孕期用药与优生

关于孕期用药与优生教学基本要求：1.了解不同药物对胎儿发育的影响；2.掌握孕妇用药的基本原则。教学安排：2课时第2页,共46页，2024年2月25日，星期天第一节概述孕期用药问题60年代前考虑较少，认为胎盘是保护胎儿的“天然屏障”，有毒的、无毒的药物都不会通过胎盘危及胎儿，因此选择药物不考虑对胎儿的影响。第3页,共46页，2024年2月25日，星期天第一节概述上世纪60年代，德国出生了数以千计的畸形婴儿，这种畸形儿上肢、下肢和面部呈海豹短肢畸形。调查表明，这些孕妇曾在怀孕早期服用过反应停。此后，陆续报道了其它药物使胎儿致畸现象。从此，推翻了胎盘是天然屏障的假说，孕期用药的问题逐渐得到重视。第4页,共46页，2024年2月25日，星期天为了优生优肓，在妊娠期合理用药已日益受到重视。妊娠期如何选择药物，已成为临床医师关注问题。孕期用药要特别注意的是：几乎所有药物都能通过胎盘到达胎儿，胎盘只作为通过时间快慢的屏障，孕期用药等于母婴同时治疗。由于胎儿处于生长发肓期，其生理特点不同于成人，如果用药不当，对胎儿造成不良影响，包括致死、致畸，胎儿脏器损伤，或功能障碍。第5页,共46页，2024年2月25日，星期天第一节概述孕妇用药应选择安全、有效、适量的药物，不可滥用，也不能需时不用。有些孕妇一概拒用任何药物，孕期有疾病不仅影响孕妇本身健康，也可直接或间接影响胎儿。临床医生按病情需要，病情严重程度和妊娠月份，慎重地选择对胎儿没有影响或影响极小的药物，才能使孕妇安全渡过妊娠期和分娩期。第6页,共46页，2024年2月25日，星期天第二节药物对胎儿影响的主要因素一、孕妇的药物代谢（一）药物的吸收：1、胃肠道功能的改变与药物吸收妊娠期由于大量的雌激素、孕激素的影响，胃酸和胃蛋白酶分泌量减少，胃肠蠕动减慢，药物在小肠停留时间较长，吸收较完善。但对弱酸性药物吸收减少。第7页,共46页，2024年2月25日，星期天（一）药物的吸收2、肺功能改变与药吸收：气态物质，均能通过单纯扩散经肺泡吸收。妊娠期，由于生理性过度换气，使吸入性药物吸收加快。3、皮肤和黏膜：孕妇皮肤血流显著增加，一些贴片、油膏、洗剂等经皮肤吸收的药物，吸收加快。孕期鼻粘膜充血毛细血管血流量增加滴鼻药物较易吸收。4、硬膜外腔：妊娠期孕妇硬膜外腔有更多的血管形成，硬膜外腔注射药物能加快吸收。第8页,共46页，2024年2月25日，星期天（二）药物代谢主要器官是肝脏第一步是氧化、还原和水解第二步为结合。（三）药物的排泄主要器官是肾脏。妊娠足月时，肾血流量及肾小球过滤率较非孕妇分别增加35%和50%，药物的清除也相应增加。肝肠循环：肝细胞中，葡萄糖与药物结合，排入胆汁，到小肠被水解，游离药物被重吸收，再经门静脉流入肝脏。第9页,共46页，2024年2月25日，星期天二、胎盘的药物转运及代谢（一）胎盘的药物转运胎盘对物质通过有一定阻力，使一些物质通过快，一些物质通过慢。胎盘对药物转运的方式：1、扩散作用：物质分子从高浓度向低浓度转运（水、电解质、气体及分子量小于1000药物、葡萄糖）。2、主动运输：物质从低浓度向高浓度的转运（氨基酸、水溶性维生素、电介质K+、Na+、免疫球蛋白）。