临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座

1循证医学是一个循证临床实践过程强调医生对病人诊疗和治疗应：依据当前可得最好临床证据结合自己临床技能和经验尊重病人选择和意愿考虑患者临床特征和医疗环境结果是：医生和病人形成诊治联盟，病人取得当前最好治疗效果循证医学逐步被政府采纳、医生接收、公众喜欢GordonGuyatt教授临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第1页2循证医学实践：有证查证用证1.确定拟搞清问题2.全方面查找证据3.严格评价证据4.得出结论，应用证据5.后效评价，与时俱进Ⅰ●人群/病人●干预办法

●比较●结局指标Ⅱ ●检索策略●手工检索●电子检索Ⅲ ●真实性●可靠性●适用性Ⅳ ●必定最正确证据：推荐临床应用

●无效或有害：提议停顿/废弃临床应用

●尚无证据：提议深入研究Ⅴ ●EvidenceIsNeverEnough

●不停更新●终生教育临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第2页3无证创证用证临床问题或卫生决议、管理问题严格遵照临床流行病学与循证医学标准，确保证据科学性、主要性和适用性为政府提供证据：疗效、安全性、经济学特征及对社会、伦理和法律影响供临床医生、卫生决议和管理者应用后效评价、止于至善临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第3页4何为循证医学证据？医学相关研究基础医学研究、流行病学研究尤其是以病人为研究对象临床研究诊疗性试验准确性和准确性预后指标预测能力治疗、康复和预防办法效果和安全性疗效判断标准：终点指标同时考虑成本-效果临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第4页5临床研究特点与复杂性研究对象为病人：体质、年纪、疾病临床特点、病情、病程、心理原因···环境情况：社会经济条件、家庭关系、人际关系···医疗条件：医疗水平、设备条件、统计情况···源于各种专业部门和人员多源性临床资料：病史、体检、试验室、特殊检验结果临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第5页OxfordCentreforEvidence-basedMedicineLevelsofEvidence

(May)Level研究类型：治疗/预防,病因/不良反应1a1b1c同质随机对照试验（RCT）系统评价（SR）单个RCT(置信区间窄）全或无病案系列2a2b2c同质队列研究系统评价（SR）单个队列研究(包含低质量RCT，如随访<80%)结果研究3a3b同质病例-对照研究系统评价（SR）单个病例-对照研究4病例系列研究(包含低质量队列和病例对照研究）5基于经验未经严格论证教授意见临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第6页7来自中国循证医学中心随机对照试验数据库临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第7页8中国随机对照试验问题随机方法问题不清楚随机对照试验中“随机”含义中西医结合治疗乳腺癌31例：62例均为女性，入院时随机抽样分为A、B两组不懂随机143例病人随机分为结核感染组与非结核感染组100例小儿手术随机分成<5岁和≥5岁两组“随机”当“随意”或“随便”患者愿意进哪一组就进哪一组住院患者都入试验组，门诊患者入对照组临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第8页9未说明随机方法国内随机对照试验绝大多数只笼统说“将病例随机分配入试验组和对照组”随机方法错误按入院次序、单双日、奇偶数采取交替分配方法临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第9页10随机分配方法正确性检索中国期刊全文数据库：1994-检出“自称”随机对照试验：3137篇电话采访：2235篇207篇（6.8%）作者能描述采取随机方法且正确医学院校发表RCT真实性高于3级和2次医院（RR=1.58，95%CI1.18–2.13；RR=14.42，95%CI9.40–22.10）3级医院发表RCT真实性高于2级医院（RR=9.32，95%CI5.83–14.89）西医领域和中医领域RCT真实性百分比相当RandomizedtrialspublishedinsomeChinesejournals:howmanyarerandomized?Trials,10:46临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第10页11分配方案隐藏随机方法成功实施采取随机方法产生不可预测随机分配方案随机分配方案隐藏

