抗血小板致消化道损伤的防治

关于抗血小板致消化道损伤的防治大量临床研究已证实抗血小板治疗对血栓栓塞性疾病一级和二级预防的益处。目前小剂量阿司匹林(75～150mg／d)广泛用于冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的治疗，尤其对急性冠状动脉综合征(ACS)和植入药物洗脱支架(DES)的患者，双联抗血小板治疗[阿司匹林联合二磷酸腺苷(ADP)受体拮抗剂(如氯吡格雷)]更为重要。第2页,共34页，2024年2月25日，星期天抗血小板药物是一柄“双刃剑”；阿司匹林通过抑制环氧化酶，一方面抑制血小板活化和血栓形成，另一方面损伤消化道黏膜，导致溃疡形成和出血，严重时可致患者死亡；其他抗血小板药物如氯吡格雷也能加重消化道损伤，联合用药时损伤更为严重。第3页,共34页，2024年2月25日，星期天抗血栓药物广泛应用于心脑血管疾病防治，即使小剂量阿司匹林也可能增加消化道损伤危险；研究显示：二磷酸腺苷受体拮抗剂（氯吡格雷）与阿司匹林（100mg）导致消化道出血的危险相似，相对危险分别为2.7和2.8。氯吡格雷与阿司匹林联合使用时，消化道出血的发生率明显高于单用一种抗血小板药物。第4页,共34页，2024年2月25日，星期天阿司匹林致消化道损伤的机制1．局部作用：阿司匹林对消化道黏膜有直接刺激作用，可直接作用于胃黏膜的磷脂层，破坏胃黏膜的疏水保护屏障；在胃内崩解使白三烯等细胞毒性物质释放增多，进而刺激并损伤胃黏膜；也可损伤肠黏膜屏障。2．全身作用：阿司匹林可使环氧化酶(COX)活性中心的丝氨酸乙酰化，抑制胃黏膜的COX-1和COX-2活性，导致前列腺素(PG)生成减少。PG主要调控胃肠道血流和黏膜的功能。PG生成减少是阿司匹林引起胃肠道黏膜损伤的主要原因。第5页,共34页，2024年2月25日，星期天氯吡格雷致消化道损伤的机制

ADP受体拮抗剂

该类药物通过阻断血小板膜上的ADP受体发挥抗血小板作用。与阿司匹林不同，ADP受体拮抗剂并不直接损伤消化道黏膜，但可抑制血小板衍生的生长因子和血小板释放的血管内皮生长因子，从而阻碍新生血管生成和影响溃疡愈合。

ADP受体拮抗剂可加重已存在的胃肠道黏膜损伤，包括阿司匹林、NSAIDs以及幽门螺杆菌(Hp)感染导致的消化道损伤。第6页,共34页，2024年2月25日，星期天本节要点：阿司匹林导致消化道损伤的机制包括局部作用和全身作用，而ADP受体拮抗剂可阻碍已受损消化道黏膜的愈合。第7页,共34页，2024年2月25日，星期天抗血小板药物所致消化道损伤的临床表现阿司匹林的不良反应以消化系统为主，其中以上消化道损伤更常见。近年发现，接受双联抗血小板治疗并且多数联合应用PPI的患者，下消化道出血的发生率明显高于上消化道出血。1．常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹泻、呕血、黑便等。2．常见病变：消化道黏膜糜烂、溃疡、威胁生命的消化道出血及穿孔，以及较少见的肠狭窄等。第8页,共34页，2024年2月25日，星期天抗血小板药物所致的消化道损伤的特点第9页,共34页，2024年2月25日，星期天1．发生时间消化道副作用与用药时间有关服药后1月至1年内为消化道损伤的高发阶段，3个月时达高峰。第10页,共34页，2024年2月25日，星期天2．与剂量的关系在一定范围内阿司匹林的抗血栓作用并不随剂量增加而增加，但消化道损伤风险却随剂量加大而明显增加。分析显示，服用阿司匹林剂量>200mg／d的患者与<100mg／d的患者比较总出血事件发生率增加了3倍。因此，建议长期使用阿司匹林时应选择最低有效剂量(75～100mg／d)。第11页,共34页，2024年2月25日，星期天小剂量阿司匹林也可导致消化道损伤。平均每5000例接受阿司匹林治疗的患者中出现1例呕血，而导致致命性消化道损伤比例很低。第12页,共34页，2024年2月25日，星期天3．与剂型的关系消化道副作用与阿司匹林剂型无关肠溶片较平片对胃粘膜的直接损伤作用明显降低，但没有临床证据表明应用泡腾片或者肠溶片能明显降低阿司匹林消化道损伤的危险。（无统计学差异）第13页,共34页，2024年2月25日，星期天

