先导化合物的发掘

1关于先导化合物的发掘2先导化合物的定义:具有某一方面的生物活性与药效的某类化合物,药效几何关系已经确定,经过结构优化可生成一系列药物的最简单化的代表性结构被称之为先导化合物.第2页,共55页，2024年2月25日，星期天3原型化合物先导化合物（1）先导化合物（2）先导化合物（n)先导化合物展开先导化合物展开优化优化优化最佳化合物（1）最佳化合物（2）最佳化合物（3）临床药物临床实验第3页,共55页，2024年2月25日，星期天4先导化合物的发掘途径:1.随机筛选或意外发现2.定向发掘与合理设计（1）构效类同合成法（2）天然活性物质模拟（3）根据受体病理设计第4页,共55页，2024年2月25日，星期天5第一节先导化合物的发现一、广泛筛选四环素是放线菌产生的一类口服抗生素，对革兰氏阳性菌、阴性菌都有效，是很多细菌感染的首选药。目前临床有10种。1．天然四环素类抗生素第5页,共55页，2024年2月25日，星期天62.人工合成磺胺第6页,共55页，2024年2月25日，星期天7主动寻找药物的过程第7页,共55页，2024年2月25日，星期天8现代筛选技术及应用(类别)1.定向筛选(心血管抗、肿瘤药物等)2.对待定样品的筛选（细菌代谢物-抗生素）3.比较筛选(metoo,难以产生创新药)4.随机筛选（药理活性的广泛筛选，几率低）5.计算机筛选（依据数据库筛选）6.高通量筛选（随机筛选基础上筛选）第8页,共55页，2024年2月25日，星期天9现代筛选技术及应用(方法)1.计算机虚拟筛选2.高通量筛选

筛选仍是寻找开发新药的主要成功有效途径第9页,共55页，2024年2月25日，星期天10二、意外发现①第10页,共55页，2024年2月25日，星期天11②第11页,共55页，2024年2月25日，星期天12③Viagra(西地那非）第12页,共55页，2024年2月25日，星期天13第二节定向发掘与合理设计一、动物、植物和微生物中天然活性成分的提取分离1．动物体内天然活性成分第13页,共55页，2024年2月25日，星期天14第14页,共55页，2024年2月25日，星期天15

第15页,共55页，2024年2月25日，星期天162。植物体内天然活性成分第16页,共55页，2024年2月25日，星期天17第17页,共55页，2024年2月25日，星期天18第18页,共55页，2024年2月25日，星期天19第19页,共55页，2024年2月25日，星期天203．微生物体内天然活性成分第20页,共55页，2024年2月25日，星期天21第21页,共55页，2024年2月25日，星期天22近几年来分离、提取、鉴定技术和生物测试方法的发展，使天然活性物质发现更快捷，也为先导化合物发掘提供了条件：抗真菌活性脂肽Echiocantin抑制真菌胞壁多聚体丙氨酸外消旋酶抑制剂Pradimicin与真菌糖蛋白结合香豆素化合物CalanolideA-抑制HVI麦角碱类似物Cabergoline是高选择D2激动剂石杉碱甲-胆碱酶抑制剂，安全性好番荔枝内酯Uvarin-抗肿瘤芹菜素-降压素对天然有效成分进行构效关系研究，确定药效团，几何结构就能开发先导化合物。第22页,共55页，2024年2月25日，星期天23问题第23页,共55页，2024年2月25日，星期天24二、从生命基础研究过程中发现先导化合物（一）质子泵抑制剂的发现第24页,共55页，2024年2月25日，星期天25第25页,共55页，2024年2月25日，星期天26（二）沙坦类药物的开发第26页,共55页，2024年2月25日，星期天27第27页,共55页，2024年2月25日，星期天28第28页,共55页，2024年2月25日，星期天29随着生命科学的发展，越来越多的生理活性物质被发现：降钙素，胃泌素，神经降压素，细胞因子，肿瘤坏死因子，细胞凋亡因子。以体内活性物质为先导化合物寻找新药是当前又一个新领域。例如：下丘脑分泌的调节激素中，促黄体激素释放激素（LHRH）促进黄体激素、卵激素释放。对LHRH结构改造得LHRH4活性极高，号称超级激素。第29页,共55页，2024年2月25日，星期天30第30页,共55页，2024年2月25日，星期天31三、受体图象合理设计先导化合物第31页,共55页，2024年2月25日，星期天32第32页,共55页，2024年2月25日，星期天33第三节现有药物总结性研究中发现新药结构改造——新先导结构1．改进药效减少副作用第33页,共55页，2024年2月25日，星期天34苄苯哌嗪第34页,共55页，2024年2月25日，星期天352．药物毒副作用改进与先导结构开发磺胺-----降糖药，利尿药（碳酸酶抑制剂）灭吐灵（D2-i）灭吐灵-甲氧普胺，D2受提拮抗剂， （先导化合物）第35页,共55页，2024年2月25日，星期天36第36页,共55页，2024年2月25日，星期天37恩坦西隆第37页,共55页，2024年2月25日，星期天38格雷西隆第38页,共55页，2024年2月25日，星期天393．活性代谢物及新药设计第39页,共55页，2024年2月25日，星期天40第四章先导化合物的人工设计与筛选1．计算机辅助药物设计方法设计先导化合物受体三维结构——药效几何结构——设计先导化合物HIV蛋白酶抑制剂的设计第40页,共55页，2024年2月25日，星期天41（1）数据库搜寻成功的实例第41页,共55页，2024年2月25日，星期天42计算机筛选（初级先导结构1）——重新设计（二级先导结构3）——优化（三级先导结构3）——理想的药物分子（或先导结构4）第42页,共55页，2024年2月25日，星期天43（2）药效基团及构象分析成功实例第43页,共55页，2024年2月25日，星期天44第44页,共55页，2024年2月25日，星期天45（3）基于结构的先导化合物设计HIV蛋白酶结构在10年前就被鉴定，并作为药物设计的靶标。根据HIV—PR复合物晶体结构，设计合成下列药物。Inviraser,第一个HIV蛋白酶抑制剂，1995年，FDA第45页,共55页，2024年2月25日，星期天46Indinavier,HIV蛋白酶抑制剂，1998年，FDA第46页,共55页，2024年2月25日，星期天47抗凝药Ki=1-2nmol/L,进入临床第47页,共55页，2024年2月25日，星期天482.QSAR方法9-丫啶，抗肿瘤药，进入3期临床第48页,共55页，2024年2月25日，星期天491996年日本EISAI公司经FDA上市，对ACHE有活性，治疗老年痴呆。第49页,共55页，2024年2月25日，星期天50A—88929，多巴受体激动剂第50页,共55页，2024年2月25日，星期天513．组合化学方法发现先导化合物（1）内皮缩血管肽受体拮抗剂第51页,共55页，2024年2月25日，星期天52（2）加压素第52页,共55页，2024年2月25日，星期天53第五节先导化合物优化方法（一）药代动力学方面的优化

(1)改变结构调节代谢

(2)改变结构调节药物转运（3）前药和软药阿霉素+D-缬氨酸、亮氨