兽医临床药理学专家讲座

第一讲绪论一、兽医临床药理学研究主要内容（一）兽医临床合理用药意义对动物安全对人类安全对环境安全兽医临床药理学专家讲座第1页（二）兽医临床用药现实状况队伍缺乏临床缺乏滥用现象触目惊心！！！兽医临床药理学专家讲座第2页第二讲兽医临床药理学基本术语一、兽医临床药理学是研究药品与动物机体相互作用规律一门学科，它以兽医药理学和临床兽医学为基础，阐述药品代谢动力学（简称药动学）、药品效应动力学（简称药效学）、毒副反应性质和机制及药品相互作用规律等；以促进医药结合、基础与临床结合、指导临床合理用药，提升临床治疗水平为目标。

兽医临床药理学专家讲座第3页它区分于基础药理研究主要特征是，临床药理学研究系在动物机体体内进行。临床药理研究是评价新兽药最主要内容之一。兽医临床药理学基础是兽医基础药理学和临床兽医学，其范围包括临床用药科学研究各个领域，包含临床药效学、临床药品代谢动力学、新兽药临床试验、临床疗效评价、不良反应监测、药品相互作用以及病原体对药品耐药性等方面。兽医临床药理学专家讲座第4页【研究内容】

1、药效学研究

定义：研究药品对动物机体生理与生化功效影响和临床效应，以及药品作用原理。简言之，即研究药品对动物机体影响。

药效学研究目标：确定动物个体治疗剂量，方便在每个动物身上能得到最大疗效和最少副作用；观察剂量、疗程和不一样给药路径与疗效之间关系。

兽医临床药理学专家讲座第5页2、药动学与生物利用度研究

药动学研究药品在正常动物与患病动物体内吸收、分布、代谢和排泄规律性。简言之，即研究机体对药品处理。通惯用房室模型进行模拟。

兽医临床药理学专家讲座第6页3、毒理学研究

定义：在研究药品疗效时应同时观察药品可能发生副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。在用药过程中应详细统计受试动物各项症状，并进行生化检验，出现反应时，应分析其发生原因，提出可能防治办法。

注意：毒副作用生物多样性！兽医临床药理学专家讲座第7页4、临床试验

评价新药疗效和毒性,均必须经过临床试验做出最终判断。按《兽药临床试验质量管理规范》进行。兽医临床药理学专家讲座第8页二、临床药效学中两个关键问题（一）量-效关系（dose-responesrelationship）在一定范围内，药品效应与靶部位浓度成正相关，而后者决定于用药剂量或血中药品浓度，定量地分析与说明二者间改变规律称为量效关系。它有利于了解药品作用性质，也可为临床用药提供参考资料。兽医临床药理学专家讲座第9页兽医临床药理学专家讲座第10页兽医临床药理学专家讲座第11页兽医临床药理学专家讲座第12页1、剂量概念（1）最小有效量（阈剂量或阈浓度）出现疗效所需最小剂量。（2）治疗量指药品惯用量，是临床惯用有效剂量范围，普通为介于最小有效量和极量之间量。（3）极量引发最大效应而不发生中毒剂量（即安全用药极限）。兽医临床药理学专家讲座第13页2、量反应药理效应呈连续增减量变，可用数或量分级表示，如血压升降、平滑肌舒缩等。（1）效价强度：药品达一定药理效应所需剂量，反应药品与受体亲和力，其值越小则强度越大。惯用产生50％最大效应时剂量来表示，称半数有效量（ED50）。（2）效能：药品达最大药理效应能力（增加浓度或剂量而效应量不再继续上升），反应药品内在活性。（3）药品最大效能与效应强度含意完全不一样，二者并不平行。兽医临床药理学专家讲座第14页3.质反应药理效应表现出反应性质改变，只能用全或无，阳性或阴性表示，如死亡与生存、惊厥与不惊厥等。兽医临床药理学专家讲座第15页（二）时效关系用药之后伴随时间推移，药品作用有一动态改变过程。一次用药之后相隔不一样时间测定药品效应，以时间为横座标、药品效应强度为纵座标作图，即得到时效曲线。兽医临床药理学专家讲座第16页在治疗有效效应强度处以及在出现毒性反应效应强度处罚别各作一条与横轴平行横线(可称为有效效应线和中毒效应线)，则在时效曲线图上能够得到以下信息：

