的演变曲菌白念第16页,共84页，2024年2月25日，星期天念珠菌血症的发病率和病死率院内血流感染前4位病原体的发病率和病死率百分比(%)凝固酶阴性葡萄球菌金黄色葡萄球菌肠球菌念珠菌WisplinghoffHetal.CID2003;36:1103-10第17页,共84页，2024年2月25日，星期天

侵袭性曲霉菌感染--

致死性的真菌感染

死亡率％Lancet2000，355:423EJCMinfecdis,1999;23:18-42第18页,共84页，2024年2月25日，星期天HSCT受者曲菌病的病死率0102030405060708090100CONNEALLYB.M.T.1990DENNINGR.I.D.1990HERTENSTEINAnn.Hemat.1994MEYERSSem.Oncol.1990n=1500n=303n=2121n=123死亡率关于骨髓移植患者曲霉菌感染的4项不同研究Slide:MalcolmRichardson,2002第19页,共84页，2024年2月25日，星期天

临床真菌病原体感染的变迁特点

仍以念珠菌感染为主，但呈下降趋势念珠菌中仍以白念珠菌为主，但呈下降趋势非白念增加：克柔念珠菌、光滑念珠菌上升曲霉感染的比例逐年上升，已成为重要的致死真菌隐球菌感染比例上升重症病例日益增多第20页,共84页，2024年2月25日，星期天曲菌感染流行病学的变迁和特点

曲霉感染的比例逐年上升，渐成为侵袭性真菌感染的主体确诊病例中或尸解中发现的侵袭性曲菌病超过侵袭性念珠菌病侵袭性曲菌感染已成为最重要的致死性真菌感染（未能诊断和治疗病死率100%、有效药物治疗病死率仍高达40%～65%）同一个体内可能发生两种或两种以上的真菌感染（往往包含曲菌）耐药菌株有增加的趋势（特别是黄曲霉对二性霉素B耐药）第21页,共84页，2024年2月25日，星期天

三、IFD临床表现和相关检查1.急性侵袭性肺曲霉病临床表现起病初期25-33％患者无症状

早期症状：干咳、发热（常伴中心粒细胞减少和抗生素治疗无效，用糖皮质激素者常无发热）轻度胸痛胸膜摩擦音、咯血、呼吸困难、低氧血症（弥漫病变者）胸片表现多样、病程早期可无变化特征性改变：以胸膜为基底的楔形病变伴空洞结节状阴影伴或不伴空洞，下叶弥漫性炎症影高分辨CT检查对早期诊断很重要肺结节样病变围以密度变淡的晕圈（halosig）肺结节样变边缘部分新月状透亮区第22页,共84页，2024年2月25日，星期天肺内结节阴影：IPA的一个重要特征235例IPA患者的CT特征——大结节（＞1cm）221（94％）日晕征143（60％）肺实变71（30％）大结节为肺梗塞样形态63（27％）空洞样病变48（20％）支气管炎改变37（16％）多发小结节影（＜1cm）25（11％）胸膜渗出液25（11％）新月征24（10％）非特异性磨玻璃样改变21（9％）Greenesubmitted,fromHerberchtNEnglMed2002:347:408.第23页,共84页，2024年2月25日，星期天2.念珠菌感染的不典型临床表现各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮,食道炎,阴道炎(危重病人)非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎干咳发热、皮疹和肌肉触痛第24页,共84页，2024年2月25日，星期天念珠菌与曲霉菌侵袭性感染的临床表现比较

临床表现

念珠菌

曲霉菌发热＋＋＋＋＋＋＋＋多发性关节炎＋＋－血尿素氮＋＋－皮肤损害＋＋－肝损害＋＋罕见窦道－＋＋呼吸系统－＋＋＋CNS稀少＋＋JohnR.Wingard,IDSA,2005第25页,共84页，2024年2月25日，星期天3.实验室检查外周血：WBC