4．与年龄的关系老年患者是抗血小板药物消化道损伤的高危人群，年龄越大，危险越大；低剂量阿司匹林相关的上消化道出血风险随年龄增长而增加(年龄每增加1岁，消化道出血发生率增加2.3％)。而抗血小板药物治疗又以老年人居多，且疗效肯定，在使用时应权衡利弊。第14页,共34页，2024年2月25日，星期天5．与Hp感染的关系Hp感染可加重阿司匹林的消化道损伤作用。使用阿司匹林的Hp阳性者发生十二指肠溃疡的0R值为18.5，发生胃溃疡的0R值为2.3，根除Hp可降低有溃疡出血病史患者溃疡复发的风险。因此，在开始长期抗血小板治疗之前，建议有条件的患者应检测并根除Hp。第15页,共34页，2024年2月25日，星期天6．联合用药：抗血小板药物联合应用或抗血小板药物与抗凝药物联合使用会使上消化道出血的风险增加2～7倍。ADP受体拮抗剂（如氯吡格雷）可加重消化道损伤，与单用阿司匹林相比双抗治疗消化道出血率增加。ACS患者往往需联合使用多种抗血小板和(或)抗凝药物，此时尤其应注意消化道损伤风险的评估与预防。第16页,共34页，2024年2月25日，星期天长期抗血小板药物治疗患者消化道损伤的

筛查与预防第17页,共34页，2024年2月25日，星期天

1．规范抗血小板治疗的适应证：抗血小板药物在减少血栓事件的同时发生出血不良反应难以完全避免，故只有获益大于出血风险时才推荐使用。目前，国内外指南一致建议应该根据患者的心血管病危险分层，选择中高危患者给予阿司匹林。在心血管病二级预防中，应合理控制抗血栓药物联合应用的时间以降低出血风险，尽量减少抗血栓药物的长期联合应用，包括不同抗血小板药物以及抗血小板与抗凝药物的联合。第18页,共34页，2024年2月25日，星期天

2．识别消化道损伤的高危人群：高龄也是消化道损伤的独立危险因素。对于65岁以上的老年人，尤其在应用双联抗血小板治疗时，建议长期使用阿司匹林的剂量不要超过100mg／d。第19页,共34页，2024年2月25日，星期天

3．合理联合应用抗血栓药物：阿司匹林与其他抗血小板或抗凝药物联合应用明显增加严重出血发生的危险，主要以消化道出血为主。长期联合应用口服抗凝药物华法林及抗血小板药物时，应将药物剂量调整至最低有效剂量，即阿司匹林为75—100mg／d，氯吡格雷为75mg／d，华法林剂量将国际标准化比值(INR)目标值定在

2．0～2．5，但对于机械瓣膜置换术后的患者可能需要更高强度的抗凝治疗。第20页,共34页，2024年2月25日，星期天4．筛查与根除Hp：对于长期服用小剂量阿司匹林的患者，Hp感染是消化道出血的独立危险因素，根除Hp可降低溃疡和出血的复发。第21页,共34页，2024年2月25日，星期天