1.起效时间

2.最大效应时间

3.疗效维持时间

4.作用残留时间兽医临床药理学专家讲座第17页兽医临床药理学专家讲座第18页在多数情况下血药浓度曲线也可反应药品效应改变但有些药品必须经过在体内产生新活性物质才起作用，或者是经过其它中间步骤以间接方式起作用这些过程都需要时间，故血药浓度曲线和时效曲线改变在时间上就可能不一致。兽医临床药理学专家讲座第19页因为药品作用性质和机制不一样，有药品作用强度往往有自限性(为受体饱和)，并不能伴随血药浓度升高而一直增大有药品在体内生成活性物质半衰期长，作用时间也长，往往在原药血药浓度已经降低之后仍能保持有效作用。所以这两条曲线在形状上也可能有所不一样。兽医临床药理学专家讲座第20页三、生物等效性1、生物等效性评价：是指同一个药品不一样制剂在相同试验条件下，给予相同剂量，判断其吸收速度和程度有没有显著差异过程。

生物等效性试验在新药开发和新药评价过程中发挥着非常主要作用，如可比较已开发上市药品新剂型与原剂型是否生物等效，对仿制药品与创新药品是否含有同等有效性和安全性，比较受试药品与参比药品药动学参数等同性等。兽医临床药理学专家讲座第21页当前在这一领域研究中，国内外普遍采取双处理、两周期随机交叉试验设计方法，即以药时曲线下面积（AUC）、峰浓度（Cmax）和达峰时间（Tmax）为参数，经过多原因方差分析、双单侧t－检验和计算90％可信区间来评价药品生物等效性。但伴随不停实践，发觉沿用多年生物等效性评价方法存在着许多问题，直接影响着对结果判断。所以，当前不少学者对此提出了改革新观点。

兽医临床药理学专家讲座第22页2、新生物等效性参数

生物等效性参数研究是一个十分复杂系统工程，当前许多研究者都在探索更适当评价生物等效性参数。在生物等效性评价过程中，人们普遍认为，用AUC代表药品吸收程度，不但适合用于单剂量和多剂量研究，而且适合用于速释和控释制剂。但对选择用于反应吸收速度药动学参数，则存在较多争议。在多数国家药政管理部门指南中，仍将Cmax和Tmax作为反应吸收速度考评指标。

兽医临床药理学专家讲座第23页美国basson认为，Cmax测定是药品最终吸收，而Tmax能够反应药品吸收速度，所以他提出在预计吸收相内以等时间间隔采点来确定tmax，使其组成一个计数过程，这就为比较两种或各种处方吸收速度提供了理论基础。同时，他还提议将Cmax作用限制为考查“突释效应”，以评价药品安全性。

考虑到不一样药品体内过程复杂性及缓控释制剂吸收代谢特征，俞凤池教授认为，在评价药品生物等效性时，除考查AUC、Cmax和Tmax之外，还应考虑半衰期(t1/2)、最小滞留时间（mrt）等其它药动学参数。兽医临床药理学专家讲座第24页

3、代谢物在生物等效性评价中主要性

测定母体药品是评价生物等效性首选方法，但鉴于药品在代谢方面存在着基因多态性，因而除测定母体药品外，同时测定对疗效和毒性起主要作用代谢物，在生物等效性决议中有主要参考价值，可增加代谢物生物等效性特征参数，以降低患者替换使用药品风险。

兽医临床药理学专家讲座第25页第三讲兽医临床用药基础一、临床用药方式（一）按用药目标分为：预防给药诊疗给药治疗给药兽医临床药理学专家讲座第26页1、预防给药分动物养殖阶段、分地域环境、分季节给药2、治疗给药对因用药对症用药支持用药兽医临床药理学专家讲座第27页（二）按给药路径