(Allocationconcealment)随机分配受试对象过程中，受试对象和选择合格受试对象研究人员不能预先知道随即分配方案，目标在于预防选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善试验，经常夸大治疗效果（30％－41％）问题不懂怎样进行随机分配方案隐藏将分配方案隐藏与盲法混同临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第11页12Heetc.Trials,12:122doi:10.1186/1745-6215-12-122QualityAssessmentofReportingofRandomization,Allocation

Concealment,andBlindinginTraditionalChineseMedicineRCTs:A

Reviewof3159RCTsidentifiedfrom260SystematicReviews临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第12页13样本量：年发表部分RCT307篇RCT，仅9篇（2.9%）提及样本估算伦理问题33篇（10.8%）经过伦理委员会审查，54篇（17.6%）有知情同意我国1995年至

年十年间发表临床试验中注明经过医学伦理审查者不足1%临床试验注册多数研究者不清楚，国内发表并未要求仅大型研究、基金资助研究和拟向国外投稿研究注册Zhangetc.Trials,9:22doi:10.1186/1745-6215-9-22临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第13页14对照选择不妥不是公认、安全、有效、法定治疗方法抚慰剂使用不妥：已知某疾病已经有有效治疗方法还采取抚慰剂为对照对照药剂量不妥：剂量过小或过大缺乏严格过程监督随机对照试验是否按照事先设计方案进行实施？缺乏严格实时监管不可防止修改、编造和造假数据选择性汇报结果临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第14页15统计分析数据表述错误非正态资料，采取正态分布资料统计指标均数和标准差描述错误地将组成比看成率使用统计方法选择错误误用参数检验(如t检验、方差分析)代替非参数检验(如秩和检验)，如偏态和方差不齐资料多个样本均数比较时错误地使用t检验等级资料当做二分类资料分析配对或配伍设计采取成组设计统计分析方法误用t检验分析重复测量设计资料临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第15页16退出、失访和违反方案者处理只统计按照方案完成试验患者资料夸大试验效应，低估不良事件发生破坏试验分组随机性和由随机分配而建立基线一致性结果解释临床意义和统计学意义错误认为P值是治疗有效或无效证据错误认为P值大小与疗效差异大小相关结果表述误导医生相对降低率临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第16页17临床研究设计

基本标准临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第17页18临床科研设计标准随机化（Randomization）对照(Control)盲法(Blind)临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第18页19随机化标准临床科研主要方法之一目标研究结果含有代表性使试验组和对照组中一些主要已知和未知原因，能被测量和不能测量原因在组间到达基本相同(可比性)，同时防止研究者或受试者主观意愿干扰（选择性偏倚）一、随机化标准临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第19页20随机抽样：指符合标准研究对象都含有相同机会被选择进入研究，使抽样研究结果及其结论能够代表总体特征

随机分配：指纳入研究合格对象都有相同机会被分配入试验组或对照组，以防止研究者主观意愿干扰随机化标准二种形式临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第20页21合格高血压患者研究需要高血压患者1200例800例试验组对照组随机抽样随机分配临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第21页22二、随机分配方法随机化前，明确随机化独立单位单个患者小群体一对夫妇一个家庭、一个工作小组一个地域临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第22页23确定采取随机分配方法简单随机法抛硬币法掷骰子法抽签随机法计算机或计算器随机法随机数字表法区组随机法：确保组间例数相等分层随机法：确保组间影响研究结果原因平衡临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第23页24随机数字表：随机数字表.doc将18名合格研究对象随机分配到试验组A和对照组B，比较两种治疗办法疗效将研究对象编号1-18，按就诊先后次序查阅随机数字表(P65第6行，17、18列)，假定奇数入A组，偶数入B组结果以下：查表后，试验组7例，对照组11例，需调整编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABA简单随机法