5．应用H2受体拮抗剂(H2RA)预防消化道损伤：H2RA预防抗血小板药物相关消化道损伤的研究表明，对服用阿司匹林(75～325mg／d)的患者，法莫替丁可预防胃十二指肠溃疡和糜烂性食管炎的发生。第22页,共34页，2024年2月25日，星期天6．应用PPI预防消化道损伤：PPI是预防抗血小板药物相关消化道损伤的首选药物。建议根据患者具体情况，决定PPI联合应用的时间，高危患者可在抗血小板药物治疗的前6个月联合使用PPI，6个月后改为H2RA或间断服用PPI。第23页,共34页，2024年2月25日，星期天减少抗血小板治疗患者消化道损伤处理流程评估抗血小板治疗的适应症评估消化道出血风险（符合下列>=1项消化道出血史消化道溃疡及并发症病史双联抗血小板治疗或联合抗凝治疗）检测HP，如阳性则给与治疗下列>=2项危险因素年龄>=65岁使用糖皮质激素消化不良或胃食管反流病预防性使用PPI或H2RA否是第24页,共34页，2024年2月25日，星期天PPI与氯吡格雷的联合应用1.药理学上，不同PPI与氯吡格雷的相互作用存在差异；2.氯吡格雷联合PPI可显著减少消化道不良反应，临床研究并未发现心血管病事件上的显著差异，但实验室研究表明某些PPI可影响氯吡格雷的抗血小板作用；3.在抗血小板药物治疗的同时如需联合PPI，应尽量避免使用奥关拉唑或埃索美拉唑。第25页,共34页，2024年2月25日，星期天抗血小板药物消化道损伤的处理

1．停用抗血小板药物：如果患者仅表现为消化不良症状，可不停用抗血小板药物而给予抑酸药；如患者发生活动性出血，常需停用抗血小板药物直到出血情况稳定。但某些患者因停用抗血小板药物会增加血栓事件风险，建议尽量避免完全停用抗血小板药物。患者联合使用多种抗血小板和抗凝药物时，如果发生出血，应考虑减少药物种类和剂量。当严重消化道出血威胁生命时，可能需要停用所有的抗凝和抗血小板药物，停药3～5d后，如出血情况稳定，可重新开始使用阿司匹林或氯吡格雷，尤其是心血管病高危风险的患者。第26页,共34页，2024年2月25日，星期天

2．关于替代治疗：对于溃疡出血复发危险较高的患者，不建议用氯吡格雷替代阿司匹林，而应该给予阿司匹林和PPI联合治疗。目前没有证据显示其他抗血小板药物能够安全、有效替代阿司匹林，尤其是作为心血管病一级预防。第27页,共34页，2024年2月25日，星期天3．消化道损伤的治疗：应选择PPI、H2RA和黏膜保护剂，其中PPI是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。

4．Hp根除治疗：所有需长期服用抗血小板药物的患者建议检测并根除Hp。目前推荐PPI、克拉霉素、阿莫西林加铋剂的四联疗法，疗程10—14d。其他可选方案包括三联疗法、序贯疗法及个体化治疗等。第28页,共34页，2024年2月25日，星期天发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。获益风险平衡是临床用药的基本原则第29页,共34页，2024年2月25日，星期天长期随访临床医生和患者均应注意监测长期服用抗血小板药物治疗时消化道损伤，注意有无黑便或者不明原因的贫血，定期行粪便潜血及血常规检查。第30页,共34页，2024年2月25日，星期天总结1．阿司匹林是心脑血管疾病患者长期抗血栓治疗的基石，包括一级预防和二级预防；阿司匹林导致的致命性消化道损伤的比例很低；因此，对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗，同时采取适当措施避免和减少消化道损伤发生。同时，对消化道损伤高风险的人群注意评估是否有必要服阿司匹林进行一级预防。2．阿司匹林长期使用的最佳剂量为75～100mg／d，小剂量阿司匹林也可导致消化道损伤，不同剂型阿司匹林引起消化性溃疡及消化道出血的危险无明显差异。

第31页,共34页，2024年2月25日，星期天3．ADP受体拮抗剂(如氯吡格雷)可加重消化道损伤。4．消化道出血的高危人群：>65岁、消化道溃疡或出血病史、合并Hp感染、联合抗血小板治疗或抗凝治疗、联合使用NSAIDs、糖皮质激素类药物治疗的患者。5．对于长期服用抗血小板药物的高危人群应筛查并根除Hp，可联合应用PPI或H2RA进行防治，首选PPI。6．发生消化道损伤后是否停用抗血小板药物需平衡患者的血栓和出血风险。出血稳定后尽早恢复抗血小板治疗。第32页,共34页，2024年2月25日，星期天

7．对于阿司匹林所致的溃疡、出