多重耐药环境下的抗感染治疗策略

关于多重耐药环境下的抗感染治疗策略我们陷入了耐药的烽火年代BadBugs:ESKAPEEnterococcusfaeciumStaphylococcusaureusKlebsiellaAcinetobacterPseudomonasEnterobacterBadBugs:仍在继续KPCCDXDR-TB非白念珠菌曲霉菌，毛霉菌第2页,共80页，2024年2月25日，星期天3患者药物细菌敏感性药物PK/PD患者基础状态及高危因素由于抗菌药物选择性压力、药物不合理应用等原因导致我国耐药菌的检出率逐渐上升，耐药形式严峻抗菌治疗时，患者是否存在MDR致病菌感染风险及病情严重程度是选用抗菌药物的两大关键多重耐药时代，临床医生如何选择合理的抗菌治疗药物？第3页,共80页，2024年2月25日，星期天降阶梯治疗策略—一种平衡的方法选择正确的/最优的抗菌药物考虑联合治疗正确的剂量和用药间隔监测培养/实验室结果凭微生物学报告缩窄抗菌谱缩短治疗时间监视临床终点管理对诊断的评估避免不必要的抗菌药物起始充分的抗菌药物治疗第4页,共80页，2024年2月25日，星期天降阶梯的定义降阶梯策略包括：第一步：起始广谱抗生素经验性治疗——避免不恰当治疗第二步：从广谱改为窄谱抗生素治疗——减少药物数量和治疗持续时间对于某些患者甚至可以停止治疗该策略有助于促进抗菌药物的恰当使用NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第5页,共80页，2024年2月25日，星期天适合人群重症感染：结合宿主免疫状态、感染所致临床综合征、病原体致病性和耐药性、获得感染场所等，并根据器官功能状况等评价感染严重程度HAPVAP菌血症严重脓毒症重症社区获得性肺炎脑膜炎第6页,共80页，2024年2月25日，星期天如何实现有效的降阶梯策略实行有效的降阶梯策略，必须满足以下几点要求：制定起始经验性抗生素治疗方案获得细菌培养结果根据临床结果评价治疗反应使用生物标记物评价治疗反应降钙素原(PCT)，临床肺部感染评分(CPIS)制定安全、有效的降阶梯方案起始充分治疗是实现有效降阶梯策略的重要步骤!NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第7页,共80页，2024年2月25日，星期天如何制定最佳的起始治疗方案对于VAP患者，获得有效经验性抗生素治疗的最佳方法是以指南为基础判断是否存在MDR菌感染危险因素以下两条尤为重要住院≥5天先前使用过抗菌药物具有上述两条危险因素的患者，至少有60%的机会将发生MDR感染了解当地微生物学特点包括：病原菌流行病学及其对抗菌药物的敏感性NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第8页,共80页，2024年2月25日，星期天9以指南为基础ATS/IDSA.GuidelinesfortheManagementofAdultswithHospital-acquired,Ventilator-associated,andHealthcare-associatedPneumonia.AmJRespirCritCareMed2005,171:388–416.

SongJH,etal.Treatmentrecommendationsofhospital-acquiredpneumoniainAsiancountries:firstconsensusreportbytheAsianHAPWorkingGroup.AmJInfectControl.2008;36:S83-92第9页,共80页，2024年2月25日，星期天10判断是否存在MDR菌感染风险第10页,共80页，2024年2月25日，星期天11判断是否存在MDR菌感染风险ATS指南：是否存在MDR致病菌感染风险、是否为晚发HAP是决定起始经验性治疗方案的关键1.ATS.AmJRespirCritCareMed.2005;171:388-416MDR:多重耐药；HAP:医院获得性肺炎MDR肺炎的主要危险因素近90天内使用抗菌药物治疗住院时间≥5天社区/医院科室中抗菌药物耐药率高伴有HCAP危险因素近90天内，住院时间≥2天居住于护理院或长期护理机构家庭静脉输液治疗(包括抗菌药物)30天内慢性透析家庭创伤护理家庭成员携带多重耐药菌免疫抑制性疾病/免疫抑制性治疗第11页,共80页，2024年2月25日，星期天12MDR致病菌感染危害严重3.TamVHetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22一项回顾性队列研究，评估MDR铜绿假单胞菌感染对菌血症患者临床预后的影响患者百分比(%)MDR致病菌感染显著增加患者未充分治疗比例及死亡率P<0.001P=0.003P<0.001第12页,共80页，2024年2月25日，星期天13了解当地微生物学基础G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以肠杆菌最为常见，其次为不动杆菌属及铜绿假单胞菌数据来自2010年CHINET耐药监测结果我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高检出率(%)产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌**在G-菌中的检出率4.朱德妹等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-329第13页,共80页，2024年2月25日，星期天我国HAP流调-致病原总体分离情况