(Simplerandomization)临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第24页25用同行（或列）紧邻下一数字，用要调整组总例数去除，余数代表被调整对象查表，下一个数字为96，除11，余8，将B组第8例调入A组，此时，A=8例，B=10例再查表，下一个数字为44，除10，余4，将B组第4例调入A组，此时两组病例数相等问题：怎样使用随机数字表将患者分入3组、4组等?编号123456789101112131415161718随机数字769661773494723363026706023868799057入组BBAABBBAABABBBBABAAA临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第25页26区组随机法

(Blockrandomization)适于患者分散就诊研究确保组间样本例数相等，增加可比性方法确定区组数：如每区组数为4，分二组A、B确定组合情况：AABB、ABAB、BAAB、BABA、BBAA、ABBA每次随机从6种组合中抽取一个，如BABA将合格研究对象依次入组临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第26页27分层随机法

(Stratifiedrandomization)在小样本研究中，影响研究结果原因可能在组间不平衡依据研究对象临床特点，或影响研究结果主要原因如年纪、病情、有没有并发症等先分层再随机分配入组（区组随机）增强组间主要原因可比性必需恪守最小化标准，即将分层原因控制到最低程度：分层原因越多，造成份层后随机分组过分分散不利局面临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第27页28例：慢性心房纤颤患者分层随机示意图…慢性房颤复律后用抗心律失常药维持风湿性非风湿0.5<0.56月<6月0.5<0.56月<6月6月<6月6月<6月随机分配试验组对照组………………病因心胸比病程分层原因临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第28页29随机化分配成功实施采取随机方法产生不可预测随机分配方案简单随机法区组随机法分层随机法随机分配方案隐藏

(Allocationconcealment)

临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第29页30随机分配方案隐藏随机分配受试对象过程中，受试对象和选择合格受试对象研究人员不能预先知道随即分配方案，目标在于预防选择性偏倚未隐藏分配方案或分配方案隐藏不完善试验，经常夸大治疗效果（30％－41％）临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第30页31完全分配方案隐藏方法中心随机或药房控制随机编号或编码容器按次序编码、密封、不透光信封计算机现场随机不完全分配方案隐藏方法交替分配受试对象住院号、生日等末尾数字奇数或偶数未密封、透光信封临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第31页32随机分配方案隐藏与盲法

研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组随机随机分配方案隐藏盲法临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第32页33二、对照(Control)对照组：除干预办法外，其它条件与试验组一致一组研究对象，目标是消除非干预办法影响，有效地评价试验办法真实效果效果特定治疗抚慰剂霍桑效应自然病史治疗整体效果是自然缓解、非特定反应及特定治疗效果总和

改进

临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第33页34对照办法观察(Observation)：空白对照对照组实施观察，未加以任何对照药品

假如试验组与对照组接收相同观察方法，所得治疗效果可排除霍桑效应影响霍桑效应（Hawthomeeffect）：指受试对象成为研究中受注意目标，因而改变行为一个倾向，而这些改变与他们接收干预办法无关临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第34页35抚慰剂对照(Placebocontrol)：阴性对照药