，N（50%），E

痰涂片：找到致病真菌可确诊偶尔找到条件致病真菌临床意义不大找到霉菌孢子和菌丝有意义痰培养：不应有真菌的标本培养阳性有意义，但要考虑临床资料；痰培养3次以上为同一种真菌有一定意义组织病理学：标本中找到菌丝和孢子并结合特殊染色可确诊第26页,共84页，2024年2月25日，星期天真菌检验标本收集的要求尿液：新鲜中段尿，离心沉淀部分进行培养胸水、腹水和关节腔积液：肝素抗凝下呼吸道标本：清晨、新鲜的痰或支气管肺泡灌洗液。推荐3次以上痰标本送检和培养。经皮针吸活检技术脓：不用拭子，用无菌注射器抽吸，注意收集颗粒骨髓：3～5ml组织：放入灭菌生理盐水中血真菌培养（每次20ml，每日２次，共２天）第27页,共84页，2024年2月25日，星期天侵袭性真菌感染实验室诊断1,3-β-D葡聚糖测定（G-试验）

FungitecG®国内检测IFI的阈值为20ng/L，敏感性97%、特异性94%。可检测除结合菌、隐球菌外的大部真菌不能区别念或曲侵袭性感染时释放入血液、体液血清、BALF、CSF

筛选IFI有效方法有效治疗能降低血浆水平判断病情和治疗反应假阳性：溶血、血透、多粘菌素、厄他培南、输注白蛋白或球蛋白、标本接触纱布等第28页,共84页，2024年2月25日，星期天半乳甘露聚糖（GM）抗原测定Platelia®

检测IFI阈值为0.5～1.5μg/L，敏感性80.7%，特异性89.2%曲霉细胞壁上一种多糖抗原针对曲霉侵袭性感染曲霉在组织中侵袭生长时GM释放入血、体液血清、BALF、CSF、尿液等美国FDA等批准用于血液、肿瘤等免疫低下侵袭性曲菌感染的诊断指标，属于侵袭性曲菌感染的微生物学检查依据之一血清GM检测可在患者临床表现和影像学尚未出现前数天表达阳性具有早期诊断价值（除尿标本外）对高危患者连续动态监测（每周2次）具有监测价值判断病情和预后的指标（棘白菌素类可使增高）假阳性：新生儿或儿童、异体骨髓移植、菌血症、半合成青霉素第29页,共84页，2024年2月25日，星期天甘露聚糖抗原测定Unimedicandidamonotest®检测IFI阈值25μg/ml

敏感性90%，特异性95%为念珠菌细胞壁的主要成分目前是诊断侵袭性念珠菌病最敏感的方法可用于早期诊断侵袭性酵母菌1h出结果费用低廉第30页,共84页，2024年2月25日，星期天BALF检测对IPM的诊断意义直接镜检发现菌丝＋真菌培养阳性培养发现为新生隐球菌GM0.5～1.0μg/L，对曲霉的敏感性60%，特异性98%G试验？第31页,共84页，2024年2月25日，星期天哪些是诊断IPA的微生物学依据？合格痰液直接镜检发现菌丝并2次培养曲霉属阳性BALF直接镜检发现菌丝并曲霉属培养阳性血清标本半乳甘露聚糖（GM）抗原连续2次阳性血清标本1-3β-D葡聚糖测定（G-试验）阳性以上的任何一项阳性第32页,共84页，2024年2月25日，星期天CT特征123456789101112131415X胸片特征GM抗原测定ß-葡聚糖

培养组织学PCRKamiMetal,ClinInfectDis2001;33:1504-12IPA诊断中不同方法采用的时间轴天第33页,共84页，2024年2月25日，星期天未来快速的实验室诊断Slide:MalcolmRichardson,2002第34页,共84页，2024年2月25日，星期天临床表现无特异性？影像学检查缺乏特征多为鉴别诊断的配角？显微镜检查－阳性率和意义？培养-时间？敏感性？血清学－敏感性？特异性？分子生物学技术-标准化？组织学检查-举步困难？IFD诊断的现状远远不能满足临床需要!!!四、侵袭性肺真菌病诊断第35页,共84页，2024年2月25日，星期天