610名HAP患者中79.84%（487/610）检测到病原菌病原菌菌株数%鲍曼不动杆菌18330.00铜绿假单胞菌13421.97金黄色葡萄球菌8213.44肺炎克雷伯杆菌599.67白色念珠菌376.07嗜麦芽窄食单胞菌284.59大肠埃希菌203.28阴沟肠杆菌132.13凝固酶阴性葡萄球菌111.80热带念珠菌111.80烟曲霉101.64其他不动杆菌属81.31其他肠杆菌属71.15屎肠球菌71.15光滑念珠菌71.15其他假单胞菌属60.98洋葱伯克霍尔德菌60.98产气肠杆菌40.66奇异变形杆菌40.66病原菌菌株数%醋酸钙不动杆菌40.66肺炎链球菌30.49流感嗜血杆菌20.33卡他莫拉菌20.33近平滑念珠菌20.33克柔念珠菌20.33其他20.33产酸克雷伯杆菌10.16其他克雷伯菌属10.16其他枸橼酸杆菌属10.16沙门菌10.16产碱杆菌10.16黄杆菌10.16其他厌氧菌10.16黄曲霉10.16其他革兰氏阳性球菌406.56其他革兰阴性杆菌182.95其他真菌50.82第14页,共80页，2024年2月25日，星期天关注产碳青霉烯酶的革兰阴性菌(CPGNs)近年来，产碳青霉烯酶菌检出率不断增加，CPGNs在某些国家和地区(欧洲南部、美国东北部、印度)甚至出现过暴发常见的CPGNs多属于肠杆菌科，包括：大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌。二者对碳青霉烯类抗生素的耐药率有上升趋势，尤其以肺炎克雷伯菌的上升趋势更加明显欧洲南部印度美国东北部AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第15页,共80页，2024年2月25日，星期天国内CPGNs检出率逐年升高碳青霉烯类耐药比例上海华山医院2002～2009年间

碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌检出率0005651182567362500549602528564637肺炎克雷伯菌株总数：碳青霉烯类耐药菌株数：HuF,etal.JMedMicrobiol.2012;61(Pt1):132-6.第16页,共80页，2024年2月25日，星期天CPGNs可引发多种感染院内获得性肺炎，包括呼吸机相关肺炎导管相关菌血症手术部位及切口感染腹膜炎尿路感染心内膜炎、纵隔炎AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第17页,共80页，2024年2月25日，星期天CPGNs感染显著增加患者死亡率碳青霉烯类耐药铜绿假单胞菌感染患者死亡率高达51.2%~95%碳青霉烯类耐药大肠杆菌(CRE)感染患者死亡率为18.9%~48.0%碳青霉烯类耐药(MIC*

>4mg/L)VPKP#感染患者14天死亡率(42.9%)显著高于碳青霉烯类敏感(MIC≤4mg/L)