消化道内用药

非消化道给药内服给药直肠灌注注射给药腔道给药经皮给药兽医临床药理学专家讲座第28页二、兽医临床用药规范（一）处方药与非处方药（二）兽药GSP

（三）双盲法在兽医临床用药品中意义兽医临床药理学专家讲座第29页第三讲猪病用药理论与实践一、猪渗出性皮炎

[诊疗关键点]发生在初生哺乳仔猪和刚断奶仔猪；先是仔猪吻突及眼脸出现点状红斑，后转为黑色痂皮，接着全身出现油性粘性滑液渗出，气味恶臭；皮肤增厚、干燥、龟裂、呼吸困难。[用药方案]兽医临床药理学专家讲座第30页1、场地消毒：复合酚溶液，按1：1000稀释后，场地消毒；2、病猪体表消毒：用0.1％高锰酸钾溶液浸泡发病仔猪身体１-2分钟，头部用药棉沾高锰酸钾水清洗病灶，然后擦干、凉干涂上龙胆紫。3、个体治疗：每头病猪用青霉素8万单位+地米1mg进行肌肉注射，天天两次，连用３－５天。兽医临床药理学专家讲座第31页二、仔猪红痢[诊疗关键点]1-3日龄子猪多发；病理改变是肠坏死；临床症状是出现血性下痢；死亡率极高。兽医临床药理学专家讲座第32页1、预防：注意生产前产房消毒；生产后对乳房、产道周围带体消毒；2、治疗：标准是一头出现，全群用药。青霉素V钾10mg+甲硝唑15mg+地米1mg,将三种药品用水调和成为糊状，从仔猪嘴角灌入；一天两次，连续三天；用奶瓶渐渐灌入口服补液盐溶液10ml/只/次，一天两次，连续三天；兽医临床药理学专家讲座第33页三、仔猪黄、白痢疾

[诊疗关键点]1、预防：注意生产前产房消毒；生产后对乳房、产道周围带体消毒；（1）仔猪出生后，吃初乳之前，每头口服庆大霉素8万单位，8日龄时再口服8万单位，按胎次以后轮换用药品。（2）仔猪2-3日龄时，每头肌注铁制剂1ml及硒射液0.1ml兽医临床药理学专家讲座第34页2、治疗：标准是一头出现，全群用药。

硫酸新霉素60~80mg+654-20.08mg+次硝酸铋钾0.5g/头.次，用水调成糊状，从嘴角送入；10%盐酸蒽诺沙星注射液1ml/头.次，进行后海穴注射，一天一次，连续2天。兽医临床药理学专家讲座第35页四、猪增生性肠炎(PPE)

[诊疗关键点]本病常发生于6周龄-20周龄生长育成猪，有时断奶2月龄子猪及种猪也可感染发病。食欲不振或废绝，精神沉郁或昏睡；间隙性下痢，粪便变软、变稀而呈糊样或水样，颜色较深，有时混有血液或坏死组织碎片；病理表现为小肠后部、结肠前部和盲肠肠壁增厚，直径增加，浆膜下和肠系膜水肿。兽医临床药理学专家讲座第36页[预防]

该病一旦感染就极难根治，提议采取全进全出多点式生产模式，定时消毒，降低密度、搞好环境卫生；抗生素脉冲投药预防：断奶转群用200PPM泰妙菌素或泰乐菌素饲喂一周，以后每个月饲喂一周，能够降低增生性肠炎发生。但出口场使用这些药品会出现假阳性情况，每个月可用300PPM胃溶型吉他霉素。

兽医临床药理学专家讲座第37页（1）拌料：黄芪多糖100g+氟苯尼考50g+马来酸扑尔敏15g，混合后拌500千克料，连用7天。（2）饮水：猪用电解多维100g+口服补液盐（配方为氯化钠7克、小苏打5克、氯化钾3克、无水葡萄糖40克，添加到毫升水中，自由饮水；（3）病重猪肌注：20%氟苯尼考注射液5ml+654-20.8mg，按25kg猪肌肉注射，一天一次，连用3天。兽医临床药理学专家讲座第38页五、仔猪水肿病[诊疗关键点]

