主要组织相容性复合体及其编码分子

关于主要组织相容性复合体及其编码分子教学内容第一节主要组织相容性复合体第二节MHC编码的分子第三节HLA与医学第2页,共69页，2024年2月25日，星期天教学目标掌握主要组织相容性复合体（MHC）的概念与功能熟悉MHC-I和MHC-II的分布与功能第3页,共69页，2024年2月25日，星期天组织相容性：器官或组织移植时供者与受者之间相互接受、容纳的程度。移植成功与否是由供者与受者细胞表面组织抗原和特异性决定的。组织相容性（移植）抗原

:位于个体细胞表面，代表个体特异性，能引起移植排斥反应的抗原。第一节概述第4页,共69页，2024年2月25日，星期天组织相容性抗原系统主要组织相容性抗原（MHA）次要组织相容性抗原引起强烈而迅速排斥反应

引起弱而慢的排斥反应

第一节概述第5页,共69页，2024年2月25日，星期天主要组织相容性复合体（MHC）：编码主要组织相容性抗原的基因群。由其编码的细胞表面抗原决定了机体的组织相容性，并与免疫应答反应、免疫调节有关。

人类MHA又称为人类白细胞抗原（HLA)。HLA复合体：编码人类白细胞抗原或HLA抗原的基因群。H-2抗原：小鼠的MHC抗原第6页,共69页，2024年2月25日，星期天注意MHC通常代表基因，而MHC分子或主要组织相容性抗原是基因编码产物但专指某一动物时，MHC可同时代表基因和抗原，如小鼠MHC又称为H-2，既可代表鼠的MHC，也可指其编码分子。第7页,共69页，2024年2月25日，星期天第一节主要组织相容性复合体人类MHC又称HLA复合体，是一组紧密连锁的基因群。结构十分复杂。在染色体上的定位：位于人第6号染色体短臂，全长约为3600kb，共224个基因座位。H-2复合体位于小鼠第17号染色体。基因分类：三类第8页,共69页，2024年2月25日，星期天一）MHC-I类基因集中在远离着丝点的一端，由近-远依次为B、C、A三个座位，其产物称MHC-I类抗原（分子）。一、MHC的基因结构第9页,共69页，2024年2月25日，星期天二）MHC-II类基因位于近着丝点一端，由近-远依次为DP、DQ、DR三个亚区，结构最复杂，其产物称MHC-II类抗原（分子）。第10页,共69页，2024年2月25日，星期天

三）MHC-Ⅲ类基因位于MHC-I类与II类基因之间，主要包括编码补体成分（C4、C2、B因子）、抗原加工提呈相关分子及炎症相关分子（肿瘤坏死因子、热休克蛋白）等免疫分子的基因。第11页,共69页，2024年2月25日，星期天二、MHC的遗传特征一）高度多态性多态性：指MHC存在多个基因座，每个基因座上存在多个等位基因。对个体，染色体上任一基因座位最多只能有两个等位基因，它们分别来自父、母双方的同源染色体。而在随机婚配的群体中，同一基因座位可存在多个等位基因，编码多种基因产物的现象。多态性反映了群体中不同个体同一基因座位上基因存在的差别。第12页,共69页，2024年2月25日，星期天1、多态性的产生主要是多基因座、复等位基因的存在和基因共显性表达的结果。（1）多基因座基因座位指各个基因在染色体上所占的位置。等位基因位于一对同源染色体上对应位置的一对基因。经典的MHC-Ⅰ类基因有A、B、C三个座位；经典MHC-Ⅱ类基因有DP、DQ、

DR三个亚区。第13页,共69页，2024年2月25日，星期天1、多态性的产生（1）多基因座（2）复等位基因在群体中，位于同一基因座的不同基因系列。MHC的每一基因座位均存在众多的复等位基因，是形成MHC基因多态性的根本原因。（3）共显性一对等位基因均显性表达。HLA复合体上每一对等位基因均为共显性基因，均能编码表达特异性HLA抗原分子。共显性表达极大地增加了人群中

HLA表达的多样性，此为HLA表型多态性的重要原因。第14页,共69页，2024年2月25日，星期天第15页,共69页，2024年2月25日，星期天多态性现象复等位基因

同源染色体等位基因A2A10B40B16A1A2B8B35A（6#）B（6#）第16页,共69页，2024年2月25日，星期天共显性表达除了同卵双生者外，无关个体间HLA型别完全相同的可能性极小。A2A10B40B16A1A2B8B35HLA分子：A1，A2，B8，B35A个体AB个体BHLA分子：A2，A10，B40，B16第17页,共69页，2024年2月25日，星期天2、多态性的意义