VPKP感染(18.9%)*MIC：最低抑菌浓度#VPKP：产VIM-I型酶肺炎克雷伯菌51.2%~95%18.9%~48.0%42.9%AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.死亡率第18页,共80页，2024年2月25日，星期天19MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第19页,共80页，2024年2月25日，星期天20研究目的：评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后研究方法：对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、微生物学、Pitt菌血症评分、治疗等5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.第20页,共80页，2024年2月25日，星期天21产ESBL肠杆菌感染高危因素参数ESBL感染(n=37)非-ESBL感染(n=119)P值医院获得性感染33(89.2)77(64.7)0.004中性粒细胞减少25(67.6)85(71.4)0.653近期接受手术治疗2(5.4)4(3.4)0.572使用免疫抑制剂18(48.6)69(58.0)0.318中心静脉插管17(45.9)66(55.5)0.311入住ICU9(24.3)6(5.0)0.002重症脓毒血症15(40.5)32(26.9)0.114近期使用抗菌药物24(64.9)50(42.0)0.015头孢菌素21(56.8)32(26.9)0.001青霉素8(21.6)8(6.7)0.025研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.第21页,共80页，2024年2月25日，星期天22研究目的：评估血流感染患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素研究方法：一项回顾性、病例对照研究病例组来自2005年-2007年入院的产ESBL大肠埃希菌血流感染患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-ESBL大肠埃希菌血流感染患者6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316第22页,共80页，2024年2月25日，星期天23产ESBL肠杆菌感染高危因素参数病例组(n=91)对照组(n=91)OR(95%CI)P值住院时间>14天34(37.4)9(9.9)5.43(2.42–12.20)<0.001入住ICU13(14.3)1(1.1)1.92(1.92–117.27)0.001胃造口术/经鼻胃管29(31.9)10(11.0)3.79(1.72–8.36)<0.001尿路插管32(35.2)6(6.6)7.68(3.02–19.53)<0.001中心静脉内插管45(49.5)14(15.4)5.38(2.67–10.86)<0.001机械通气15(16.5)1(1.1)17.76(2.29–137.59)<0.001既往抗菌治疗58(63.7)16(17.6)——<0.001研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003)，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021)，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316第23页,共80页，2024年2月25日，星期天24医院获得性感染住院时间>14天入住ICU插管(包括胃造口术/经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素和青霉素治疗)5.KangCIetal.AnnHematol.2012Jan;91(1):115-21.6.WuUIetal.JMicrobiolImmunolInfect2010;43(4):310–316产ESBL肠杆菌感染的高危因素包括：第24页,共80页，2024年2月25日，星期天25MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第25页,共80页，2024年2月25日，星期天26研究目的：评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：一项前瞻性病例分析研究患者均来自2005-2007年入院的成年鲍曼不动杆菌感染患者分析数据包括：年龄、性别、基础疾病、感染类型、感染部位、既往用药情况等7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.第26页,共80页，2024年2月25日，星期天27MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素参数非MDR-AB(n=25)MDR-AB(n=24)OR(95%CI)P值入住ICU3(12)9(37.5)4.40(1.02-18.99)0.04感染前住院时间3(0-50)15.5(0-94)1.04(1.002-1.08)0.008鲍曼不动杆菌定植4(16)11(45.8)4.42(1.17-16.92)0.02既往使用抗菌药物14(56)24(100)——<0.001抗菌药物数量2(1-6)4.5(2-9)1.89(1.16-3.07)0.003经鼻胃管6(24)16(66.7)6.33(1.81-22.11)0.003中心静脉插管3(12)17(70.8)17.81(4.00-79.28)<0.001机械通气4(16)14(58.3)7.35(1.92-28.14)0.002APACHEII评分17(4-35)24(14-45)1.11(1.02-1.21)0.005研究显示，入住ICU，长期住院，鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.第27页,共80页，2024年2月25日，星期天28研究目的：评估MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症的高危因素研究方法：一项回顾性、病例对照研究病例组来自1996年-2002年入院的MDR鲍曼不动杆菌所致菌血症患者；对照组与病例组1:1配对，为同期入院的非-MDR耐药鲍曼不动杆菌菌血症患者8.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123第28页,共80页，2024年2月25日，星期天29MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素参数病例组(n=63)对照组(n=63)OR(95%CI)P值鲍曼不动杆菌定植17(27.0)3(4.7)7.99(2.1-30.6)0.002近期接受抗菌治疗58(92.1)44(69.8)6.10(1.2-29.9)0.026抗菌药物的数量2.6±1.51.8±1.71.35(1.0-1.8)0.026近期接受侵袭性操作24(38.1)8(12.7)4.17(1.6-11.1)0.004多因素回归分析显示：鲍曼不动杆菌定植，近期接受抗菌治疗及治疗药物的数量，近期接受侵袭性操作是MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素8.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123第29页,共80页，2024年2月25日，星期天30住院时间延长(达15天)入住ICU插管(包括经鼻胃管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗(尤其接受2种以上药物治疗的患者)重症感染(APACHEII评分达24分)鲍曼不动杆菌定植7.AnunnatsiriSetal.SoutheastAsianJTropMedPublicHealth.2011;42(3):693-703.8.ShihMJetal.

