多发性硬化的诊断与治疗专家讲座

多发性硬化

诊疗与治疗多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第1页

髓鞘:包绕在有髓神经轴索外面细胞膜周围神经髓鞘:起源于雪旺细胞中枢神经髓鞘:起源于少突胶质细胞

保护轴索

传导冲动

绝缘作用髓鞘组成、生理功效髓鞘生理功效多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第2页

脱髓鞘疾病:

一组脑&脊髓髓鞘破坏或脱髓鞘病变为主要特征疾病,脱髓鞘是特征性病理表现①神经纤维髓鞘破坏,病灶呈多发性播散性②分布于CNS白质,沿小静脉周围炎症细胞浸润③神经细胞\轴突&支持组织保持相对完整病理特点脱髓鞘疾病概念多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第3页破坏神经髓鞘神经纤维损伤髓鞘神经细胞正常神经神经脱髓鞘示意图多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第4页

正常髓鞘脱髓鞘病原发性继发性

多发性硬化视神经脊髓炎同心圆硬化播散性脑脊髓炎

缺血性卒中

CO中毒脑桥髓鞘中央溶解症其它原因(脑外伤\肿瘤等)

髓鞘形成障碍性疾病

异染性脑白质营养不良肾上腺脑白质营养不良免疫介导炎细胞浸润中枢神经系统脱髓鞘病分类多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第5页多发性硬化MultipleSclerosis,MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第6页

发病率较高呈慢性病程倾向于年轻人罹患预计全球年轻

MS患者约100万MS主要临床特点MS是以中枢神经系统(CNS)白质脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境原因作用发生本身免疫病

CNS散在分布多数病灶病程中缓解复发症状\体征空间多发性

&病程时间多发性概念多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第7页

流行病学:MS与儿童期病毒感染相关,如嗜神经病毒(麻疹病毒),但MS脑组织未分离出病毒

迄今不明,MS可能是T细胞介导本身免疫病

用髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫Lewis大鼠,造成MS

试验动物模型--试验性本身免疫性脑脊髓炎

(experimentalautoimmuneencephalomyelitis,EAE)

将MBP多肽致敏细胞系转输给正常大鼠,也可引发EAE1.病毒感染&本身免疫病因&发病机制多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第8页

感染病毒可能与CNS髓鞘蛋白&少突胶质细胞存在共同抗原病毒氨基酸序列与MBP等髓鞘组分多肽氨基酸序列相同或极相近

T细胞激活&生成抗病毒抗体与髓鞘多肽片段发生交叉反应→脱髓鞘病变2.分子模拟学说病因&发病机制多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第9页本身免疫与MS脱髓鞘过程多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第10页MS有显著家族倾向两同胞可同时罹患约15%MS患者有一患病亲属患者一级亲属患病风险较普通人群大12~15倍MS遗传易感性可能由多数弱作用基因相互作用,

决定MS发病风险3.遗传原因病因&发病机制多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第11页MS发病率随纬度增高而呈增加趋势MS在高社会经济地位群体较常见提醒与贫穷无关4.环境原因病因&发病机制发病率:北欧\北美\澳洲温带约100:10万(1:1000),亚洲&非洲约5:10万中国预测为2:10万（低发地域）

人口基数大,

MS仍是严峻问题多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第12页MS与6号染色体HLA-DR位点相关表示最强是HLA-DR2MS流行病学受人种遗传影响其患病率随所处纬度而增加，即离赤道越远患病率越高。赤道地域<1人/10万亚洲、非洲5人/10万美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲40人/10万苏格兰北部Orkney群岛250人/10万（患病率最高）

爱斯基摩人\西伯利亚雅库特人\非洲班图人\吉普赛人不罹患MS流行病学多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第13页MS与6号染色体HLA-DR位点相关表示最强是HLA-DR2移民流行病学调查：15岁以后从MS高发病区移民到低发病区人群发病率仍高，如15岁以前移居则发病率可降低。由此提醒，15岁以前与某种环境原因接触可能在MS发病中起主要作用流行病学多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第14页多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第15页