抚慰剂为不含有特异性治疗或致病效应制剂，与有效药品在外形、颜色、味道、气味上难以区分惯用抚慰剂有淀粉或葡萄糖粉制作片剂或胶囊、生理盐水等意在确定治疗药品特异疗效与不良反应抚慰剂对照惯用于验证某一办法效能临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第35页36什么情况下可考虑用抚慰剂对照？尚无有效治疗伎俩疾病病情较轻（是否采取药品治疗还有争议），或研究周期短而不致使病情恶化，或采取抚慰剂不会带来不良后果疾病病情较重者，应在维持常规治疗基础上加用治疗办法或抚慰剂临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第36页37药品对照：阳性对照药给予对照组某种治疗药品，如：疗效必定“老药”或传统治疗方法或标准方法，验证两种药品疗效差异，以开发新疗效更佳药品此阶段无须设抚慰剂对照临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第37页38无对照前瞻性研究只有一组患者接收干预办法，观察该组患者病程和疗效无对照试验无法区分霍桑效应影响什么情况下可不强调设对照疾病预后险恶，当前尚无有效治疗办法、病死率高经临床应用，确已证实含有强大效力药品临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第38页39三、盲法(Blindness)临床试验中，试验研究者或受试者，都不知道试验对象分配情况，即不知道受试对象在试验组还是对照组，接收是试验办法还是对照办法目标：防止测量性偏倚临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第39页40被盲对象被研究对象，主要是患者研究办法实施者结果测量者也可用于资料分析和汇报者临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第40页41盲法分类单盲（Single－blind）只是受试对象不知道他们是在试验组或对照组检验人员、病理医师等不知道受试对象诊疗治疗情况也属于单盲，让他们据实汇报试验结果与诊疗优缺点：简单易行，研究者知道受试者分组情况，对受试者健康和安全有利，可降低来自受试者偏倚，但不能防止研究者主观意愿干扰临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第41页42双盲（Double-blind）受试对象和研究者双方都不知道干预办法分组情况双盲方法和注意事项惯用于随机对照试验中，尤其是药品试验考虑其可行性注意保密办法制订观察指标，明确停药换药指征临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第42页43优点假如盲是受试对象和干预办法实施者，可降低实施偏倚和干扰假如盲是受试对象和结果评定者，可降低测量偏倚影响当测量指标需要主观判断时，盲法更主要缺点管理上缺乏灵活性有特殊副作用药品轻易被破密双盲法不适合用于危重患者临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第43页44三盲（Triple-blind）受试对象、研究者和资料分析或汇报者都不知道受试对象分配在哪一组和接收哪一个干预办法优缺点偏倚降低到最小程度操作复杂，执行有一定困难，常因医德、沾染等问题难以坚持最理想，但应用不普遍临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第44页45描述盲法注意事项明确描述谁被盲患者、干预办法实施者、结果评价者、数据分析者实施盲法机制胶囊、片剂、生理盐水干预办法特征相同性外形、味道、颜色、用药路径临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第45页46问 题例1：外科试验能否采取盲法？例2：一药品临床试验，试验组药品为 兰色片剂，对照组药品为红色胶囊能否进行双盲试验？怎样进行？●

兰色片剂 ○兰色片剂抚慰剂 红色胶囊 红色胶囊抚慰剂分组药品试验组●＋对照组＋○临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第46页惯用临床研究设计方案及选择47临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第47页48明确研究问题、研究目标和研究假设研究设计方案确实立：论证强度、可行性级别特点惯用设计方案一级设计方案前瞻性研究设计方案：试验开始时尚无研究结果同期对照偏倚原因及研究方法能够被主动控制随机对照试验交叉试验二级设计方案前瞻性研究设计方案有对照偏倚原因及研究方法不能被主动控制队列研究前-后对照试验三级设计方案多数结果在研究开始时已存在可有对照偏倚原因及研究方法不能被主动控制非随机同期对照试验断面研究病例-对照研究四级设计方案无对照偏倚原因较多病例分析病例汇报教授评述临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第48页49研究问题类型与设计方案临床问题惯用设计方案病因：评价某种原因是否与疾病发生相关？队列研究或病例-对照研究诊疗：评价某一诊疗试验真实性和可靠性？或评价某一试验在应用于人群时检测临床前期病例准确性？将新试验与金标准进行盲法、独立和同时比较治疗：评价某种治疗方法如药品、外科手术，或其它干预方法效果？随机对照试验预后：确定疾病结局和影响原因队列研究、病例-对照研究临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第49页1.随机对照试验

（RandomizedControlledTrial,RCT）采取随机方法，将合格研究对象分配到试验组和对照组接收对应干预办法在相同条件下或环境中，同时地进行研究和观察试验效应采取客观效应指标衡量试验结果临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第50页RCT设计模式