多发于秋春季节断奶1-2周后仔猪；本病发生突然，而且多发于采食旺盛、个体肥胖小猪；水肿病在临床上有两大病理特征，即皮下水肿和运动麻痹。兽医临床药理学专家讲座第39页本病治疗相当困难。原因之一是病程过于急促，往往来不及治疗即告死亡。对已经有早期病例发生猪场，及时调整饲料配比和使用方法，降低投料量或改为麸皮粥；亚硒酸钠-维生素E注射液（0.1ml/kg)+地塞米松磷酸钠2-4mg+5%氧氟沙星注射液3-5ml；一日两次，连续3-5天；同时，经口灌服适量泻剂，如硫酸镁、硫酸钠，清理肠道。一天一次，连续2-3天。兽医临床药理学专家讲座第40页六、温和性猪瘟并发副伤寒各国、各地分离猪沙门氏菌病病原体血清型很不一致，其中主要有猪霍乱沙门氏菌和猪伤寒沙门氏菌。另外，鼠伤寒沙门氏菌、德尔俾沙门氏菌和肠炎沙门氏菌等也常引发本病发生。尤其是在患猪瘟时，往往并发和继发本病。[诊疗关键点]

长途运输或注射疫苗后；零星散发

病猪呈败血症症状，体温升高，精神不振，厌食，呼吸困难，先便秘后期下痢，耳根、胸前及腹下皮肤有紫斑。兽医临床药理学专家讲座第41页【药品治疗】（1）第1天：黄芪多糖注射液20ml稀释猪瘟细胞苗50头份，每头猪注射10-20头份，同时，另外一侧注射20%氟苯尼考注射液5-8ml；（2）第2-4天：一侧注射双黄连注射液10ml+硫酸安普霉素0.2g,另一侧注射20%氟苯尼考注射液5-8ml；(3)同时，在10000ml饮水中加入电解多维100g，自由饮用。

兽医临床药理学专家讲座第42页七、传染性胸膜肺炎【诊疗关键点】（1）流行特点：多在冬季规模化猪场发生，以6周—3月龄仔猪最易感。（2）临床表现：猪群中突然几个猪发病，体温升高至41.5℃以上，不吃食，沉郁，有时轻度腹泻。后期呼吸困难，展现张口伸舌，犬坐姿势，从口鼻流出泡沫样淡血色分泌物，心跳加紧，而口、鼻、耳、四肢皮肤呈暗紫色，往往于2天内死亡，个别猪未显症状即死亡。有些猪可能转为亚急性和慢性，病猪食欲减退或废绝，体温39—40℃，间歇性咳嗽，病状逐步缓解。兽医临床药理学专家讲座第43页（3）剖解特点：

最急性型病变类似类毒素休克病变：气管和支气管充满泡沫样血色粘液性分泌物；肺充血、出血，肺泡间质水肿，靠近肺门肺部常见出血性或坏死性肺病炎。急性型多为两侧性肺炎，纤维素性胸膜炎显著。亚急性型：因为继发细菌感染，致使肺炎病灶转变为脓肿，常与肋胸膜形成纤维性粘连。慢性型则在肺膈叶见到大小不等结缔组织环境结节，肺胸膜粘连，严重与心包粘连。兽医临床药理学专家讲座第44页【药品治疗】

APP毒力因子很多，包含荚膜多糖、脂多糖、外膜蛋白、转铁结合蛋白、蛋白酶、溶血外毒素、粘附因子和菌毛等，其中溶血外毒素是引发宿主肺部病变最主要原因。该菌对氟苯尼考、头孢拉啶、甲氧苄啶、头孢噻呋等抗菌药敏感，对链霉素、青霉素、红霉素、氟哌酸、卡那霉素和复方磺胺等药品不敏感。兽医临床药理学专家讲座第45页方案1：双黄连注射液+头孢噻呋，注射一侧；地塞米松磷酸钠注射液+安乃近注射液，注射另外一侧；一天两次，连续3-5天。方案2：地塞米松磷酸钠注射液+安乃近注射液，注射一侧；20%氟苯尼考注射液，注射另外一侧，一天一次，连续3-5天。兽医临床药理学专家讲座第46页八、猪衣原体感染

