夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座

夜间酸突破(NAB)概念应用PPI每日2次患者在夜间(22：00～6：00)胃内pH<4．0且连续超出60min现象在服用PPI患者中(成年人和儿童)，其发生率超出70％。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第1页与胃食管反流病关系和临床意义国外报道，NAB在胃食管反流病(GERD)用奥美拉唑20mg，每日2次口服发生率高达69％～74％而国内相关报道缺失。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第2页与胃食管反流病关系和临床意义1998年，Katz等发觉，NAB发生时Barrett食管、症状性GERD、正常人食管酸暴露率分别为50％、31％和8％，说明NAB与食管酸暴露相伴出现，提醒在食管酸暴露中饰演主要角色。Xue等发觉，服用PPIGERD患者，睡前加用H2RA，NAB和食管酸暴露都得到有效控制，而且胃内pH<4．0时间和食管酸暴露时间有很好相关性。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第3页与胃食管反流病关系和临床意义NAB对于无症状和无并发症GERD患者，尤其是食管去除机制正常者似乎意义不大对于严重反流性食管炎、Barrett食管患者，NAB现象却含有主要临床意义夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第4页与胃食管反流病关系和临床意义研究发觉在洛杉矶分级C级和D级严重反流性食管炎患者中，夜间食管pH<4．0时间百分比要高于白天，提醒夜间酸反流可能是造成严重反流性食管炎主要机制，而TLESR相关性日间酸反流可能是轻度反流性食管炎主要机制。在严重反流性食管炎(C级和D级)存在穿通性黏膜损伤，可造成食管运动障碍，不但累及食管下括约肌，食管体部亦可受累，从而造成食管暴露于反流酸性胃内容物时间延长，所以在NAB期间则会出现或加重GERD症状发生。而Barrett食管患者对酸敏感性下降，常伴有没有症状连续夜间酸反流，即使微量酸暴露也会刺激细胞增生。对Barrett食管患者进行有效抑酸治疗能促进细胞分化以及降低细胞化生，使之有一定程度病理学好转。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第5页NAB与胃十二指肠酸相关性疾病关系对于消化性溃疡患者，对夜间连续抑酸是治疗消化性溃疡主要原因。连续4周每日胃液pH>3．0维持16～18h能加速十二指肠球部溃疡愈合假如pH>4．0维持17～18h。则预期愈合率到达100％若胃液pH>3．0时间小于6h，则愈合不佳。Kolesnikova等在对比存在NAB和不存在NAB消化性溃疡患者中溃疡愈合率时发觉，有NAB现象患者溃疡愈合连续时间更长，而且会降低Hp根除率夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第6页血小板聚集和血浆凝血功效与胃液pH关系亲密，产生胃内凝血块最正确pH是7．4，伴随胃pH值下降，血小板和血浆凝血系统功效会受到抑制当pH＜5．4时，血小板聚集和血浆凝血功效则显著受损当pH＜4．0时，胃蛋白酶可被激活溶解暂时形成血凝块在pH＞6．0时，体液及血小板诱导止血作用才能发挥。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第7页升高并连续使胃内pH>6．0以上才能到达止血目标，同时预防再出血及复发出血发生而NAB有可能打破这一连续性。预防NAB发生对于治疗上消化道出血应该含有主要意义夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第8页NAB可能发生机制夜间缺乏食物刺激，激活质子泵数量少，PPI血浆半衰期短(0．5～1h)，仅对活化质子泵产生抑制，而未被结合质子泵在PPI血药浓度下降后激活，逃逸PPI，造成PPI抑酸作用降低。PPI服用方式直接引发NAB出现时间不一样，PPI晨服者多出现在22：00---6：00，PPI早、晚餐前服用者多发生在1：00～4：00。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第9页胃酸分泌有昼夜节律，夜间迷走神经兴奋性增高，促进胃酸分泌，午夜到达高峰，但胃泌素分泌无昼夜节律，提醒胃泌素不是胃酸夜间分泌高峰原因。迷走神经切除则可降低夜间胃酸基础分泌，同时H2RA能降低基础胃酸分泌，提醒迷走神经和组胺联合作用可能是夜间基础胃酸分泌增加原因。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第10页肝药酶CYP2C19基因多态性是NAB发生一个主要原因，其直接影响PPI代谢，造成血药浓度改变。该酶在人体内存在基因多态性，即强代谢型EM和弱代谢型PM，其在不一样人种中各有特点，白种人中EM型占70％～75％，亚洲人中EM型占30％～40％，多数为PM型。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第11页第1代PPI中奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑以肝药酶CYP2C19为主要代谢路径，易受CYP2c19酶基因多态性影响。第2代PPI中埃索美拉唑主要经过CYP3A4酶路径代谢，受CYP2C19酶影响相对较小。雷贝拉唑经非酶路径代谢，基本不受CYP2C19酶影响。因而有理由假定，在强代谢型EM型个体中，正是因为PPI快速代谢分解才造成酸分泌快速恢复，这也是造成NAB发生原因之一。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第12页NAB治疗办法因为对NAB发生机制尚不十分清楚，至今仍无理想治疗方法。抑酸治疗依然是NAB首选方法，包含改变饮食习惯，加大PPI剂量，调整PPI给药方式，睡前加服H2RA和选择半衰期更长PPI等。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第13页调整生活习惯对于存在NABGERD患者，改变生活方式是有益。应防止睡前(2～3)h饱餐。多数反流发生在睡眠期前(1～1．5)h，睡前空腹可降低夜间酸反流发生。睡眠时保持左侧卧位比右侧卧位或平卧位能降低反流发生频率。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第14页调整传统PPI给药剂量和给药方式有研究发觉NAB与PPI剂量关系明确，加大剂量能够降低pH<4．0时间。PPI给药时间不一样也对其24h抑酸作用有显著影响。第2代PPI在很大程度上克服了第1代PPI缺点，如抑酸作用更加快、更持久、强度更强等，但在临床应用过程中，单次服用仍有较高NAB发生率夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第15页PPI联合H2RA有临床试验表明，不论是每日1次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，或是每日2次奥美拉唑，加睡前1次法莫替丁，均能有效控制NAB发生。最早由Fackler等发觉，H2RA对NAB控制是暂时，在连续用药1周后，抑酸效果会因H2RA耐受而下降，当前这种耐药性发生机制仍不清楚，可能与使用H2RA治疗后胃泌素含量升高相关。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第16页基于当前证据，尚不能认为睡前加服H2RA能有效抑制NAB发生，还需要更多大样本、高质量随机对照研究来为睡前加服H2RA抑制NAB有效性和安全性提供证据。当前为了预防长久使用H2RA产生耐药性，提议可采取间歇性或按需给药方式。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第17页选择半衰期更长PPI长期有效PPI替那拉唑在抑酸治疗中显示出了显著优势，可能含有良好应用前景。其血浆半衰期为7h，几乎是其它苯丙咪唑类PPI7倍，抑酸作用强、连续时间长，受服药时间和饮食影响小。国外临床研究报道，替那拉唑组血浆半衰期显著高于埃索美拉唑组，抑酸时间长，夜间酸突破短，停药5d后，替那拉唑作用依然存在，以夜间为显著。当前替那拉唑Ⅱ期临床研究仍在进行中，对NAB控制临床意义还有待更确切研究。夜间酸突破的临床意义和治疗措施专家讲座第18页钾竞争性酸阻滞剂钾竞争性酸阻滞剂是一个新型药品，该类药品经过竞争性地结合H+而抑制H+-K+-ATP