研究对象合格研究对象研究结果对照组试验组观察期随机临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第51页随机对照试验特点研究者能够主动控制试验随机分配研究对象，增强研究结果可比性，防止选择性偏倚试验同时性条件一致性试验期间一致性研究结果于试验结束时方可取得临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第52页随机对照试验应用范围临床治疗性或预防性研究在特定条件下，可用于病因学研究应用前提：拟研究可能致病原因，对人体尚无确切危险性证据，但它又不能排除与疾病发生相关Terry’s综合征：早产婴高浓度氧气疗法，造成眼晶体后纤维组织增生，造成视力障碍非临床试验系统工程临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第53页

NNeR青蒿素（5天）（50例）青蒿素（7天）（50例）磷酸喹哌(1天)(51例）D

DDDDD双氢青蒿素与磷酸喹哌治疗恶性疟随机比较N：疟疾患者 Ne：合格疟疾患者 R：随机分配D：无疟原虫无性体/未复燃 D：有疟原虫无性体/复燃临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第54页整群随机对照试验

Clusterrandomizedcontroltrial设计:同RCT区分：随机分配单位不一样，不是以单一个体，而是将一个家庭、一对夫妇、一个小组或一个乡镇作为一个试验单位，随机分配入试验组或对照组样本含量计算和结果分析时应采取对应方法临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第55页2.队列研究(Cohortstudy)观察性研究方式之一被观察对象在开始时都不含有要研究结果依据是否暴露于与研究结果相关某种致病原因或干预办法进行分组（暴露组和非暴露组）经过一段时间随访后比较和分析各组中研究结果与暴露原因之间关系临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第56页队列研究特点多数为前瞻性研究（现在始点），少数为回顾性研究（过去始点）群体研究：被观察人群按照是否接触某种原因或办法分为两个群体同期对照：自然形成两个群体研究者不能主动控制暴露原因或办法临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第57页队列研究应用范围应用范围举例生存队列70岁人群预期寿命预计患病率1980年出生小儿结核患病率病因研究吸烟与肺癌关系预后研究术前癌胚抗原水平与直肠结肠癌术后复发率研究预防研究麻疹疫苗接种降低麻疹发病率治疗方法体育锻炼对高脂血症患者疗效临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第58页队列研究优缺点优点：试验性研究不可行时最正确替换研究方案疾病结局与暴露原因或办法时相关系明确很好测量暴露原因，防止偏倚和混杂原因无医德问题，是研究病因学可行性最好方法缺点:非随机研究，难以控制偏倚和混杂及实施盲法致病原因多时，难以确保组间原因平衡研究少见病时，费时、费劲、费财临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第59页队列研究分类：观察起点过去 现在 未来组成队列回顾性随访组成研究队列随访前瞻性和回顾性队列研究前瞻性临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第60页从过去现在从现在 未来研究开始时，暴露原因与研究结果均出现研究开始时全部研究对象没有研究结果依据病史统计、病人回想搜集资料依据研究目标，前瞻性设计和搜集资料难以防止偏倚和混杂尽可能防止偏倚和混杂研究时间较短，适合用于少见病和潜伏期长疾病研究周期长，费时、费劲、费财回顾性队列研究前瞻性队列研究临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第61页例：乙型肝炎病毒与原发性肝癌病因学研究 Lancet1981;11:1129台湾社保人员无肝Ca者（？）HBsAg(+)HBsAg(-)肝癌（40）肝癌（1）无肝癌（3414）无肝癌(19252)观察5年192521-341440+HBsAg无有肝癌两组发生肝癌相对危险度：RR=[40/(40+3414)]/[1/(1+19252)]=223样本指向临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第62页例：甲乙两地体育锻炼对冠心病影响>60岁男性无冠心病（？）体育锻炼非正规体育锻炼有冠心病有冠心病无冠心病无冠心病>60岁男性无冠心病（？）甲地：乙地：观察5年不一样群体前瞻性队列研究临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第63页例：英国4个地域存活者（？）使用西米替丁患者未使用对照者死亡（a）死亡（c）存活（b）存活（d）随访1年两组发生死亡相对危险度：RR=[a/(a+b)]/[c/(c+d)]d（9153）c（198）否b（9553）a（375）是使用西米替丁情况存活死亡死亡/存活样本指向99289351BritishMedicalJournalVolume28628May1983临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第64页例：美国35个城市癌症发生率与自来水加氟关系 IntJ.Epid1983;12(4):39815个城市无癌症（？）