3、胞饮作用：物质吸附在质膜上，然后通过膜的内折而转移到细胞内的摄取物质及液体的过程（大分子蛋白质、病毒、抗体）。4、膜孔转运：膜孔直径1nm（分子量＜100的药物）。第10页,共46页，2024年2月25日，星期天（二）药物在胎盘中转运的影响因素1、药物的脂溶性；2、分子的大小；3、药物离子化程度；4、药物与蛋白结合能力；5、胎盘血流量；6、妊娠不同阶段胎盘绒毛上皮与血管内皮细胞组成的生物膜厚薄。第11页,共46页，2024年2月25日，星期天（三）胎盘的药物代谢胎盘含有多种酶，对进入胎盘的物质可以进行氧化、还原、水解和结合，对药物具有一定的转运能力。胎盘中的酶具有降解和合成药物作用，所以有些药物通过胎盘后活性增加，有些活性下降。第12页,共46页，2024年2月25日，星期天三、胎儿的药动学特点（一）药物的吸收胎盘直接转运：药物→胎盘→胎儿皮肤吸收：药物→羊膜→羊水→皮肤吸收肝肠循环：肝细胞葡萄糖与药物结合，排入胆汁，到小肠被水解，游离药物被重吸收。肠道循环：羊水中药物→吞饮羊水→胃肠吸收第13页,共46页，2024年2月25日，星期天（二）药物的分布正常孕期，血浆容积增加50%，体重平均增长10—20Kg，药物吸收后稀释度增加，如果没有其它药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非孕妇女。肝脏：药物进入胎体后，60%-80%经血流入胎儿肝脏。脑：胎儿血脑屏障功能不完善，药物经血脑屏障流入神经中枢。第14页,共46页，2024年2月25日，星期天（三）药物的代谢药物代谢的主要器官是肝脏，胎儿肝脏解毒能力低下。（四）药物的排泄孕期肾血流量增加25%—50%，肾小球滤过率增加60%，因此，从肾排出药物增加。一些药物经代谢后，形成极性大、脂溶性低的代谢物，不易通过胎盘转运到母体血液中，易引起药物和代谢物的积累。第15页,共46页，2024年2月25日，星期天四、药物对胎儿产生不良影响的因素因素：药物的药理作用、毒性和理化性质。（一）药物的性质

分子量小、不带电荷、脂溶性高的药物容易通过胎盘转运到胎儿分子量大、离子化程度愈高（解离度高）、脂溶性低的药物不易通过胎盘。第16页,共46页，2024年2月25日，星期天（二）药物的剂量及给药途径药物剂量：药物剂量越大，毒性越大，一些药物常规剂量使用无害，但超量使用则有害，如青霉素。小剂量药物只造成胚胎暂时损害，大剂量药物可致胚胎死亡。加重药物毒性行为：一是用药的持续时间过长，二是重复使用同一种药物，易致药物积蓄，加重对胎儿的毒害作用。药物途径：大部分药物→口服→肠道吸收→门静脉→肝脏，解毒，毒性作用减小，如静脉给药则可直接到达胎盘。第17页,共46页，2024年2月25日，星期天（三）用药时的胎龄胚胎发育的不同时期对药物的敏感性是不同的。胚前期（妊娠2周之内）：细胞具有潜在的多向性，胎盘循环尚未建立，此期用药对胚胎的影响呈“全或无”效应。胚胎期（妊娠8周之内）：各个器官迅速发育，大多数细胞处于分裂过程，对毒性物质的影响极为脆弱。药物毒性或病毒感染往往破坏刚生成不久的细胞，使开始生长的器官发育停滞而致畸形。胎儿期（妊娠12周后）：多数器官已分化完成，功能逐渐完善，药物不引起明显的畸形，只影响生长发育过程，导致功能缺陷及发育迟缓。