猪衣原体病又称鹦鹉热或鸟疫，是由鹦鹉热衣原体引发一个接触性传染病。它引发肺炎、胸膜炎、关节炎、心包炎、睾丸炎和子宫炎感染等各种病型，后两种感染，常造成流产。常因菌株毒力、猪性别、年纪、生理情况和环境原因改变而出现不一样症候群。不一样年纪、不一样品种猪群均可感染本病，尤其母猪和新生仔猪更为敏感，育肥猪在当地平均感染率在10%－50%。大批怀孕母猪流产、产死胎和新生仔猪死亡，以及适繁母猪群不育空怀。兽医临床药理学专家讲座第47页本病发生肺炎多见于断奶前后仔猪。患猪表现体温上升，无精神，颤动，干咳，呼吸迫促，听诊肺部有罗音。从鼻也流出浆液性分泌物，进食较差，生长发育不良，死亡率高。【药品治疗】猪衣原体病主要病原为鹦鹉热衣原体，行严格细胞内寄生，对四环素、强力霉素、金霉素、北里霉素敏感。兽医临床药理学专家讲座第48页方案1：“长期有效土霉素注射液”，0.05-0.1ml/kg深部肌肉注射，一日一次，连续3-5天。同时用白里霉素每吨饲料添加450g，混饲5-7天。方案2：：“长期有效多西环素注射液”，按0.1ml/kg肌肉注射，一日一次，连续2-3天。同时用金霉素每吨饲料添加300-500g，连续混饲5-7天。然后剂量减半，继续使用1-2周。兽医临床药理学专家讲座第49页第二讲发烧与解热药品临床应用第一节概述一、发烧发烧：是指致热原作用使机体体温调节中枢调定点上移而引发调节性体温升高。兽医临床药理学专家讲座第50页体温升高生理性体温升高病理性体温升高猛烈运动采食妊娠发烧过热休温升高分类兽医临床药理学专家讲座第51页一、发烧原因和机制（一）发烧激活物来自体外（外致热原）或体内能刺激机体产生内生致热源（EP）物质，可统称为发烧激活物（pyrogenicactivator）兽医临床药理学专家讲座第52页1、外致热原外致热原：来自体外致热物质（1）细菌①革兰阳性细菌与外毒素：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌等，是动物常见发烧原因。②革兰阴性细菌与毒素：大肠杆菌、沙门氏杆菌、李氏杆菌、志贺氏菌等。产生内毒素，其特点是耐热性高（干热160℃2小时才能灭活）和分子量大（KD）。最常见外致热源。③分枝杆菌：绿脓杆菌。脂质、多糖和蛋白质都含有致热作用兽医临床药理学专家讲座第53页（2）病毒：流感病毒、猪瘟病毒、蓝耳病毒、伪狂犬病毒等不足或全身性病毒感染，均可引发发烧。各种病毒疫苗免疫接种，往往也引发发烧（副作用）。（3）真菌：如黄曲霉菌、组织胞浆菌等感染及有些局部真菌感染等（4）螺旋体：钩端螺旋体、附红细胞体等。（产生外毒素）（5）疟原虫：裂殖体和代谢产物兽医临床药理学专家讲座第54页体内产物（1）抗原抗体复合物（2）致热性类固醇：本胆脘醇酮、石胆酸（3）致炎因子：（4）组织损伤和坏死：严重创伤、手术、梗死、物理及化学因子作用所致组织细胞坏死，其蛋白分解产物可作为发烧激活物引发发烧。兽医临床药理学专家讲座第55页兽医临床药理学专家讲座第56页2、内生致热原在发烧激活物作用下，体内一些细胞（产内生致热原细胞）被激活，产生并释放致热物质，称为内生致热原。内生致热原种类：

1948Beeson从正常家兔无菌腹腔渗出液粒细胞中取得一个物质→注射正常家兔→发烧(白细胞致热原LP)