脑&脊髓冠状切面:粉灰色分散形态各异脱髓鞘病灶,直径1~20mm,半卵圆中心&脑室周围,侧脑室前角最多见早期:缺乏炎性细胞反应,

病灶色淡\边界不清,称影斑

(shadowplaque)

我国急性病例多见软化坏死灶,呈海绵状空洞,与欧美经典硬化斑不一样

大脑白质\脊髓\脑干

\小脑\视神经&视交叉病理多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第16页局灶性\散在髓鞘脱失,伴淋巴细胞等炎细胞浸润,反应性少突胶质细胞增生,轴突相对完好髓鞘脱失胶质细胞增生淋巴细胞套病理多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第17页临床特点MS急性\亚急性&慢性起病我国急性\亚急性较多MS临床表现复杂临床表现多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第18页≥1个肢体无力\麻木\刺痛感单眼突发视力丧失\视物含糊&复视,平衡障碍膀胱功效障碍(尿急或不畅)急性&逐步进展痉挛性轻截瘫&感觉缺失连续数d\数w消失,缓解期数mon\数y1.首发症状临床表现多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第19页MS临床特点关键点提醒MS患者体征多于症状,患者主诉一侧下肢无力\走路不稳&麻木感,检验时却可能发觉双侧锥束征或Babinski征眼球震颤&核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶,是高度提醒MS两个体征多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第20页2.复发

感染可引发复发女性分娩后3个月易复发体温升高能使稳定病情暂时恶化复发次数可多达10余次或更多,屡次复发后无力\僵硬\感觉障碍\肢体不稳\视觉损害&尿失禁可愈来愈重临床表现多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第21页眼震多水平或水平+旋转,复视约占1/3病变侵犯内侧纵束→核间性眼肌麻痹脑桥旁正中网状结构(PPRF)→一个半综合征少见:中枢性&周围性面瘫\耳聋\耳鸣\眩晕

\构音障碍\吞咽困难3.常见症状体征(1)肢体无力：常见不对称瘫痪,下肢无力&沉重感(3)眼部症状：视力障碍自一侧,再侵犯另侧;或两眼先后受累；发病较急,常缓解-复发,数周后可恢复(2)感觉异常：半数患者感觉障碍,包含深感觉障碍&Romberg征多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第22页3.常见症状体征临床表现(4)半数病例共济失调,Charcot三主征(眼震\意向震颤\吟诗样语言),仅见于部分晚期患者(5)发作性症状：强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是常见MS症状(6)精神症状：可出现欣快\兴奋\抑郁\易怒\冷淡\嗜睡\强哭强笑\反应迟钝\重复语言\猜疑\\迫害妄想等多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第23页3.常见症状体征临床表现(7)其它症状：膀胱功效障碍，性功效障碍(8)MS可合并周围神经损害和各种其它本身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第24页3.常见症状体征临床表现失语症偏盲锥体外系运动障碍严重肌萎缩&肌束颤动MS极罕见症状,可作为除外标准多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第25页Lhermitte征颈部过分前屈,异常针刺样疼痛自颈部沿脊柱放散→大腿&足(颈髓受累征象)