目前对肺部真菌感染的诊断的认识是——

收集患者深部组织标本十分重要，对高度怀疑肺部真菌感染的患者，建议行纤支镜或经皮肺穿刺活检，既可获得组织学依据，又可进行真菌病原学检查。第36页,共84页，2024年2月25日，星期天刷痰液支气管镜检查细针抽取物支气管肺泡灌洗液肺活检活组织检查第37页,共84页，2024年2月25日，星期天侵袭性真菌感染的诊断方法

第38页,共84页，2024年2月25日，星期天IPFI的诊断标准级别宿主因素临床特征微生物学组织病理学确诊（proven）±﹢﹢△﹢临床诊断（probable）﹢﹢﹢﹣拟诊（possible）﹢+__注：﹢有，﹣无，△肺组织、胸液、血液真菌培养阳性（除肺孢子菌外）宿主因素:(1)中性粒细胞减少:中性粒细胞计数<0.5×109/L,且持续10d以上;(2)体温>38℃或<36℃,且存在下列任何1种易感因素:a.之前60d内出现过长期中性粒细胞减少(10d以上);b.之前30d内,曾使用过或正在使用强效免疫抑制剂;c.侵袭性真菌感染病史;d.患者同时患有艾滋病;e.存在移植物抗宿主病的症状和体征;f.长期使用类固醇激素(3周以上)。临床标准:适合于以下各种情况的次要标准:持续发热超过96h,合理的广谱抗生素治疗无效。

1.下呼吸道感染:主要标准:CT检出以下任何1种渗出征象:光晕征;新月形空气征;实变区域内出现空腔。次要标准:下呼吸道感染症状(咳嗽;胸痛;咯血;呼吸困难等)。

2.鼻及鼻窦感染:主要标准:影像学检查提示鼻窦部位侵袭性感染(窦壁侵蚀,或感染突入临近部位,及颅骨基底部位的广泛破坏)。次要标准:(1)上呼吸道症状(流涕,鼻塞等);(2)鼻溃疡,鼻黏膜结痂,鼻衄;(3)眶周肿胀;(4)上颌窦压痛;(5)硬腭黑色坏死性损伤或穿孔。

3.中枢神经系统感染:主要标准:影像学检查提示中枢神经系统感染(从鼻旁窦、耳部或椎突蔓延而至的脑膜炎;颅内脓肿或梗死等)。次要标准(脑脊液培养和镜检均未发现其他病原体及恶性细胞):(1)局灶性神经症状和体征(包括局灶性癫痫,偏瘫和脑神经麻痹等);(2)精神改变;(3)脑膜刺激征象;(4)脑脊液生化学检查和细胞计数异常。微生物学标准:(1)痰液或支气管肺泡灌洗液培养呈真菌(包括曲霉菌属、镰刀霉属、接合菌和放线菌属等)或新生隐球菌阳性;(2)

鼻窦抽取液直接镜检或细胞学检查,或培养呈真菌阳性;(3)痰液或支气管肺泡灌洗液经直接镜检或细胞学检查,发现曲霉菌或隐球菌;(4)

支气管肺泡灌洗液、脑脊液或2份以上的血液样品呈曲霉菌抗原阳性;(5)血液呈隐球菌抗原阳性;(6)

无菌体液中,经直接镜检或细胞学检查,发现除隐球菌外的其他真菌;(7)未留置尿管的情况下,连续2份尿样培养均呈酵母菌阳性;(8)

未留置尿管的情况下,尿检见念珠菌管型;(9)血培养呈酵母菌阳性;(10)