兽医临床药理学专家讲座第57页1955Atkins和Word证实注射ET家兔循环血液中发觉与有一样特征致热物质（内生致热原EP）

EP是一组由产致热原细胞产生不耐热小分子蛋白质。（1）白细胞介素-1（IL-1）：有IL-1α和IL-1β两种亚型，由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、星状细胞、角质细胞及肿瘤细胞产生。不耐热，致热性强。

兽医临床药理学专家讲座第58页（2）肿瘤坏死因子（TNF）：有TNFα和TNFβ两种亚型，由巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放。不耐热（3）干扰素（IFN）：有各种亚型，与发烧相关是IFN

α

和IFNγ。主要由白细胞产生，不耐热，可产生耐受性。（4）白细胞介素-6（IL-6）：由单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞分泌。（5）白细胞介素-2（IL-2）：出现发烧较晚，可能是经过白细胞介素-1间接引发发烧（6）其它：巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）、睫状神经营养（CNTF）、白细胞介素-8（IL-8）、内皮素等兽医临床药理学专家讲座第59页内生致热原产生和释放：是一个复杂细胞信息传递和基因表示调控过程。包含产EP细胞激活、EP产生释放。内生致热原起源：

1、血单核细胞、各种组织巨噬细胞，是产生和释放EP主要细胞。

2、肿瘤细胞包含霍奇金淋巴瘤细胞、白血病细胞等。

3、其它细胞如淋巴细胞、成纤维细胞等。兽医临床药理学专家讲座第60页（二）发烧时体温调整机制1、体温调整中枢正调中枢：参加体温调整中枢位于下丘脑，尤其是视前区—下丘脑前部（preopticanteriorhypotha-lamus，POAH），该区含有温度敏感神经元，对来自外周和深部温度信息起整合作用。损伤该区可造成体温调整中枢调整障碍。负调中枢：杏仁核、腹中膈兽医临床药理学专家讲座第61页2、致热信号进入中枢可能机制（三条路径）●经过下丘脑终板血管器终板血管器（organumvasculosumlaminaeterminalisOVLT）位于第三脑室壁视上隐窝处、紧靠POAH，该处毛细血管属有孔毛血管，通透性较高，对大分子物质有较高通透性，EP可能由此进入脑。当前认为这可能是内生致热原作用于体温中枢主要通路。（图示）●经血脑屏障直接进入EP也可能经过血脑屏障直接作用于POAH神经元而引发发烧。（存在IL-1、IL-6、TNF可饱和转运机制）●经过迷走神经兽医临床药理学专家讲座第62页OVLT区巨噬细胞毛细血管巨噬细胞PAOH神经元第三脑室视上隐窝PAOH神经元视神经交叉OVLT与EP作用部示意图兽医临床药理学专家讲座第63页（三）发烧中枢调整介质1、体温正调整介质（1）前列腺素E（PGE）：（2）环磷酸腺苷（cAMP）：（3）Na+/Ca2+比值：（4）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）：（5）一氧化氮：2、体温负调整介质（1）精氨酸血管加压素（2）黑素细胞刺激素总之发烧基本步骤如图所表示：兽医临床药理学专家讲座第64页发烧激活物致热微生物及其产物内毒素、外毒素致炎物组织蛋白分解产物抗原—抗体复合物类固醇EP单核细胞①下丘脑②PGEcAMPNa+/Ca2+体温调定点上移皮肤血管收缩骨骼肌担心、寒战散热↓产热↑体温上升发烧发病学基本步骤模式图兽医临床药理学专家讲座第65页二、发烧后机体代谢和功效改变