第18页,共46页，2024年2月25日，星期天各种畸形发生时间与胎龄关系第19页,共46页，2024年2月25日，星期天第四节药物对胎儿危险性分类1979年美国食品药品管理局（FDA）根据动物实验和临床实践经验对于妊娠期用药分为A、B、C、D、X五类。A类：孕早期用药，经临床对照观察未见对胎儿有损害，其危险性相对低。如多种维生素。B类：动物试验中未见对胎仔有危害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验中观察到对胎仔有损害，但临床对照观察未能证实。孕妇慎用。如青霉素类。第20页,共46页，2024年2月25日，星期天C类：动物试验中观察到对胎仔有损害，但尚缺乏临床对照观察资料，或动物实验和临床对照观察资料皆缺。D类：已有一定临床资料说明药物对胎儿有损害，但临床非常需要，又无替代药物，此时可权衡其危害性和临床适应症的严重程度做出决定。X类：对动物和人类都有明显的致畸作用，禁忌使用。第21页,共46页，2024年2月25日，星期天常用药物的分类等级1.抗感染药物B类：青霉素类、头孢菌素类、红霉素、林可霉素、克林霉素、两性霉素、制霉菌素、克霉唑、多粘菌素、乙胺丁醇、咪康唑。B/C类：甲硝唑。C类：氯霉素、庆大霉素、妥布霉素、竹桃霉素、万古霉素、呋喃唑酮、异烟肼(jǐng)、利福平、阿糖腺苷、伯氨喹(kuí)。B/D类：磺胺类药物。D类：链霉素、卡那霉素、四环素、土霉素、氯喹、卡巴胂(shèn)。第22页,共46页，2024年2月25日，星期天2.降压镇静药B类：肼屈嗪、苯巴比妥。B/D类：哌替啶。C类：甲基多巴、卡托普利。D类：地西泮、甲丙氨酯、氯氮草、二氮嗪、利血平、硝普钠。3.解热镇静药物B类：非那西丁、对乙酰氨基酚。B/D类：吲哚美辛、布洛芬、可待因、吗啡。C/D类：阿司匹林、水杨酸钠。4.利尿药物C类：呋塞米、乙酰唑胺、甘露醇。D类：氯噻嗪类、依他尼酸。第23页,共46页，2024年2月25日，星期天5.激素类B类：胰岛素、降钙素、泼尼松。C类：倍他米松、地塞米松。D类：黄体酮、炔(quē)诺酮、雌二醇、雄激素、氯磺丙脲、甲苯磺丁胺、可的松。X类：己烯雌酚。6．抗癌药物D类：环磷酰胺、美法仑、噻替哌、阿霉素、长春新碱、顺铂、氮芥、氟尿嘧啶。X类：氨甲蝶呤。7．抗组胺药B类：西咪替丁、塞庚啶、苯海拉明、美克洛嗪。C类：异丙嗪、布可利嗪。第24页,共46页，2024年2月25日，星期天第五节常用药物对胎儿的影响一、抗生素青霉素类、头孢霉素类药物大多属B类，是孕妇感染首选的抗生素。红霉素、阿奇霉素、林可霉素等药物属B类，对人体毒性小，对胎儿无致畸作用，孕妇可安全使用。青霉素制剂如哌拉西林、美洛西林等由于对胎儿安全性的研究不充分，故应于特殊情况下才使用。含甲基硫四唑侧链的头孢菌素类妊娠期应慎用。第25页,共46页，2024年2月25日，星期天无味红霉素可导致肝内胆汁瘀积和肝脏受损，是妊娠期禁忌的药物。罗红霉素、麦迪霉素、交沙霉素等尚缺乏分类资料，应慎用。庆大霉素、卡那霉素、链霉素为C或D类，为听神经毒性及肾损害。孕期避免应用。