（1）赋予种群适应多变环境的能力。（2）调控机体免疫应答的能力。（使不同个体对特定抗原的应答能力存在差异）（3）个体的终身遗传标志。（个体识别及亲缘鉴定）（4）寻找同种器官移植供体的依据。依据HLA配型结果筛选适宜供体，是寻找器官移植供体的唯一方法。在中国人群中，非血缘关系HLA配型的概率是1/400—1/10，000，在较为罕见的HLA型中，配型的概率只有几万甚至几十万分之一。

第18页,共69页，2024年2月25日，星期天二）单元型遗传单元型：HLA基因在一条染色体上的组合。单元型遗传：在遗传过程中，HLA复合体是以单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代。子女的HLA单元型一条来自父亲，一条来自母亲。因此，亲代与子代之间必有一个单元型相同，也只能有一个单元型相同。第19页,共69页，2024年2月25日，星期天二）单元型遗传同胞之间HLA单元型的型别存在3种可能：①两个单元型完全相同的几率为25%；②两个单元型完全不同的几率为25%；③有一个单元型相同的几率为50%。基因型：由两个同源单元型组成，其编码产物为表型。第20页,共69页，2024年2月25日，星期天D3B6C8A2D5B7C10A1

单元型：D3B6C8A2单元型：D5B7C10A1同源染色体基因型：D3D5B6B7C8C10A2A1第21页,共69页，2024年2月25日，星期天完全不配合完全配合部分配合HLA家系遗传示意图父母aaaabbbccccddd第22页,共69页，2024年2月25日，星期天第23页,共69页，2024年2月25日，星期天三）连锁不平衡指两个基因座位上的某些等位基因，同时出现在一条染色体上的实际频率与随机出现的频率之间的差异。HLA复合体各等位基因在群体遗传中都有各自的基因频率。基因频率：群体中某一特定等位基因与该基因座中全部基因总和的比例。单元型基因并非随机组合，而是某些基因总是较多地一起出现，而某些基因又较少在一起出现，表现出连锁不平衡。第24页,共69页，2024年2月25日，星期天第二节MHC编码的分子由MHC编码的蛋白分子称为MHC分子或MHC抗原，在人类也称为人类白细胞抗原（HLA）第25页,共69页，2024年2月25日，星期天一、MHC分子的分布MHC-I类分子：分布于体内所有有核细胞（含血小板、网织红细胞）表面。淋巴细胞表面I类分子的密度最大，其次是肾、肝及心脏，密度最低的是肌肉和神经组织。成熟的红细胞一般不表达。第26页,共69页，2024年2月25日，星期天一、MHC分子的分布MHC-II类分子：主要分布于抗原呈递细胞（单核-巨噬细胞、树突状细胞、B细胞）、活化T细胞表面。MHC-Ⅲ类分子主要是一些存在于血清及其他体液中的可溶性分子。包括补体成分（如C2、C4、B因子）、肿瘤坏死因子（TNF）、热休克蛋白（HSP）等。第27页,共69页，2024年2月25日，星期天MHC分子的分布