肺部异常,与下呼吸道感染的相关标本中(血液、痰液和支气管肺泡灌洗液等)无法培养出任何致病细菌第39页,共84页，2024年2月25日，星期天确诊侵袭性真菌感染

第40页,共84页，2024年2月25日，星期天临床诊断侵袭性真菌感染

第41页,共84页，2024年2月25日，星期天拟诊侵袭性真菌感染

第42页,共84页，2024年2月25日，星期天AmphotericinBFlucytosineKetoconazoleFluconazoleItraconazoleCaspofunginVoriconazole

LipidAmphotericinBformulations195019601970198019902000抗真菌药物的发展史

五、IFD的防治1.抗真菌药第43页,共84页，2024年2月25日，星期天抗真菌药物的作用机制核酸类似物氟胞嘧啶

-(1,3)-D-葡聚糖麦角固醇多烯类唑类真菌细胞膜的磷脂双层结构真菌细胞壁

-(1,6)-葡聚糖

-(1,3)-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制剂：棘白霉素细胞核第44页,共84页，2024年2月25日，星期天

常用抗真菌药物－二性霉素B抗菌谱广，对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌、季也蒙念珠菌、土曲霉、黄曲霉、镰刀霉、波氏足肿菌、足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多，肾毒性大，充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染：0.7mg/kg/d克柔和光滑念珠菌：1mg/kg/d霉菌感染：1mg/kg/d第45页,共84页，2024年2月25日，星期天给药方法（不方便）见光易分解避光逐渐增加剂量，开始1-5mg或0.02～0.1mg/kg，逐渐增至0.6～0.7mg/kg鞘内注射，开始0.05～0.1mg/次，逐渐增至0.5mg/次，最大不超过1mg/次给药先用注射用水；再加入5%的葡萄糖，不用盐水，每次静滴6h以上，静滴浓度不超过10mg/100ml有时需加1-5mgDXM及5%碳酸氢钠5ml（PH>4.2）鞘内注射浓度不超过25mg/100ml,并与DXM一起缓慢注射局部用药（超声雾化等）每次5—10mg，用蒸馏水，不能用生理盐水第46页,共84页，2024年2月25日，星期天

多烯类脂质体制剂名称 商品名 脂质体 含量*两性霉素BAmBisome® 氢化大豆油 40%脂质体包裹物

PC,DS-PG两性霉素BAbelcet® DM-PC/DM-PG30%脂质体复合物

(3.5:1.5) 两性霉素B Amphocil®硫酸胆固醇 50%胶体分散剂

Amphotec® 两性霉素BNS-718 大豆油/卵磷脂 ?脂质纳米球

(试验编号)(1:1)*两性霉素B在制剂中的含量PC:磷脂酰胆碱(卵磷脂)，DS-PG:二硬脂酰磷脂酰甘油DM-PC:二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱,DM-PG:二肉豆蔻酰磷脂酰甘油第47页,共84页，2024年2月25日，星期天⑴深部（系统性）真菌病患者。⑵病情呈进行性发展或其它抗真菌药治疗无效者，如败血症、心内膜炎、脑膜炎（隐球菌性或其它真菌）、腹腔、肺部、尿路等真菌感染患者。⑶因肾功能不全或药物毒性不能使用有效剂量AmB的患者！但仍需注意毒性！脂质体（L-AmB）适应症第48页,共84页，2024年2月25日，星期天

含脂二性霉素B制剂的推荐剂量二性毒素B含脂复合体（Abelcet,ABLC）5mg/kg/day二性霉素B硫酸胆甾醇酯（Amphotec,ABCD）3-4mg/kg/day二性霉素B脂质体（AmBisome,L-AmB）3-5mg/kg/day第49页,共84页，2024年2月25日，星期天

常用抗真菌药物－第1代三唑类安全性好，对大多数念珠菌有效，特别是白念最好对隐球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防、无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者，氟康唑仍然是一个理想的选择氟康唑第50页,共84页，2024年2月25日，星期天