饮含氟水未饮含氟水有癌症有癌症无癌症无癌症20个城市无癌症（？）加氟：未加氟：观察不一样群体回顾性队列研究：癌症发生率与自来水加氟无关临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第65页例：BMJ;340:c2608无肺炎者发生肺炎未发生肺炎无肺炎者择期术后服用制酸剂老年患者术后回顾性队列研究：择期手术后老年患者服用制酸剂不增加肺炎发生风险择期术后未服用制酸剂老年患者发生肺炎未发生肺炎临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第66页3.横断面研究:Cross-sectionalstudy在某时间或短时期内，对特定人群中致病原因与疾病或健康情况关系同时进行调查，展现地域间、时间、人群间分布情况目标：确定患病率，比较患者与非患者致病原因种类和其暴露量特点：断面调查研究时疾病和暴露原因同时存在，所以不能确定因果时相关系临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第67页横断面研究设计模式研究人群合格人群患病且有暴露原因患病但无暴露原因无病也无暴露原因无病但有暴露原因临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第68页横断面研究应用范围疾病患病率及其在人群分布探索疾病致病原因确定疾病高危人群血清流行病学应用：疾病监测、疾病分布、预防接种疗效评价等临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第69页例：对全厂职员进行体检，确定慢性支气管 炎患病率及与吸烟是否相关系。全厂职员合格者患慢支,吸烟患慢支,不吸烟无慢支，不吸烟无慢支，吸烟dc否ba是无有慢性支气管炎吸烟慢支炎患病率:=(a+c)/(a+b+c+d)比值比=ad/bc临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第70页横断面研究优缺点优点：样原来自人群，研究结果有较强推广意义同期对照组，使结果含有可比性一次调查可同时观察各种原因缺点：疾病与暴露原因同时存在，难以确定因果时相关系不能取得发病率资料潜伏期病例，可能被误诊为正常人群，使结果发生偏倚临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第71页4.病例-对照研究：case-controlstudy调查比较患有某病病例组和不患有该病对照组，或含有某项特征与不含有某项特征病例，发觉过去或最近某种原因和疾病是否存在关系及强度病例组和对照组可配对（1:1，1:2等）研究者不能控制暴露原因，暴露是否已既成事实从果到因回顾性研究临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第72页病例-对照研究设计模式研究人群病例组对照组有暴露原因（a）有暴露原因（b）无暴露原因（d）无暴露原因（c）dc无ba有无有疾病暴露原因比值比OR=ad/bc研究方向临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第73页病例-对照研究应用范围病因学研究：探讨致病原因或危险原因与疾病关系防治性研究：药品副作用研究预后研究：探讨影响疾病预后原因临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第74页75病例和对照选择病例和对照选择采取统一、公认诊疗标准，可疑病例不能纳入研究应有统一排除和纳入标准对照组选择病例-对照研究中，对照组选择很主要选择不妥，可造成夸大或否定结论病例和对照起源：病例：人群中病例，或医院中病例对照：标准上应与病例组同一起源临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第75页研究人群房颤或房扑患者性别、年纪配正确对照使用甾体类抗炎药（a）使用甾体类抗炎药（b）未使用甾体类抗炎药（d）未使用甾体类抗炎药（c）临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第76页反应停与新生儿海豹肢畸形关系500300200累计486298188否14212是服反应停累计对照母亲病例母亲OR=9.51959年，西德儿科医生Weidenbach首先汇报了一例女婴罕见畸形1960年德国kosenar报道了两例海豹肢畸形胎儿1961年陆续发觉，集中在前西德Weiker，调查危险原因包含：接触X线、避孕药品、去污剂、孕期服用药品等情况，只发觉与服用反应停相关临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第77页病例-对照研究优缺点优点：适合用于少见病研究适合用于潜伏期较长疾病研究研究时间短，省人力、财力，轻易得出结论医德问题最少，对病人无害允许同时调查分析许多原因缺点：轻易受偏倚影响：选择性偏倚、回想性偏倚和测量性偏倚对照组正确选择有时较困难不能确定暴露和非暴露人群发病率，只能计算近似OR临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第78页5.非随机对照试验

