三人谈：PCI抗凝治疗新理念-比伐芦定VS

三人谈:PCI抗凝治疗新理念一一比伐

芦定VS.肝素葛均波院士：临床上，在患者的治疗过程中，医师首先要深度理解“病”的特征，即要求临床医师不能仅仅根据患者的病情，进行简单的个体化治疗，更要关注其相关的遗传背景，能够从更深的层次了解“病”的特征。由此可见，精准医疗是在个体化医疗基础上，随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组学及蛋白质组学技术和医学前沿技术，对大样本人群与特定疾病类型进行生物标记物的分析与鉴定、验证与应用，从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点，并对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对疾病和特定患者进行个性化精准治疗，从而提高疾病诊治与预防的效益。了解“病”的深度特征会更容易选择精准的“药”。从药的角度看，每一种药物运用到临床上都有特定的使用人群，由于不同个体的遗传特征不同，所以对于相同药物，不同个体使用的疗效也不同。判断药物的精准性怎么样可在其能有效治疗“病”的前提下根据其使用剂量大小、起效时间、副作用大小等因素来判断。《门诊》：以PCI抗凝药物的应用为例，通常会运用什么方法*V«2来判断药物的精准性？目前PCI围手术期常用的肝素抗凝治疗存在哪些不足？葛均波院士：目前临床上常用的PCI抗凝药物有普通肝素、低分子肝素、磺达肝癸钠以及比伐芦定。临床实践中，一般会通过临床检测的方式来判断药物的疗效，进而确认患者的最佳用药窗口，而一些经验丰富的医师则可以来确定估测患者的合适用药窗口。临床上常用的凝血功能检查包括活化凝血时间（ACT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、凝血酶原时间（PT）等，其中尤以床旁ACT应用最为广泛。但是大量文献提示，ACT结果受UFH剂量、血液稀释、血小板数目以及温度的影响波动很大，难以精确且特异地反映肝素的抗凝作用。直接凝血酶抑制剂的作用时间相对较短、起效会更快，能够与凝血酶原可逆性结合、副作用更小。从这些方面考虑，直接凝血酶抑制剂比伐芦定的抗凝作用则比肝素有优势。王建安教授：肝素属黏多糖类物质，通过激活抗凝血酶m而发挥抗凝作用，对凝血过程的三个阶段（凝血活酶的形成、凝血酶的形成及纤维蛋白的形成）均有影响，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。虽然通过ACT检测能够较好地对肝素的凝血功能进行检测，但由于其有效治疗窗窄，所以抗凝效应的变异性较大，在长期使用过程中，患者会发生不同程度的出血症状，严重影响患者的疾病治疗和健康恢复。通常肝素经皮下注射后会在20〜60min内起效，但在大量静脉注射后会有50％可以原形排出，这也即导致在肝素的使用过程中，通常会遇到第一剂量使用后，ACT检测会不达标，需要及时追加使用剂量，但是很多单位不能常规进行ACT检测，这会为患者的治疗带来很大的问题，这也是导致临床上肝素的使用剂量不到位的一个重要原因，最终会为患者的治疗带来很大的问题。如果医院能够进行常规的ACT检测，会更有益于患者的健康恢复。孔祥清教授：肝素在抗凝领域的应用非常广泛，如冠心病、房颤、外周血管等领域，但是在不同领域的应用情况也不同，以冠心病抗凝为例，肝素的应用除了会出现出血外，还会导致血小板减少等问题。随着医学的不断发展进步，必然会有能够替代肝素的新抗凝药物出现，如新型抗凝药物比伐芦定。比伐芦定是一种直接凝血酶抑制剂，通过直接抑制凝血酶口a因子活性，明显延长活化的凝血时间（ACT）,发挥抗凝作用不需要借助其他辅助凝血因子。抗凝作用可逆而短暂，既可灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，也可灭活血中游离的凝血酶。比伐芦定具有很短的半衰期时间约为25min,达峰血药浓度时间约为5min,故具备很快的血浆清除率，清除途径由蛋白水解和肾脏代谢两者完成,约80％的药物经蛋白水解代谢。