JMicrobiolImmunolInfect..2008;41:118-123MDR鲍曼不动杆菌感染的高危因素包括：

第30页,共80页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌在人体的定植率高于感染发生率DijkshoornL等在Nature发表的一篇综述中指出：鲍曼不动杆菌在人体定植比感染更为常见，在鲍曼不动杆菌易感人群也如此3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951第31页,共80页，2024年2月25日，星期天院内获得鲍曼不动杆菌的临床影响鲍曼不动常出现于伴严重的基础疾病患者，因此死亡率的上升与其说是不动杆菌感染，不如说病情严重一些对照研究显示，鲍曼不动的感染并未增加死亡率有一些队列研究显示，伴鲍曼不动感染的患者死亡率高于对照组争议依旧……3.NaturePublishingGroup.naturereviews.2007;5:939-951第32页,共80页，2024年2月25日，星期天33MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第33页,共80页，2024年2月25日，星期天34研究目的：评估铜绿假单胞菌感染的高危因素及预后研究方法：一项回顾性病例对照研究病例组患者为2006-2007年入院的铜绿假单胞菌血流感染患者，其中MDR铜绿假单胞菌感染患者40例，非-MDR铜绿假单胞菌感染患者66例；对照组与病例组2:1配对，为非铜绿假单胞菌感染或非血流感染患者9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.第34页,共80页，2024年2月25日，星期天35MDR铜绿假单胞菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染的单因素分析参数MDR铜绿假单胞菌(n=40)对照组(n=212)OR(95%CI)P值住院时间41±2320±29——<0.001中心静脉插管35(87.5)45(21.2)25.97(9.25–88.40)<0.001机械通气21(52.5)22(10.3)9.54(4.14–21.84)<0.001经鼻胃管14(35)27(12.7)3.68(1.56–8.34)<0.001尿路插管24(60)56(26.4)4.17(1.95–9.02)<0.001外科引流14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001全身营养14(35)24(11.3)4.21(1.77–9.72)<0.001化疗13(32.5)26(12.2)3.44(1.43–7.93)0.001皮质激素治疗19(47.5)27(12.7)6.19(2.74–13.80)<0.001中性粒细胞计数<500/mm38(20)5(2.3)10.35(2.74–42.18)<0.001既往接受抗菌治疗31(77.5)83(39.1)5.35(2.32–13.36)<0.0019.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.第35页,共80页，2024年2月25日，星期天36住院时间延长(>20天)插管(包括经鼻胃管、尿路插管、中心静脉插管)机械通气既往接受抗菌治疗、化疗和皮质激素治疗粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)外科引流及全身营养9.TumbarelloMetal.Epidemiol.Infect..2011;139:1740–1749.MDR铜绿假单胞菌感染的高危因素包括：