Clinicalcontrolledtrial/临床对照试验采取非随机分配方式，将受试对象随意或任意分配入试验组和对照组为前瞻性研究，但易受各种偏倚影响临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第79页例：聚焦超声治疗子宫肌瘤多中心、非随机对照试验子宫肌瘤患者合格子宫肌瘤患者患者意愿聚焦超声子宫切除肌瘤剔除疗效和安全性临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第80页6.叙述性研究：Descriptivestudy对疾病（事件）各种特征分布或临床现象进行描述，作一定推理与分析没有对照组研究可从因 果，也可从果 因常为病例分析，个案汇报论证强度弱，研究结论较易受偏倚影响，重复性差能够发觉有用信息，为深入前瞻性研究提供线索临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第81页叙述性研究应用范围病因学研究探讨致病原因与疾病关系防治性研究疗效、副作用评价预后研究探讨影响预后原因或预后情况卫生经济学研究生存质量临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第82页例：一叶秋碱治疗慢性再生障碍性贫血123例疗 效分析（中华内科杂志1983；22：764）慢性再障患者合格患者一叶秋碱3-6月有效无效6558是无效有效结果一叶秋碱研究方向有效率：=58/123=47.2％临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第83页例：分析某医院8年来120例有HBsAg 检验结果肝癌患者，探讨乙肝 病毒感染与肝癌关系肝癌患者肝癌做HBsAg检测者HBsAg+HBsAg-65无55有有结果HBsAg阳性率：55/120=45.6％临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第84页叙述性研究优缺点优点：轻易进行，不需投入很多人力物力所需时间短为临床上深入研究提供线索是锻炼和培养年青医师第一步工作缺点：无对照，缺乏可比性论证强度低，偏倚大，结果可靠性差临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第85页临床科研设计方案决议应用范围叙述性研究横断面研究病例对照研究队列研究临床试验疾病普查和抽样调查+++病因研究+++++++诊疗研究+++++防治研究++++++预后研究++++++++：可应用++：惯用临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第86页怎样评价研究证据？临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第87页严格评价（criticalappraisal）Criticalappraisal