（一）物质代谢改变

1、糖代谢

交感+→肝糖原、肌糖原分解↑→血糖↑、糖尿分解代谢↑→氧供相对不足→酵解↑→乳酸↑→疲乏、肌肉酸痛。

兽医临床药理学专家讲座第66页2、脂肪代谢

氧化不全→酮血症酮尿■糖原消耗→动用脂肪消耗→消瘦兽医临床药理学专家讲座第67页3、蛋白质代谢

分解代谢↑发烧→消化吸收↓负氮平衡、血非蛋白氮增多兽医临床药理学专家讲座第68页4、维生素代谢

消耗↑发烧→维生素缺乏吸收↓

兽医临床药理学专家讲座第69页

5、水电解质代谢体温上升期、发烧连续期→交感+→尿量降低→水钠潴留体温下降期→出汗、呼吸道蒸发、饮水不足→脱水组织分解→释钾离子→肾排钾↑长久发烧→缺钾

发烧→无氧代谢↑→酸性代谢产物↑→代谢性酸中毒兽医临床药理学专家讲座第70页（二）生理功效改变

1、神经系统早期：体温↑、脑血流量↑→中枢神经系统兴奋高热：抽搐连续高热：兴奋转抑制→嗜睡、昏迷幼龄动物：中枢神经系统发育不全→易惊厥衰竭发烧期：交感兴奋；退热期：副交感兴奋兽医临床药理学专家讲座第71页2、循环系统交感+

血温↑→刺激窦房结心率加紧、心收缩力加强，血管担心性↑血压略升高严重中毒迷走中枢受抑心率减慢脑干受损

兽医临床药理学专家讲座第72页3、呼吸系统

血液温度↑→呼吸中枢兴奋酸性代谢产物↑加强散热→呼吸加深加紧过分通气→呼碱

兽医临床药理学专家讲座第73页

大脑皮质高度抑制连续高热严重酸中毒→呼吸中枢抑制→呼吸浅、慢、不规则兽医临床药理学专家讲座第74页4、消化系统消化腺分泌↓发烧→交感+

胃肠运动↓唾液↓→口干、口嗅胃液↓、蠕动↓→呕吐肠、胰、胆汁↓→鼓气肠蠕动↓→便秘发烧→肝肿大兽医临床药理学专家讲座第75页5、泌尿系统

早期：发烧→交感+→肾血管收缩→肾血肾小球滤过↓流量降低尿量↓肾小管重吸收↑高烧→肾小管细胞水肿高热稽留尿量↓比重↓→蛋白尿兽医临床药理学专家讲座第76页（三）防御功效改变1、抗感染能力改变（1）杀死和抑制对热敏感细菌（2）增加抗感染能力（3）免疫细胞功效增强2、对肿瘤细胞影响（1）EP对肿瘤细胞含有一定抑制和杀灭作用（2）肿瘤细胞对热敏感，发烧可杀死肿瘤细胞兽医临床药理学专家讲座第77页第二节发烧治疗一、治疗标准重在原发、照料机能、高热必退兽医临床药理学专家讲座第78页一、退热药品选择（一）退热药品分类解热镇痛药退热药品非甾体药品甾体抗炎药兽医临床药理学专家讲座第79页1、解热镇痛药解热镇痛药按化学结构分为水杨酸类、乙酰苯胺类、吡唑酮类。解热镇痛药是作用于下丘脑体温调整中枢，使发烧体温降至正常。但对正常动物体温没有影响。这类药品中多数药品在体外都有抑制前列腺素环氧酶作用，且解热镇痛作用普通与抑制环氧酶活性相平行。解热镇痛药从化学结构上主要分为水杨酸类、乙酰苯胺类及吡唑酮类。兽医临床药理学专家讲座第80页（1）水杨酸类

1838年从柳树皮中提取得到水杨酸，1860年化学合成了水杨酸，含有解热镇痛作用，1875年水杨酸钠作为解热镇痛抗风湿药在临床上使用，但其对胃肠道刺激性较大。1898年德国Bayer药厂Hoffmann从一系列水杨酸衍生物中找到了乙酰水杨酸，其解热镇痛作用比水杨酸强，且副作用较低，在体内代谢产生水杨酸。100多年临床应用证实，它是一个优良解热镇痛及抗风湿药品。不过因为阿司匹林结构中有游离羧基，以及它作用机理是抑制了胃黏膜保护剂前列腺素生物合成，所以对胃黏膜有刺激性，甚至引发胃出血。为了克服上述缺点，对水杨酸进行了结构修饰，合成了许多水杨酸结构类似物，将羧基做成盐、酰胺、酯类等。兽医临床药理学专家讲座第81页A：成盐阿司匹林与碱性赖氨酸成盐制得赖氨匹林（LysineAcetylsalicylate），其水溶性增加，可供注射用，防止了胃肠道反应。