年轻患者经典三叉神经痛,双侧应高度怀疑4.MS发作性症状球后视神经炎&横贯性脊髓炎通常可视为MS发作表现常见单肢痛性痉挛发作\眼前闪光\强直性发作\阵发性瘙痒\广泛面肌痉挛\构音障碍&共济失调等,但极少以首发症状出现临床表现多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第26页不对称性痉挛性轻截瘫视力下降:视神经可与脊髓先后或同时受累眼肌麻痹:尤其是核间性眼肌麻痹眼球震颤感觉障碍:不对称性或杂乱性束带感,Lhermitte征,痛性肌痉挛共济失调Charcot三联征临床表现MS特征性症状&体征(8点)多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第27页病程分型临床表现复发-缓解型(R-R)临床最常见，约占85%，疾病早期出现屡次复发和缓解,可急性发病或病情恶化,之后能够恢复,两次复发间病情稳定继发进展型(SP)R-R型患者经过一段时间可转为此型，患病25年后80%患者转为此型，病情进行性加重不再缓解，伴或不伴急性复发原发进展型(PP)约占10%,起病年纪偏大(40~60岁),发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内迟缓进展,发病后神经功效障碍逐步进展，出现小脑或脑干症状，MRI显示造影剂钆增强病灶较继发进展型少，CSF炎性改变较少进展复发型(PR)临床罕见，在原发进展型病程基础上同时伴急性复发临床分型:依据病程分为四型,与治疗决议相关临床表现多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第28页多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第29页CSF单核细胞(MNC)轻度增多&正常(普通<15×106/L)约1/3急性起病&恶化病例可轻~中度增多,通常不>50×106/L>此值应考虑其它疾病而非MS约40%MS病例CSF-Pr轻度增高

可为MS临床诊疗提供主要证据为其它方法无法取代1.脑脊液(CSF)检验辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第30页(2)IgG鞘内合成检测

MSCSF-IgG增高主要为CNS内合成①CSF-IgG指数(IgG鞘内合成定量指标)[CSF-IgG/S(血清)-IgG]/[CSF-Alb(白蛋白)/S-Alb]IgG指数>0.7提醒鞘内合成,约>70%MS患者(+)

CNS24小时IgG合成率意义与IgG指数相同1.脑脊液(CSF)检验辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第31页②CSF-IgG寡克隆带(OB)(IgG鞘内合成定性指标)

琼脂糖等电聚焦&免疫印迹(immunoblot)技术

OB阳性率达95%↑(2)IgG鞘内合成检测CSF-OB并非MS特有

Lyme病\神经梅毒\SSPE\HIV感染&各种结缔组织病CSF也可检出1.脑脊液(CSF)检验辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第32页

同时检测CSF&SCSF-OB(+),S-OB(－)

才支持MS诊疗(2)IgG鞘内合成检测1.脑脊液(CSF)检验辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第33页

视觉诱发电位(VEP)

脑干听觉诱发电位(BAEP)

体感诱发电位(SEP)50%~90%MS患者可有一&多项异常

MS脱髓鞘病变使神经传导速度减慢潜伏期延长,波幅降低2.诱发电位辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第34页

大小不一类圆形

T1WI低信号\T2WI

高信号多位于侧脑室体部

\前角&后角周围

\半卵圆中心\胼胝体,

或为融合斑可有强化3.MRI检验MS患者MRI显示脑室周围白质多发斑块并强化辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第35页MS患者脊髓MRIT2W像多发斑块\增强后强化3.MRI检验辅助检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第36页T2DWIFLAIRFLAIRFLAIRFLAIRMS患者MRI脑干\脑室旁\丘脑\颞叶\半卵圆中心\皮质下多发病灶辅助检验3.MRI检验多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第37页

当前国内尚无MS诊疗标准

Poser(1983)MS诊疗标准可简化如表11-2:

诊疗

确诊MS准则缓解-复发病史症状体征提醒CNS一个以上分离病灶多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第38页Poser(1983)MS诊疗标准诊疗分类诊疗标准(符合其中1条)1．临床确诊MS(clinicaldefiniteMS,CDMS)①病程中两次发作和两个分离病灶临床证据②病程中两次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据2．试验室检验支持确诊MS(laboratory-supporteddefiniteMS,LSDMS)①病程中两次发作,一个临床或亚临床病变证据,CSFOB/IgG②病程中一次发作,两个分离病灶临床证据,CSFOB/IgG③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一病变亚临床证据,CSFOB/IgG3．临床可能MS(clinical