theprocessyouusetodetermineiftheresearchyouhaveidentifiedisaccurate,reliableandrelevanttheprocessofdecidingwhetherapieceofresearchcanhelpyouinansweringyourclinicalquestion目标：防止将无效甚至有害诊疗和治疗方法应用于患者，造成严重危害临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第88页评 价利用评价标准评价各种研究结果真实性、临床主要性和适用性加拿大McMaster大学临床流行病学家系统总结了26种不一样研究类型研究证据评价标准（JAMA：1993--）美国医学会（JAMA&ArchivesJournals）已将其以手册和专著形式于年发表，年再版临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第89页内在真实性（internalvalidity）判别证据真伪关键针对文章本身而言研究方法是否合理统计分析是否正确结论是否可靠研究结果是否支持作者结论等临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第90页临床主要性（importance）指研究结果本身是否含有临床价值采取客观指标病因：相对危险度（RR）、比值比（OR）、NNH诊疗：敏感度、特异度、预测值、似然比治疗：相对危险度降低率、绝对危险度降低率、NNT明确统计学意义与临床意义关系临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第91页外在真实性（externalvalidity）评价研究证据适用价值：指研究结果和结论在不一样人群、不一样地点和针对详细病例推广应用价值临床医生十分关心问题临床研究结果是一“平均效应”你病人与研究证据中病例可能差异：性别、年纪、并存症、疾病严重程度、病程、依从性、社会原因、文化背景、生物学及临床特征结合临床经验判断和病人详细情况决议临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第92页病因学研究诊疗性研究治疗性研究预后研究内部真实性研究对象是否明确？组间基线是否可比？测量方法是否一致？观察时间是否足够长？是否存在时效和剂量－效应关系？诊疗试验是否与金标准进行独立、盲法比较？研究对象是否包含了各型病例？研究对象是否随机分配？分配方案是否隐藏？分析结果时是否包含了全部入组对象？是否采取盲法？基线是否可比？研究对象代表性怎样？是否为疾病同一时期？随访时间是否足够长？是否采取客观标准判断结果？是否校正了主要预后原因？临床主要性暴露原因与结果之间联络强度怎样？危险度准确度怎样？是否计算了似然比或提供了相关数据？干预方法效应怎样？效应值准确性怎样？某临床事件发生可能性大小及准确性怎样？临床实用性研究结果是否能够应用于我病人？危险度强度怎样？是否可防止此暴露原因？诊疗试验重复性怎样？是否能满意应用于你病人？诊疗试验结果是否能改变治疗决议？研究结果是否可应用于你病人？是否考虑了全部主要结果？研究方法是否利大于弊？患者价值观？研究对象是否与你病人相同？研究结果是否能改变治疗决议？是否对病人有益？研究问题类型临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第93页设计方案类型随机对照试验队列研究病例-对照研究病例报道研究对象选择纳入、排除标准明确随机方法完善组间基线可比分配方案隐藏纳入、排除标准明确除暴露原因外，其它条件可比纳入、排除标准明确病例定义明确对照应从与病例同一起源人群中随机选择组间影响结果原因应一致纳入、排除标准明确清楚描述研究对象情况盲法患者/研究人员/结果测量者结果测量者应不知道患者暴露情况结果测量者应不知道研究对象是病例还是对照----随访随访期足够长失访人数随访期足够长失访人数随访期足够长随访期足够长结果测量客观、独立评定结果意向分析法客观、独立评定结果全部研究对象均应纳入分析客观、独立评定结果全部研究对象均应纳入分析病例、对照应采取相同方法评定结果客观、独立评定结果全部研究对象均应纳入分析研究方案临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第94页治疗证据（RCT）评价Isthisevidenceabouttherapy(fromanindividualrandomizedtrial)valid?Wasthereafairstart?1.Wastheassignmentofpatientstotreatmentrandomized?（随机分配？）2.Wastherandomizationconcealed?（分配方案隐藏？）3.Werethegroupssimilaratthestartofthetrial?（基线可比？）Wasthereafairrace?4.Wasfollow-upofpatientssufficientlylongandcomplete?（随访足够长且完整？）5.Wereallpatientsanalyzedinthegroupstowhichtheywererandomized?（ITT分析）Somefinerpoints:6.Werepatients,cliniciansandstudypersonnelkeptblindtotreatment?（盲法？）7.Weregroupstreatedequally,apartfromtheexperimentaltherapy?（基础治疗？）Isthisvalidevidenceabouttherapy(fromanindividualrandomizedtrial)important?1.Whatisthemagnitudeofthetreatmenteffect?（效应值大小？）2.Howpreciseistheestimateofthetreatmenteffect?（效应值准确性？）Isthisvalidandimportantevidence(fromanindividualrandomizedtrial)applicabletoourpatient?1.Isourpatientsodifferentfromthoseinthestudythatitsresultscannotapply?（差异？）2.Isthetreatmentfeasibleinoursetting?（可行性？）3.Whatareourpatient’spotentialbenefitsandharmsfromthetherapy?（利弊？）4.Whatareourpatient’svaluesandexpectationsforboththeoutcomewearetryingtopreventandthetreatmentweareoffering?（价值观和期望？）©Straus,Glasziou,Richardson,Haynes:Evidence-BasedMedicine,4thEdition.临床科研设计基本原则和设计方案专家讲座第95页96