兽医临床药理学专家讲座第82页B：成酰胺水杨酰胺（Salicyamide）和乙水杨胺（Ethenzamide）为水杨酸衍生物。水杨酰胺对胃几乎无刺激性，而且其镇痛作用是阿司匹林7倍，乙水杨胺镇痛作用强于阿司匹林，毒副作用小。

兽医临床药理学专家讲座第83页C：成酯贝诺酯（Benorilate，扑炎痛，苯乐来）是采取前药原理和拼合原理将阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯而得，对胃肠道刺激性较小，尤其适合于幼龄动物。双水杨酸酯（Salsalate）内服后在胃中不分解，在肠道碱性条件下则远渐分解成两分子水杨酸，因而对胃肠道副反应小。兽医临床药理学专家讲座第84页（2）乙酰苯胺类

苯胺含有一定解热镇痛作用，但毒性太大不能药用。1886年将苯胺乙酰化，得到乙酰苯胺，称为退热冰，曾用于临床。因为它在体内轻易水解生成苯胺，故毒性仍很大。已被淘汰。以后Brodie等研究苯胺和乙酰苯胺在体内代谢过程时，发觉它们均被氧化生成毒性较低对氨基酚。将对氨基酚羟基醚化、氨基乙酰化，得到非那西丁（Phenacetin），它解热镇痛作用增强而毒性降低，曾广泛用于临床，但因为对肾毒性极大，当前已停用。将对氨基酚氨基乙酰化得到对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛），毒性及副作用都降低，是临床上惯用解热镇痛药。对乙酰氨基酚是花生四烯酸环氧酶抑制剂，有较强解热镇痛作用，但无抗炎作用。兽医临床药理学专家讲座第85页对乙酰氨基酚Paracetamol兽医临床药理学专家讲座第86页（3）吡唑酮类吡唑酮类药品含有较显著解热、镇痛和一定抗炎作用，普通用于高热和镇痛。因为该类药品过敏反应多，对造血系统毒性较大，因而限制了它们在临床应用。安替比林（Antipyrine）第一个被用于临床，不过毒性较大。对它进行结构改造，改变安替比林4位取代基。在安替比林分子中引入二甲氨基得到了氨基比林（Aminophenazone），该药可引发白细胞降低及粒细胞缺乏症等。为了增加氨基比林水溶性，引入水溶性基团亚甲基磺酸钠，得到了水溶性安乃近（MetamizoleSodium），本品解热、镇痛作用快速而强大，制成注射液，对顽固性发烧有效，但仍可引发粒细胞缺乏症。兽医临床药理学专家讲座第87页兽医临床药理学专家讲座第88页2、非甾体抗炎药（NSAID）非甾体抗炎药（NSAID）含有解热、镇痛、抗炎作用，但以抗炎作用为主，主要用于治疗胶原组织疾病。非甾体抗炎药按照化学结构可分为吲哚乙酸类、3，5-吡唑烷二酮类、邻氨基苯甲酸类、芳基烷酸类及1，2-苯并噻嗪类。兽医临床药理学专家讲座第89页3、糖皮质激素（glucocorticoids，GC）皮质激素基本结构为类固醇(甾体，Steroids),由三个六元环与一个五元环组成，分别称为A、B、C、D环。活性基团：C3酮基、C4～5双键、C20羰基。生理性必须结构兽医临床药理学专家讲座第90页（1）糖皮质激素药理作用①抗炎作用：②免疫抑制作用

③抗毒素作用④抗休克作用⑤其它作用A:对血液和造血系统作用B:对中枢神经系统作用兽医临床药理学专家讲座第91页①抗炎作用▲糖皮质激素含有强大抗炎作用，能够对各种原因引发炎症起抗炎作用。▲减轻炎症早期渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润和吞噬反应，从而改进红、肿、热、痛等炎性症状