喹诺酮类如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等均属C类，在动物实验中发现可引起软骨坏死。孕期避免应用。第26页,共46页，2024年2月25日，星期天二、抗病毒药无环鸟苷（C类）：是抗疱疹病毒药物，包括单纯疱疹、带状疱疹及巨细胞病毒。尚无早期妊娠用药的报道，妊娠中、晚期用药报道无不良影响，但不用于治疗一般的粘膜皮肤疱疹，仅用于威胁生命的全身弥漫性感染。阿糖腺苷（C类）：对孕妇用药后的影响研究较少。利巴韦林（X类）：是目前常用的广谱抗病毒药物，有致畸作用，孕期禁用。金刚烷胺（C类）：可致畸，孕期一般不用。第27页,共46页，2024年2月25日，星期天三、抗过敏药安其敏、苯海拉明均属C类在妊娠早期可导致胎儿肢体缺损、腭裂或新生儿黄疸、呼吸抑制，孕期避免使用。氯苯那敏为B类，孕期可选用。第28页,共46页，2024年2月25日，星期天四、解热镇痛药非那西丁属X类，孕早期大剂量应用对胚胎有致畸影响，可致神经系统、骨骼和内脏畸形。阿斯匹林为C类，但如晚期大量使用，则为D类，引起肝功受损、凝血因子缺乏及颅内出血。布洛芬、扑热息痛为B类，副作用小，安全性高，目前报道孕妇使用解热镇痛药宜选用扑热息痛。麻醉性止痛剂：不论即刻的短时应用或长时应用，均可迅速经过胎盘影响胎儿。第29页,共46页，2024年2月25日，星期天五、镇静安定药长期服用氯丙嗪（C类）可致胎儿视网膜病变氟哌啶醇（C类）可致胎儿四肢畸形眠尔通、地西泮和利眠宁均属D类，可致胎儿畸形。镇静药常用于治疗恶心、呕吐。分子量小又为脂溶性，能很快通过胎盘，由于胎儿排泄功能较差，药物积聚在心脏较多，可引起胎儿心率减少，高胆红素血症，肌张力减低，低体温等。第30页,共46页，2024年2月25日，星期天六、抗癫痫药几乎所有的抗癫痫药物都能很容易地通过胎盘，孕妇应用抗癫痫药物可增加胎儿畸形发生率。苯妥英钠、去氧巴比妥、苯巴比妥均属D类，孕早期可致心血管畸形、唇腭裂、骨骼和外生殖器发育异常，孕晚期造成新生儿窒息。苯妥英纳综合症：母体在妊娠早期服用苯妥英钠，引起胎儿畸形。表型特点：腭裂，四肢短小，肾畸形及脑积水，鞍鼻等畸形。鉴于癫痫频繁发作对孕母及胎儿均能造成严重后果，若为控制、缓解病情，应用苯妥英钠还是利多弊少。第31页,共46页，2024年2月25日，星期天七、抗糖尿病药甲磺丁脲和氯磺丙脲属C类能引起死胎、新生儿死亡或多发性畸形和兔唇。胰岛素(B类)也可引起胎儿畸形。但孕妇患糖尿病时疾病本身也可造成胎儿畸形，故该类药物是否引起畸形，尚待证实。妊娠时糖尿病须用胰岛素控制，否则易出现各种危害。磺脲类降糖药可刺激内源性胰岛素的产生与释放，妊娠末期应用可增加新生儿低血糖的危险性，妊娠时不用。第32页,共46页，2024年2月25日，星期天八、抗甲状腺药甲状腺素穿过胎盘的量较少，对母婴无其它不良影响；丙硫氧嘧啶、他巴唑、卡比马唑均属D类，可影响胎儿甲状腺功能，导致死胎、先天性甲状腺功能低下或影响胎儿脑和骨的发育。孕妇长期应用碘化物（含碘化物的祛痰药），可致胎儿先天性甲状腺肿，并合并甲状腺功能低下及智力低下，避免长期使用此类祛痰药。放射性同位素碘可穿过胎盘集中到胎儿的甲状腺上，大量抑制功能，小量致甲状腺癌，妊娠期禁用此药。