MHC-I表达于：所有有核细胞血小板网织红细胞不表达于：神经细胞成熟的红细胞滋养层细胞MHC-II表达于：免疫细胞，包括B细胞巨噬细胞树突状细胞胸腺上皮细胞血管内皮细胞活化的T细胞第28页,共69页，2024年2月25日，星期天二、MHC分子的结构第29页,共69页，2024年2月25日，星期天二、MHC分子的结构第30页,共69页，2024年2月25日，星期天第31页,共69页，2024年2月25日，星期天第32页,共69页，2024年2月25日，星期天一、HLA的结构一）HLA-I类抗原（分子）由重链（α）和轻链（β）组成的异源二聚体。α链由HLA-I类基因区编码。β链由第15号染色体的基因编码，又称β2微球蛋白（β2m）。β链以非共价键与α链结合，对于HLA-I类抗原上的稳定表达十分重要。重链（α）共形成5个结构域，即3个细胞外结构域（α1、α2、α3）1个跨膜区和1个胞内区。第33页,共69页，2024年2月25日，星期天HLA-I类抗原分为4个功能区：1）肽结合区：由远端的α1、α2功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列的变化大。沟槽内可容纳8-12个氨基酸残基组成的抗原短肽。2）免疫球蛋白样区：由α3与β2m共同组成，α3与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD8分子识别结合。3）跨膜区：约含25个氨基酸残基，组成α螺旋穿过脂质双分子层。4）胞内区：参与细胞内外信号传递。第34页,共69页，2024年2月25日，星期天第35页,共69页，2024年2月25日，星期天（二）HLA-II类抗原（分子）由α、β链以非共价键构成的异二聚体。α链由HLA-Ⅱ类基因A座位编码；β链由HLA-Ⅱ类基因B座位编码。HLA-Ⅱ类抗原的α链和β链各自均有4个结构域，即位于细胞膜外的2个功能区（α1，α2和β1，β2）、1个跨膜区和1个胞内区。第36页,共69页，2024年2月25日，星期天第37页,共69页，2024年2月25日，星期天HLA-Ⅱ类抗原可分为4个功能区：1）肽结合区：由远端的α1、β1功能区构成，呈槽状结构，其氨基酸序列主变化大。由于两条链的末端是开放的，故沟槽内可容纳(13-18个）的氨基酸残基组成的抗原肽。2）免疫球蛋白样区：由α2、β2共同组成，两者均与免疫球蛋白恒定区具有同源性，与T细胞的CD4分子识别结合。3）跨膜区：两条链借此结构将HLA-Ⅱ类抗原结合锚定在细胞膜上。4）胞内区：参与细胞内、外信号的传递。第38页,共69页，2024年2月25日，星期天第39页,共69页，2024年2月25日，星期天第40页,共69页，2024年2月25日，星期天三、MHC分子的免疫功能（一）参与加工呈递抗原MHC-I类分子参与对内源性抗原的处理与提呈。内源性抗原肽与靶细胞内的MHC-I类分子结合，形成内源性抗原肽-MHC-I分子复合物，表达于靶细胞表面，提呈给CD8+T细胞。MHC-II类分子参与外源性抗原的处理与提呈。外源性抗原与APC内MHC-II类分子结合，形成外源性抗原肽-MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，提呈给CD4+T细胞。第41页,共69页，2024年2月25日，星期天1、合成进入分泌小泡抗原肽-MHCⅡ类分子复合物第42页,共69页，2024年2月25日，星期天第43页,共69页，2024年2月25日，星期天第44页,共69页，2024年2月25日，星期天第45页,共69页，2024年2月25日，星期天转运体加工、修饰抗原肽-MHCI类分子复合物分泌小泡第46页,共69页，2024年2月25日，星期天HLA-I类和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。HLA抗原类别分子结构肽结合结构域表达特点组织分布功能I类A、B、CΑ链45kD（β2m12kD）α1α2共显性所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，对CTL的识别起限制作用。II类DP、DQ、DRΑ链45kDΒ2m28kDα1β1共显性APC，活化的T细胞识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，对Th的识别起限制作用。第47页,共69页，2024年2月25日，星期天（二）参与T细胞限制性识别1、MHC限制性：T细胞抗原受体（TCR）在识别抗原肽的同时，还需识别抗原肽结合的同基因型MHC分子的现象。即具有同一MHC表型的免疫细胞才能有效地相互作用。CD8+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHC-I分子，称为MHC-I类限制性；CD4+T细胞在识别抗原肽同时，需识别MHC-Ⅱ分子，称为MHC-Ⅱ类限制性。第48页,共69页，2024年2月25日，星期天（二）参与免疫应答的调节1、MHC分子、抗原肽、TCR在呈递细胞或靶细胞与T细胞表面之间形成三元体结构，MHC-I、II类分子分别识别并结合表面的CD8、CD4分子，以稳定此三元体结构，使免疫应答能够启动。2、MHC限制性：免疫细胞相互作用时，只有当双方的MHC分子一致时，免疫过程才能发生的现象。Tc-靶细胞Th-B细胞第49页,共69页，2024年2月25日，星期天2、约束免疫细胞之间的相互作用—MHC限制性第50页,共69页，2024年2月25日，星期天（三）参与T细胞分化及自身耐受的建立