第36页,共80页，2024年2月25日，星期天37细菌共同点不同点产ESBL肠杆菌感染长期住院(>14天)入住ICU既往接受抗菌治疗插管(如尿路插管、中心静脉插管、经鼻胃管)机械通气尤其与既往接受头孢菌素或青霉素治疗相关MDR鲍曼不动杆菌感染鲍曼不动杆菌定植MDR铜绿假单胞菌感染住院时间更长，多>20天化疗、皮质激素治疗、外科引流、全身营养、粒细胞缺乏(粒细胞计数<500/mm3)了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以帮助我们做好院感防控工作，也有助于临床医生评估患者可能存在的感染，为经验性治疗提供依据多重耐药G-菌感染高危因素汇总第37页,共80页，2024年2月25日，星期天针对不同的MDR致病菌感染，应如何经验性治疗？MDR致病菌感染推导路线图

（依据高危因素）患者存在以下高危因素：住院时间≥5天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗(90天内）、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗;留置导尿管;国内产ESBL菌株感染高发;医院或科室高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞<500;住院时间延长>20天鲍曼不动杆菌定植;近期接受侵袭性操作;住院时间延长>15天;考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植更为多见HAI第38页,共80页，2024年2月25日，星期天39MDR致病菌感染高危因素产ESBL肠杆菌感染高危因素MDR鲍曼不动杆菌感染高危因素MDR铜绿假单胞菌感染高危因素CPGNs感染高危因素MDR致病菌感染的治疗第39页,共80页，2024年2月25日，星期天CPGNs定植的危险因素之前抗生素暴露或目前使用抗生素使用氟喹诺酮类恶性肿瘤功能状态不佳非外科侵入性操作住院时间长收住ICU收住post-acute-care病房和已知病原携带者共住同一房间使用尿布AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第40页,共80页，2024年2月25日，星期天多种因素增加CPGNs感染患者死亡风险老年患者严重的潜在性疾病恶性肿瘤机械通气实体器官移植重症脓毒症/脓毒症休克碳青霉烯类耐药不恰当的抗生素治疗敏感抗生素治疗时间不足(≤72小时)感染7天内未能有效清除细菌AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.第41页,共80页，2024年2月25日，星期天经验性治疗，如何做到恰当和充分？经验性治疗必须做到恰当和充分，包括选用正确的抗菌药物使用正确剂量具备良好组织穿透性必要时联合治疗NiedermanMS,etal.ClinChestMed.2011;32:517–534.第42页,共80页，2024年2月25日，星期天病死率C.M.Luna,P.Aruj,etal.EurRespirJ2006;27:158-164.起始充分治疗n=24不适当治疗n=16治疗延误n=36不适当治疗＋治疗延误n=52延迟或不适当经验性治疗显著增加患者病死率1999年-2003年在6所阿根廷医院76例VAP患者中进行的一项前瞻性、观察性队列研究**#*P<0.01vs起始充分治疗#P<0.05vs起始充分治疗与起始不适当治疗和/或治疗延误相比，起始充分治疗的患者病死率显著下降第43页,共80页，2024年2月25日，星期天44产ESBL肠杆菌感染：碳青霉烯类单药治疗产ESBL肠杆菌对碳青霉烯类药物依然高度敏感致病菌菌株数(株)敏感率大肠埃希菌2633799.2%产ESBL大肠埃希菌1096299.4%肺炎克雷伯菌1715497.9%产ESBL肺炎克雷伯菌477198.4%碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染，患者死亡率最低碳青霉烯类被推荐为治疗产ESBL肠杆菌感染的首选药物2010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：肺炎、菌血症腹腔感染、复杂尿路感染类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星1.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-3472.TumbarelloMetal.AntimicrobAgentsChemother.2007;51(6):1987-94.3.PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333第44页,共80页，2024年2月25日，星期天常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

碳青霉烯类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂药物名称优点缺点碳青霉烯类碳青霉烯类药物对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性、实验室数据及临床用药经验显示，碳青霉烯类药物可用于MDR鲍曼不动杆菌感染的治疗鲍曼不动杆菌存在对碳青霉烯类耐药的菌株舒巴坦及含舒巴坦的合剂舒巴坦为β-内酰胺酶抑制剂，对鲍曼不动杆菌具有很好的体外抗菌活性含舒巴坦的合剂(如氨苄西林/舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦)可用于鲍曼不动杆菌感染的治疗舒巴坦合剂的抗菌活性主要来自舒巴坦，氨苄西林或头孢哌酮并不能增强舒巴坦的抗菌活性近年来，鲍曼不动杆菌对舒巴坦的耐药性也逐渐增加1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第45页,共80页，2024年2月25日，星期天常用于治疗鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物