氟康唑解释标准和相应的最小抑菌浓度

抑菌环直径（mm）MIC（ug/ml）敏感（S）≥19≤8剂量依赖敏感（SDD）15-1816~32耐药（R）≤14≥64S＝SusceptibleSDD=Susceptible－DoseDependentR=Resistant

第51页,共84页，2024年2月25日，星期天

多数念珠菌对氟康唑仍保持高度敏感*除两性霉素B，敏感性测定均依据NCCLSM27-A方法；两性霉素B的数据也包括使用改良的M27-A方法。S：敏感；S-DD：剂量依赖性敏感；I：中度耐药；R：耐药。†根据最新血流分离株调查结果，10%-15%的光滑念珠菌对氟康唑耐药；46%-53%光滑念珠菌分离株和31%克柔念珠菌分离株对伊曲康唑耐药。综合体外[和体内资料，光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素B敏感性下降。念珠菌对氟康唑等临床常用抗真菌药敏感性*比较55.PappasPGetal.ClinInfectDis.

2004Jan15;38(2):161-189第52页,共84页，2024年2月25日，星期天体外抗真菌药敏试验指导用药

MIC×50＝要求的日剂量<4µg/ml200mg/d4-8µg/ml200～400mg/d8-16µg/ml400～800mg/d

16-32µg/ml＞800mg/d

Hopenthaletal,DiagnMicrobInfectDis,2004,48:153-160MIC剂量第53页,共84页，2024年2月25日，星期天抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；对隐球菌很好；

对光滑念珠菌剂量依赖；

对克柔耐药、对曲菌无效。可穿透血脑屏障，可透入眼球。半衰期长：30小时左右，每日用药一次。口服、静脉用药，效价相同。为预防和治疗敏感念珠菌感染的一线用药氟康唑特点第54页,共84页，2024年2月25日，星期天

常用抗真菌药物－第1代三唑类抗菌谱广，对念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、牙生菌和曲霉等均有效有胶囊、口服液和注射液等三种剂型，可序贯治疗，胶囊吸收差，口服液以羟丙基环糊精为助溶剂，生物利用度55%，空腹吸收快，有负性肌力作用口服液和注射液的适应症口咽部及食道念珠菌病粒细胞减少发热患者的经验治疗IFD的预防性治疗。伊曲康唑第55页,共84页，2024年2月25日，星期天摘自《热病》-桑福德抗微生物治疗指南(第36版)氟康唑AST升高(20%)、恶心(3.7%)、头痛(1.9%)、皮疹(1.8%)、腹痛(1.7%)、呕吐(1.7%)、腹泻(1.5%)伏立康唑一过性30-60分的视觉障碍(约30%)，可恢复正常并随着反复给药而减轻；皮疹(20%)、严重肝脏毒性(不常见)伊曲康唑(最常见的不良反应与剂量有关)恶心(10%)、过敏性皮疹(8.6%)、腹泻(8%)、呕吐(6%)、胆红素升高(6%)、腹部不适(5.7%)、浮肿(3.5%)、肝炎(2.7%)；剂量增加后可引起低钾血症(8%)和血压升高(3.2%)；有血小板减少、白细胞减少、精神障碍和心脏功能受损的报道第56页,共84页，2024年2月25日，星期天

伏立康唑（Voriconazole）

具广谱抗真菌作用，包括所有念珠菌属及曲霉菌、新型隐球菌、组织胞浆菌、球囊酵母菌等适用于

侵袭性曲霉病

氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染（包括克柔念珠菌和光滑念珠菌）

新型隐球菌病由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染

免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的真菌感染常用抗真菌药物－第2代三唑类第57页,共84页，2024年2月25日，星期天伏立康唑组织浓度是数倍的血浓度脑9X眼5X肾