T细胞必须在胸腺中经过阳性选择和阴性选择才能发育为成熟的T细胞，MHC分子参与这两种选择。1、阳性选择：CD4+CD8+双阳性T细胞与胸腺上皮细胞表面MHC-II或MHC-I类分子结合，才能继续分化为只表达CD4+或CD8+的单阳性细胞，此为阳性选择。T细胞通过阳性选择获得MHC限制性。第51页,共69页，2024年2月25日，星期天（三）参与T细胞分化及自身耐受的建立2、阴性选择：经阳性选择的T细胞与APC表面的自身抗原肽-MHC分子复合物结合，被激活后发生凋亡或失能；未与自身抗原肽-MHC分子复合物结合的单阳性细胞才能继续发育为成熟的T细胞，此为阴性选择。T细胞通过阴性选择获得对自身抗原的耐受性。第52页,共69页，2024年2月25日，星期天（四）参与免疫应答的调节MHC通过抗原提呈、MHC的限制性、参与T细胞分化发育和活化、建立自身耐受等诸多环节调节、影响免疫应答。第53页,共69页，2024年2月25日，星期天第三节HLA与医学一、HLA与器官移植同种异体器官移植成败很大程度上取决于供者和受者之间HLA的型别的匹配程度。即组织相容的程度。HLA是诱导移植排斥反应的主要抗原。通常移植物存活率由高到低的顺序是：同卵双胞胎﹥同胞﹥亲属﹥无血缘关系个体第54页,共69页，2024年2月25日，星期天在肾脏移植中，各HLA基因座位配合的重要性依次为HLA-DR、HLA-B、HLA-A。在骨髓移植中，为了预防移植物抗宿主病，保证移植的成功，一般选择HLA完全相同者作为供者。目前，肾、肝、心脏移植的一年成活率分别达到90~100%、70~75%、80~90%，5年成活率已达到80~90%、60~65%、50~60%。建立扩大骨髓库和脐血库，可扩大在无亲缘人群个体间寻找合适供体的配型范围，提高适配率。第55页,共69页，2024年2月25日，星期天二、HLA异常表达和临床疾病1、HLA-I类分子异常表达许多肿瘤细胞表面HLA-I类分子表达减弱或缺失，以致不能有效激活CD8+Tc细胞，使肿瘤细胞容易逃避免疫监视。第56页,共69页，2024年2月25日，星期天2、HLA-II类分子异常表达某些自身免疫病的靶细胞，可异常表达HLA-II类分子，将自身抗原提呈给免疫细胞，从而出现异常的自身免疫应答，导致自身免疫病。如I型糖尿病患者的胰岛β细胞有HLA-II类分子异常表达。第57页,共69页，2024年2月25日，星期天三、HLA与疾病的关联HLA基因是第一个被发现与疾病有明确关系的遗传系统。已发现50多种人类疾病与HLA相关。如强直性脊柱炎患者90％以上携带HLA-B27基因。而正常人群携带者仅约9%。25%胰岛素依赖性糖尿病患者携带HLA-DR3/DR4.分析HLA有助于某些疾病的诊断和发病机制的研究。

带有某种HLA型别不代表一定会患病。

第58页,共69页，2024年2月25日，星期天第59页,共69页，2024年2月25日，星期天ankylosingspondylitis(B27),强直性脊柱炎第60页,共69页，2024年2月25日，星期天DermatitisHerpetiformis:

MouthMucosa

(DR3)第61页,共69页，2024年2月25日，星期天四、HLA与法医学由于HLA复合体具有高度多态性，所以在无血缘关系的人群中，HLA表型完全相同的几率几乎为零。每个人的HLA基因型和表型出生后即已确立，并伴随终生。HLA分型技术已成为法医学识别个体特异性遗传标志的重要手段。HLA分型可作为亲子鉴定和个体识别的依据。第62页,共69页，2024年2月25日，星期天二倍体（diploid）

生物的每一个细胞均有两个同源染色体组成，分别来自父母双方。故子女的HLA单倍型也是一个来自父方，一个来自母方。这一遗传特点在器官移植供者的选择和法医的亲子鉴定中得到了应用。A1A2B8B35A2A10B40B16父母×abcdA2B35A2B40A1B8A10B16A2B35A2B40A1B8A10B16adbdcbca1234第63页,共69页，2024年2月25日，星期天五、HLA与输血反应非溶血性输血反应：临床发现多次接受输血的患者可发生发热、白细胞减少、荨麻疹等。原因：患者在多次接受输血后，体内产生抗白细胞和抗血小板HLA的抗体，从而发生因白细胞或血小板受到破坏而引起的输血反应。供者血液中含有高效价的此类抗体，也可引起输血反应。因此，对多次接受输血的患者应尽量选择HLA相同的供血者或不含HLA抗体的血液，以免发生此类输血反应。第64页,共69页，2024年2月25日，星期天1．MHC—I类分子的配体是（