第33页,共46页，2024年2月25日，星期天九、激素类药物雌激素：雌激素往往作为保胎药用于孕妇。早期服用雌激素，会男胎女性化、内脏畸形、脑积水、眼耳发育不全、四肢缺损或短肢；娩期服用雌激素，出现女婴在青春发育期可发生阴道癌、宫颈癌等。黄体酮（孕激素）：可造成女婴男性化，男婴尿道下裂。在早期妊娠时应用己烯雌酚，小儿长大至青春期后可能发生生殖器多发性疾病或畸形。雄激素：雄激素中的睾丸酮可使女性胎儿的外生殖器男性化。第34页,共46页，2024年2月25日，星期天口服避孕药——可致胎儿生殖器官畸形。早孕期服大量避孕药可致多器官畸形及染色体畸变。肾上腺皮质激素——在妊娠14周以前，如果大剂量或持续应用肾上腺皮质激素，可引起死胎、早产、兔唇、腭裂、无脑儿等畸形。糖皮质激素：在妊娠14周内大剂量应用，可引起死产、早产和颚裂。此类药物有地塞米松、倍他米松、倍氯米松、可的松及强的松等均为C类。第35页,共46页，2024年2月25日，星期天十、维生素孕期服用维生素A过量可致骨骼发育异常、唇腭裂或先天性白内障，属X类。维生素D过量引起新生儿高血钙、智力障碍，维生素K过量引起新生儿高胆红素血症，均属C类。目前认为维生素中叶酸、VE、VC、VB1、B2及B6是属于最安全的A类药物。第36页,共46页，2024年2月25日，星期天十一、抗癌药大多数的抗癌药物影响蛋白质及核酸的合成，导致无脑儿、脑积水、唇颚裂、肾及输尿管缺损、四肢及眼畸形。有氨甲蝶呤、氟尿嘧啶、噻替哌等药物均属X类。更生霉素为C类，环磷酰胺属D类。第37页,共46页，2024年2月25日，星期天十二、心血管药物血管加压药物均能减少子宫的血液循环，妊娠时最好少用。心得安：近年来有些报告妊娠或分娩时应用后发生胎儿宫内生长迟缓，新生儿呼吸抑制，产程延长，新生儿低血糖及心率过缓症，建议凡是产母用过药者新生儿应加强监护。第38页,共46页，2024年2月25日，星期天十三、氯噻(sāi)嗪(qín)利尿剂FDA分类为C类。本药有较强的利尿和排钠作用孕妇如果患有心脏病，适量应用本药利尿还是妥当的，孕高症患者，尤其是孕高综合征患者应慎用。第39页,共46页，2024年2月25日，星期天十四、硫酸镁导泻利胆，血压下降，抑制子宫收缩，消化系统的X射线造影剂。镁离子穿过胎盘很快，胎儿排镁的速度较慢。镁可抑制中枢神经系统及阻断神经肌肉结合点，用药不过量则对胎儿无危害。第40页,共46页，2024年2月25日，星期天十五、抗凝药肝素：具有抗凝、抗栓和促纤溶，抗炎，调节细胞增殖，扩张血管与降压等作用。肝素分子大，负电荷强，不易通过胎盘。香豆素衍生物：则可顺利通过胎盘，且不论妊娠早期或晚期使用对胎儿都能造成危害。对必须用抗凝药的孕妇，在早孕及最后几周不用香豆素而改用肝素。第41页,共46页，2024年2月25日，星期天十六、酒精酒精可迅速通过胎盘进入胎儿体内，胎儿肝缺少酒精脱氢酶故排泄较慢，易于蓄积。长期用酒精可引起“胎儿酒精综合征”，其特点是：小头、特殊面容、小眼裂、面部发育不全，出生前后生长迟缓及智力低下。研究数据：儿童酒精中毒综合征在造成儿童智力落后的病因上位于21-三体型、神经管畸形之后的第三位孕妇大量饮酒，围产期婴儿死亡率增加7-10倍；孕妇大量饮酒，小儿出生后有58%的儿