probable

MS,CPMS)①病程中两次发作,一处病变临床证据②病程中一次发作,两个不一样部位病变临床证据③病程中一次发作,一处病变临床证据和另一部位病变亚临床证据4．试验室检验支持可能MS(laboratory-supportedprobableMS,LSPMS)病程中两次发作,CSFOB/IgG，两次发作须累及CNS不一样部位,须间隔最少一个月,每次发作须连续二十四小时多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第39页多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第40页临床表现诊疗MS需要附加证据≥2次临床发作a；≥2个病灶客观临床证据或1个病灶客观临床证据并有1次先前发作合理证据b无≥2次临床发作a；1个病灶客观临床证据空间多发性需具备以下2项中任何一项：4个CNS经典病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）中最少2个区域有≥1个T2病灶；等候累及CNS不一样部位再次临床发作1次临床发作a；≥2个病灶客观临床证据时间多发性需具备以下3项中任何一项：任何时间MRI检验同时存在无症状钆增强和非增强病灶；随访MRI检验有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不论与基线MRI扫描间隔时间长短；等候再次临床发作1次临床发作a；1个病灶客观临床证据（临床孤立综合征）空间多发性需具备以下2项中任何一项：4个CNS经典病灶区域（脑室旁、近皮层、幕下和脊髓）中最少2个区域有≥1个T2病灶；等候累及CNS不一样部位再次临床发作；时间多发性需具备以下3项中任何一项：任何时间MRI检验同时存在无症状钆增强和非增强病灶；随访MRI检验有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不论与基线MRI扫描间隔时间长短；等候再次临床发作提醒MS隐袭进展性神经功效障碍（PPMS）回顾或前瞻研究证实疾病进展1年并具备以下3项中2项：MS经典病灶区域（脑室旁、近皮层或幕下）有≥1个T2病灶以证实脑内病灶空间多发性；脊髓内有≥2个T2病灶以证实脊髓病灶空间多发性；CSF阳性结果（等电聚焦电泳证据有寡克隆区带和/或IgG指数增高）年McDonald多发性硬化诊疗修订标准多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第41页关键点提醒缓解-复发病史症状体征、MRI提醒CNS一个以上分离病灶多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第42页

脑动脉炎系统性红斑狼疮

Sjögren综合征(干燥综合征,SS)神经白塞病等可经过病史\MRI&DSA判别

判别诊疗(1)复发性疾病多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第43页

颇似亚急性进展脑干脱髓鞘病变

MRI可判别进展迟缓脑干胶质瘤CTT1强T1T22.判别诊疗(2)脑干胶质瘤多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第44页→脊髓病&脑病

MRI多发白质病变流行病史可资判别Lyme病MRIT2T22.判别诊疗(3)神经莱姆病多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第45页

脊髓压迫症进行性痉挛性截瘫,伴后索损害与脊髓型MS判别脊髓MRI可确诊2.判别诊疗(4)颈椎病多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第46页

部分小脑&下位脑干嵌入颈椎管→锥体束&小脑功效缺损T1T12.判别诊疗(5)Arnold-Chiari畸形多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第47页35~45岁多发,女性稍多痉挛性截瘫颇似MS脊髓型

CSF-MNC可,可出现OBVEP\BAEP\SEP异常血清&CSF中HTLV-Ⅰ抗体(人嗜T淋巴细胞病毒Ⅰ型)(放免法&ELISA)2.判别诊疗(6)热带痉挛性截瘫(TSP)多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第48页CNS多灶复发病损类固醇治疗反应好

MRI脑室旁病损类似MS斑块但CSF无OB

病情不缓解2例淋巴瘤MRI影像T1T2T2T1强2.判别诊疗(7)大脑淋巴瘤多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第49页1.药品治疗抑制炎性脱髓鞘病变进展预防急性期病变恶化&缓解期复发晚期对症/支持疗法,减轻神经功效障碍带来痛苦治疗目标多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第50页