利福平、多粘菌素E、替加环素药物名称优点缺点利福平利福平在体内或体外均对鲍曼不动杆菌具有很好的抗菌活性在实验模型中，利福平单药或联合其他抗菌药物对MDR鲍曼不动杆菌肺炎或脑膜炎具有很好的疗效由于利福平可能诱导鲍曼不动杆菌对该药物的耐药性，因此在临床使用中，利福平一般不作为单药治疗多粘菌素E多粘菌素E对鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性最强多粘菌素E对鲍曼不动杆菌感染实验模型的疗效并不理想临床研究也显示，多粘菌素E对鲍曼不动杆菌肺炎的临床疗效不佳，可能与药物的肺组织穿透力较弱相关替加环素替加环素对鲍曼不动杆菌，包括耐多粘菌素E菌株具有很好的抗菌活性替加环素广泛分布于人体各组织和体液，导致血清中的药物浓度较低目前，替加环素治疗重度鲍曼不动杆菌感染的临床研究有限，对于重度肺部感染患者，常规给药剂量可能疗效不佳1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第46页,共80页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌感染的抗菌药物选择：

对碳青霉烯敏感，首选碳青霉烯治疗治疗药物说明非MDR鲍曼不动杆菌感染首选：β-内酰胺类根据药敏结果选择其他：根据药敏结果选择其他抗菌药物MDR鲍曼不动杆菌感染首选：碳青霉烯类菌株对碳青霉烯类敏感其他：舒巴坦耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌感染首选：多粘菌素E对敏感菌株联合利福平治疗治疗支气管炎或VAP时联合雾化多粘菌素E治疗治疗脑室炎时联合膜内注射多粘菌素E治疗其他：替加环素复杂腹腔和皮肤软组织感染(尤其是多种致病菌混合感染)时，替加环素可作为首选治疗肺炎的最佳起始剂量尚未确定1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第47页,共80页，2024年2月25日，星期天48鲍曼不动杆菌感染：

如果碳青霉烯敏感，则首选碳青霉烯1.39版热病/桑福德抗微生物治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南：HAP培养结果回报后的特异性治疗若鲍曼不动杆菌对亚胺培南敏感，首选亚胺培南；若亚胺培南耐药，可用多粘菌素EHAP：医院获得性肺炎热病/桑福德抗微生物指南第48页,共80页，2024年2月25日，星期天49MDR鲍曼不动杆菌感染：

亚胺培南+头孢哌酮/舒巴坦联合治疗对25株MDR或泛耐药(XDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+亚胺培南1.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–2462.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC文献中FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤4.0相加作用；4.0<FICIs拮抗作用国内FICIs的判断：FICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0相加作用；1.0<FICIs≤2.0无关作用；2.0<FICIs拮抗作用第49页,共80页，2024年2月25日，星期天病死率(%)OR=0.58P=0.496OR=0.27P=0.204OR=0.23P=0.012含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17).KuoLCetal.ClinMicrobiolInfect2007;13:196–198.以碳青霉烯为基础的联合治疗

显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降第50页,共80页，2024年2月25日，星期天亚胺培南可有效治疗鲍曼不动杆菌肺炎亚胺培南治疗鲍曼不动杆菌VAP患者的临床治愈率达57%-83%VAP：呼吸机相关性肺炎临床治愈率(n=14)(n=63)1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第51页,共80页，2024年2月25日，星期天以碳青霉烯为基础的联合治疗可作为不动杆菌的治疗选择1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–3392.FishbainJetal.ClinicalInfectiousDiseases2010;51(1):79–844.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药，且耐药机制多样化，增加了治疗的困难目前可有效治疗MDR鲍曼不动杆菌的抗菌药物非常有限，因此常需要不同抗菌药物联合治疗第52页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类与头孢哌酮/舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用百分比亚胺培南类与头孢哌酮/舒巴坦联合，协同作用最大，可达32.5%