6X肝11X肺

4-12XCSF1.7X心4X脾6X第58页,共84页，2024年2月25日，星期天伏立康唑几乎所有的念珠菌敏感PfallerMAetalJClinMicrobiol.2003;41:1440-1446.白色念珠菌(n=916)光滑念珠菌(n=235)近平滑念珠菌(n=198)热带念珠菌(n=150)克柔念珠菌(n=43)葡萄牙念珠菌(n=24)99%93%100%100%100%100%2001年全球61个研究中心1586株血液和其它正常无菌部位的体液中分离的念珠菌的研究资料(ARTEMIS研究)显示伏立康唑浓度<1g/mL时抑制的菌株数百分比(%)020406080100第59页,共84页，2024年2月25日，星期天浙医二院2006年常见真菌检测排名

菌名

百分比（%）

白色念珠菌53.56%

热带念珠菌29.36%

光滑念珠菌4.22%

近平滑念珠菌2.68%

克柔念珠菌2.13%

曲霉菌2.85（1.5%）

其他5.20％氟康唑氟康唑伏

立

康

唑第60页,共84页，2024年2月25日，星期天

-(1,3)-D-葡聚糖合成酶抑制剂，抑制真菌细胞壁的合成。目前已进入临床研究的有3种科赛斯（卡泊芬净）：2001年上市米卡芬净（Micafungin）：2005年3月上市阿尼芬净（Anidulafungin）：FDA审批中新型抗真菌药物－棘白霉素第61页,共84页，2024年2月25日，星期天卡泊芬净-作用机制卡泊芬净特异性抑制β(1-3)-D-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的完整性真菌细胞壁的通透性改变，渗透压消失，细胞溶解人类细胞中无β(1-3)-D-葡聚糖合成，故无细胞毒性新的抗真菌药物－卡泊芬净第62页,共84页，2024年2月25日，星期天广谱抗真菌活性

Dataonfile,MSD;BartizalK,GillCJ,AbruzzoGKetalAntimicrobAgentsChemother1997;41:2326-2332.白色念珠菌光滑念珠菌白色念珠菌属近平滑念珠菌热带念珠菌克柔念珠菌高里念珠菌解脂念珠菌杜氏念珠菌乳酒念珠菌葡萄牙念珠菌皱褶念珠菌黄曲霉菌烟曲霉菌土曲霉菌黑曲霉菌构巢曲霉菌非白色念珠菌属曲霉属但不包括隐球菌假热带念珠菌第63页,共84页，2024年2月25日，星期天FDA批准的卡泊芬净适应证：中性粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗念珠菌血症的治疗。食道和口腔念珠菌病。其它抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病患者的治疗卡泊芬净适应证第64页,共84页，2024年2月25日，星期天优势毒性小半衰期长：每日给药药物相互作用少可用于肝、肾功能不全患者缺点只能静脉给药尿路和中枢神经系统药物浓度低对隐球菌无效用法成人：70mg/divqd×1天→50mg/divqd儿童：50mg/m2ivqd新的抗真菌药物－卡泊芬净第65页,共84页，2024年2月25日，星期天

药物

念珠菌

曲霉菌

肾毒肝毒2－AmB＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋Lipid两性＋＋＋＋＋＋＋＋＋氟康唑＋＋＋－－＋伊曲康唑＋＋＋＋／＋＋＋－＋伏立康唑＋＋＋＋＋＋＋－＋卡泊芬净＋＋＋＋＋／＋＋＋－－JohnR.Wingard,IDSA,2005常用抗真菌药物抗真菌活性和肝肾损害比较第66页,共84页，2024年2月25日，星期天联合抗真菌治疗