抗炎&免疫调整作用

MS急性发作&复发加速急性复发恢复缩短复发期病程不能预防复发可出现严重副作用①甲基泼尼松龙(methylprednisolone)大剂量短程疗法成人中~重症复发病例,1g/d+5%葡萄糖500ml,i.v滴注,3~5d一疗程,泼尼松1mg/(kg.d)\p.o,4-6周逐步减量②泼尼松80mg/d\p.o,1w;60mg/d,40mg/d,各5d,每5d减10mg,1疗程4~6w(发作较轻病人)(1)皮质类固醇治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第51页IFN-b1b&IFN-b1a对急性恶化效果显著IFN-b1a对维持病情稳定有效IFN-b1a&IFN-b1b重组制剂已作为RR-MS推荐用药同意在美国&欧洲上市IFN-b1a与人类生理性IFN-b结构基本无差异IFN-b1b缺乏一个糖基,17位由丝氨酸取代半胱氨酸免疫调整作用抑制细胞免疫(2)b-干扰素疗法治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第52页

耐受性很好发生残疾较轻IFN-b1a

(Rebif，利比)治疗首次发作MS:22mg&44mg,皮下注射,1~2次/wIFN-b1a

(Rebif，利比)确诊RRMS:22mg,2~3次/w(2)b-干扰素疗法治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第53页

IFN-b1b

(Betaferon，倍泰龙)治疗复发型MS，不适合用于原发进展型多发性硬化皮下注射初始剂量一次0.0625mg，隔日1次，每2周增加0.0625mg，直至到达最大剂量一次0.25mg，隔日1次。维持剂量一次0.25mg，隔日1次(2)b-干扰素疗法治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第54页IFN-b1b可引发注射部位红肿\触痛,偶引发局部坏死\血清转氨酶轻度↑\白细胞降低&贫血,妊娠应马上停药IFN-b1a&IFN-b1b

通常需连续用药2年以上用药3年疗效下降IFN-b1a可引发注射部位红肿\疼痛\肝功效损害,

严重过敏反应如呼吸困难

常见副作用:流感样症状连续24~48h,2~3mon后通常不再发生(2)b-干扰素疗法治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第55页IFN-b1a，IFN-b1b区分多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第56页国际MS协会推荐(3)醋酸格拉默(Glatirameracetate)

是人工合成亲和力>天然MBP无毒类似物可作为IFN-b治疗RR-MS替换疗法20mg/次/d,皮下注射

注射部位可产生红斑,约15%病人注射后出现暂时性面红\呼吸困难\胸闷\心悸&焦虑等治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MSGlatirameracetate&IFN-b作为MS复发期首选治疗多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第57页2~3mg/(kg·d)\p.o

可降低MS复发率不影响残疾进展(4)硫唑嘌呤(azathioprine)治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第58页0.4g/(kg·d)\3~5d

降低RRMS复发率疗效必定宜复发早期应用依据病情加强治疗1次/mon,0.4g/(kg·d),

连续3~6mon(5)大剂量免疫球蛋白静脉输注(IVIg)治疗1.药品治疗复发-缓解(R-R)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第59页治疗方法尚不成熟,皮质类固醇无效可显著减轻病情恶化,继发进展型疗效尤佳临床中等疗效时毒性很小可抑制细胞&体液免疫,含有抗炎作用慢性进展型+中-重度残疾MS患者MTX7.5mg/w,po,治疗2年(1)氨甲蝶呤(methotrexate,MTX)治疗1.药品治疗继发进展(SP)型MS多发性硬化的诊断与治疗专家讲座第60页

环磷酰胺宜用于MTX治疗无效快速进展型MS(2)抗肿瘤药硫唑嘌呤(azathioprine)

环磷酰胺(cyclophosphamide)

可拉屈滨(cladribine)

米托蒽醌(mitoxantrone)

有利于终止SP型MS进展治疗1.