N=40株+头孢哌酮/舒巴坦4.KiratisinPetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2010;36:243–246协同作用：两种抗菌药物联合时所得到的效果比两药作用相加更好第53页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类与氨苄西林/舒巴坦联合降低鲍曼不动杆菌感染患者病死率碳青霉烯类联合氨苄西林/舒巴坦治疗，MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率最低碳青霉烯类+氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类+阿米卡星碳青霉烯类单药治疗病死率1.Garnacho-MonteroJetal.CurrOpinInfectDis.2010;23:332–339第54页,共80页，2024年2月25日，星期天铜绿假单胞菌：亚胺培南+氨基糖苷类亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和(FICIs)，FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MICFICIs≤0.5协同作用；0.5<FICIs≤1.0部分协同作用；1.0<FICIs≤4.0无关作用；4.0<FICIs拮抗作用MIC50/90:亚胺培南64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;异帕米星32/1024mg/LSongWetal.InternationalJournalofAntimicrobialAgents.2003;21:8-12第55页,共80页，2024年2月25日，星期天铜绿假单胞菌：亚胺培南+磷霉素亚胺培南与磷霉素联合，对铜绿假单胞菌的有效率>70%有效率(%)对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MICETI<0.5差；0.5≤ETI<1一般；1≤ETI<8好；ETI

≥8非常好。有效率为好和非常好的比例OkazakiMetal.JInfectChemother.2002;8:37–42头孢吡肟氨曲南美罗培南亚胺培南头孢他啶庆大霉素哌拉西林左氧氟沙星+磷霉素第56页,共80页，2024年2月25日，星期天面对CPGNs感染日益严重的现状，首先应了解导致其感染率逐年增加原因，以选择适当抗菌药物?第57页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类药物的应用

导致CPGNs感染率增加？以色列一项对298例住院患者筛查发现，CPKP*携带者中仅18%使用过碳青霉烯类药物Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-9.*CPKP，碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌82%

未使用过碳青霉烯类药物使用情况18%

曾使用过研究显示：碳青霉烯类药物的应用并非CPGNs检出率逐年增加的决定因素哪些药物的应用加剧了CPGNs的感染率？Wiener-WellY,etal.JHospInfect.2010Apr;74(4):344-349第58页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类应用所致耐药问题远低于其它药物一项对产KPC株进行的研究，结果提示：多数产KPC感染患者既往多接受喹诺酮或酶抑制剂复合制剂治疗；而使用碳青霉烯类的百分比仅为20%，远低于其它药物百分比BratuArchInternMed2005；165：1430－1435第59页,共80页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类药物的大量应用增加G-菌的耐药问题氟喹诺酮耐药的菌株(%)r=0.976,p<0.001铜绿假单胞菌0301990–199325年5101520351994199519961997199819992000r=0.891,p<0.007for革兰阴性杆菌025020050100150耐药铜绿假单胞菌耐药革兰阴性杆菌氟喹诺酮使用量氟喹诺酮的使用(kgx103)Neuhauseretal.JAMA2003;289:885888第60页,共80页，2024年2月25日，星期天面对CPGNs感染，我们应如何选择适当抗菌药物？?第61页,共80页，2024年2月25日，星期天对于产KPC*的CPE#最常用的抗生素为黏菌素、替加环素及磷霉素1然而，近年来，黏菌素及替加环素抵抗的变异菌株检出率也在不断上升1治疗CPGNs能否仍选用碳青霉烯类抗生素？碳青霉烯类抗生素对于大部分产KPC、CPE的最小抑菌浓度(MIC)提高，少部分菌株MIC减小21.AntoniadouA,etal.

JAntimicrobChemother2007;59:786–790.2.EndimianiA,etal.