可能的优点增强抗菌活性尽快控制感染拓宽抗菌谱防止耐药产生组织分布更理想减少药物毒性

可能的缺点可出现拮抗药物相互作用毒性增加费用昂贵第67页,共84页，2024年2月25日，星期天联合抗真菌治疗临床试验结果念珠菌隐球菌曲霉菌AmB+5FC＝AmB协同作用＝AmBAmB+唑类拮抗作用＝AmB拮抗作用AmB＋棘白霉素＝单药治疗无拮抗作用？尚无临床试验结果协同作用唑类＋棘白霉素＝单药治疗无拮抗作用？尚无临床试验结果协同作用CuentaE.JAntimicTherapy2004,54:854第68页,共84页，2024年2月25日，星期天2.IFD防治策略

预防拟诊临床诊断确诊第69页,共84页，2024年2月25日，星期天预防用药真菌感染的治疗策略—以中性粒细胞减少症为例中性粒细胞减少症的患病时间治疗患病可能性0363738394041体温(C)培养+组织+-7071421283542495663-140.1110粒细胞经验用药可能患病未患病确诊治疗已患病早期治疗高度可疑CourtesyofBenDePauw,MD,EORTC.第70页,共84页，2024年2月25日，星期天抗真菌感染防治策略

第71页,共84页，2024年2月25日，星期天IFD的预防

一般预防高危患者防止吸入曲霉孢子保护环境，及时处理漏水，不用布饰家具，不布置花卉，避开建筑施工有IPFI发病时应加强监测，消毒，清除感染源靶向预防艾滋病患者应用复方新诺明预防肺孢子菌肺炎，氟康唑预防隐球菌病异体或自体造血干细胞移植受者推荐使用复方新诺明预防用药实体器官移植受者可用氟康唑、伊曲康唑预防真菌感染合理选择预防药物（有明显高危因素、特别是存在真菌定植者）广谱（覆盖念珠菌和曲霉）口服给药（方便且提高患者依从性）可靠的药代动力学特征第72页,共84页，2024年2月25日，星期天IFD的经验性治疗（经验用药、先发治疗）（针对拟诊）

经验性治疗（empirictherapy）亦称先发治疗（pre-emptivetherapy）。有真菌感染的因素和有真菌感染的迹象。更适用于病情危急、难以获取或不能等待病原学诊断的患者。应综合考虑广谱、有效、安全和性价比等因素选择抗真菌药物。第73页,共84页，2024年2月25日，星期天经验治疗的重要性

IFI诊断困难、需要时间长治疗越及时，越能改善预后，反之则增加死亡率有下列因素者常需开始经验治疗长期、明显的中性粒细胞减少症持续地不明原因发热，广谱抗生素治疗7天无效不能排除侵入性真菌感染治疗用药综合考虑广谱、有效、安全和效价比等因素选择抗真菌药物第74页,共84页，2024年2月25日，星期天

经验性治疗合理性（1）念珠菌在高危病人中发病率高。（2）定殖还是侵袭性感染很难区别。（3）肺部真菌感染的诊断（确诊）有一定困难。（4）延迟治疗可明显增加死亡率。（5）经验性应用的抗真菌药物（氟康唑）安全性相对较高。第75页,共84页，2024年2月25日，星期天积极的早期治疗

（针对临床诊断的治疗）

在高危患者开展系统性连续监测，包括每周两次胸部摄片或CT扫描，宜采集体液、分泌物或皮肤粘膜（皮肤皱折、腋窝、口咽部、尿道口、会阴）拭子真菌培养，或根据条件进行真菌抗原检测。如发现阳性结果，按临床诊断IFI，立即开始抗真菌治疗。药物选择参考所检测到的真菌种类而定。第76页,共84页，2024年2月25日，星期天早期抗真菌治疗极大改善患者预后

4.GareyKWetal.ClinInfectDis2006;43:25-31.一项在4个医学中心进行的队列研究结果(n=230)死亡率(%)自首次血培养阳性开始计时P＝0.0009第77页,共84页，2024年2月25日，星期天

痰培养霉菌阳性复查痰培养阴性复查痰培养阳性

定殖（colonization）过路菌,不必治疗痰找霉菌孢子痰找霉菌孢子或菌丝阴性或菌丝阳性

定期复查