AntimicrobAgentsChemother2010;54:526–529*KPC：肺炎克雷伯菌碳青霉烯酶#CPE：产碳青霉烯酶肠杆菌科细菌第62页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类治疗CPGNs的基础研究体外药物动力学实验表明，适合剂量的碳青霉烯类抗生素单用或与替加环素合用，24~48小时内可导致显著的、一过性的产KPC肺炎克雷伯菌数量减少，其中包括对碳青霉烯类耐药的菌株1动物实验显示，碳青霉烯类可有效治疗产KPC肺炎克雷伯菌(MIC≤8mg/L)感染的免疫功能正常或中性粒细胞减少小鼠21.WiskirchenDE,

etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55:1420–1427.2.BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2010;54:4112–4115.第63页,共80页，2024年2月25日，星期天双碳青霉烯类方案

有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长体外恒化器条件下KPC354菌株在24h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D2gq8hD2gq8h+E1gq24hD2gq8h+E2gq24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内LogCFU/mL变化多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P

<0.008P<0.006BulikCC,etal.AntimicrobAgentsChemother.2011;55(6):3002-4.第64页,共80页，2024年2月25日，星期天CPKP临床治疗策略：单一治疗AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.目前已有的报道主要集中在CPKP感染的治疗，对于其他CPGNs感染治疗尚无定论对CPKP的治疗方式可分为单一抗生素治疗及联合抗生素治疗希腊一项回顾性研究观察不同抗菌方案对CPKP感染患者的疗效，发现碳青霉烯类单药治疗明显高于其它单药治疗第65页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类单药有效治疗CPE*感染50例CPE感染患者的治疗结果碳青霉烯单药治疗，15项研究TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707碳青霉烯酶MIC值(μg/mL)病例数治疗成功治疗失败失败率(%)≤11712529.42129325.0475228.6864233.3分类合计42301228.6#>882675.0#合计50321836#P=0.02，比值比=7.5，95%可信区间=1.32~42.52第66页,共80页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类单药治疗CPKP感染

优于其他抗生素治疗成功率18/2335/645/812/16一项综述对9项研究的234例CPKP感染患者进行分析，其中111例患者接受单药治疗。主要目的是了解不同治疗方案对CPKP感染的临床疗效。AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.碳青霉烯类单药治疗CPKP的临床成功率远高于其它抗菌药物第67页,共80页，2024年2月25日，星期天CPKP临床治疗策略：联合治疗1.AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.2.SouliM,etal.

AntimicrobAgentsChemother2011;55:2395–2397.3.BratuS,etal.

JAntimicrobChemother2005;56:128–132.有研究表明，黏菌素与替加环素、利福平、强力霉素合用，可加强抗CPKP的作用1另一项研究也表明，碳青霉烯类、黏菌素或庆大霉素与磷霉素联合使用也具有协同作用2一项回顾性分析也表明采用碳青霉烯类为基础的联合治疗，治疗成功率明显高于不含碳青霉烯类的联合治疗3第68页,共80页，2024年2月25日，星期天联合治疗可更有效治疗CPKP感染治疗成功率(%)66/8270/111*AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.*使用两种或两种以上的活性药物，所使用的药物包括：黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、替加环素、氨曲南、四环素类P=0.01联合方案治疗CPKP具有显著的临床优势，其临床成功率达80.5%第69页,共80页，2024年2月25日，星期天含碳青霉烯类联合治疗方案

优于不含碳青霉烯类方案治疗成功率(%)*AkovaM,etal.ClinMicrobiolInfect.2012;18(5):439-48.P=0.0428/3038/52联合碳青霉烯类药物治疗CPKP的临床成功率显著高于未联合碳青霉烯类方案第70页,共80页，2024年2月25日，星期天含碳青霉烯类联合治疗方案

优于不含碳青霉烯类方案产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类TzouvelekisLS,etal.ClinMicrobiolRev.2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：≥2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：≥2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组(A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、<0.0001和<0.0001)。一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效。5/14第71页,共80页，2024年2月25日，星期天72产ESBL肠杆菌感