《门诊》：我们知道，抗栓（抗血小板＋抗凝）治疗是冠心病治疗的重要基石。在急诊手术中，当患者一旦确诊为ACS,会尽快进行抗血小板治疗。请问葛院士，从手术急迫性角度考虑，PCI患者的抗凝治疗是否也应该延续这一观点？葛均波院士：急性冠状动脉综合征（ACS）指的是由于冠状动脉血流急剧减少，引起急性心肌缺血或梗死所导致的一系列症状，主要包括急性ST段抬高型心肌梗死、急性非ST段抬高性心肌梗死和不稳定型心绞痛。ACS发病率高，致死致残率高，在患者的发病过程中，一旦形成血栓，就可能危及患者生命，尤其是对STEMI患者而言，时间就是心肌、时间就是生命。因此，若患者一旦确诊为ACS,尽早诊治能明显降低病死率，改善预后。从这个角度考虑，若患者一旦确诊为ACS，需要尽快启动抗血小板和抗凝治疗。《门诊》：多项研究证实，在接受PCI治疗的患者中，相比于肝素，比伐芦定具有显著的低出血风险及死亡率。请问王教授和孔教授，从药物机制角度考虑，应用比伐芦定出血发生率更低的原因是什么？王建安教授：在PCI患者中应用比伐芦定能够降低出血发生率，也是由其作用机制决定的。比伐芦定是直接凝血酶抑制剂，具有高亲和力和高特异性的特点，能够提供有效的凝血酶抑制防止血栓形成和凝血酶介导的血小板效应。目前临床上对于PCI抗凝最大的争议即是肝素与比伐芦定的相争，虽然未来比伐芦定不可能完全替代肝素，但可以肯定的是比伐芦定在高危患者中应用是有比较好的结果的。BRAVO3研究人员发现比伐芦定对于高危TAVR患者是安全的，消除了之前对于比伐芦定在因某种原因不适宜使用肝素的患者中使用的顾虑。BRAVO3研究结果还是给比伐芦定在高危患者中的应用提供了证据支持。从现有的循证看，比伐芦定在ACS患者中应用的有效性及安全性有充分的证据支持。受诸多因素的限制，未来PCI抗凝之争最好的结果是比伐芦定与肝素二者联合使用，为患者带来更多的获益。孔祥清教授：从作用机制角度考虑，肝素是间接作用，需要抗凝血酶的存在，而比伐芦定是直接凝血酶抑制剂，不依赖于抗凝血酶1V等。同时，比伐芦定具有高凝血酶亲和力，可以从纤维蛋白上置换出凝血酶，也可有效地抑制游离的凝血酶以及血栓上的凝血酶。凝血酶使比伐芦定裂解后，一旦终止给药即可使凝血酶快速恢复止血活性。这种可控的逆转性及25分钟的短暂半衰期可以解释比伐芦定在众多临床试验中显著的低出血率。从这个角度考虑，比伐芦定确实是一种比较好的抗凝药物，且Bit廿JA等对多中心4312例不稳定型心绞痛或心梗后心绞痛患者行介入治疗时，随机、双盲给予比伐芦定或肝素，比较两者的疗效。结果发现，比伐芦定不需要抗凝血酶m（AT-m）作为辅助因子，故而其抗凝作用与量效关系更吻合；比伐芦定对血栓中和循环中的凝血酶的抑制作用几乎相同，而血栓中的凝血酶对肝素的拮抗作用比循环中的凝血酶强20倍，即肝素对血栓中的凝血酶几乎无效；比伐芦定不受激活血小板的影响，而肝素可被已激活的血小板释放的血小板因子4（TF-4）或其它物质中和；比伐芦定不减少血小板，避免HIT风险。《门诊》：从我国实际临床情况出发，比伐芦定（泰加宁?）在我国尚未大规模应用，就现有的循证医学证据来看，如何评估其在中国人群中的应用前景？未来比伐芦定（泰加宁?）应考虑往哪些方向去推动和发展能够更好地体现其临床应用价值？葛均波院士：从目前的情况看，比伐芦定确实是一种好药，现有的证据也证明其是安全有效的。但基于国情考虑，尤其是在基层医院，我们在考虑药物有效性的同时也需要重点考虑医疗费用。若医师为患者使用了费用过高的药物，也会为*V«7患者及其家庭带来过重的负担。从药物的有效性及安全性角度考虑，比伐芦定的应用前景非常好，但是过高的价格也会限制其在临床应用，因为大部分基层医院还不能完全承担这么高的费用。从临床医师角度考虑，在药物疗效差不多的情况下，会优先考虑价格问题。如果未来比伐芦定（泰加宁?）能够在价格上做一些调整，让更多的患者能用得起，会更好地体现其临床价值。很多时候，不是临床医师不愿意为患者用好药，而是受国情限制，在我们国家的医疗保险还不能完全覆盖的情况下，医疗费用仍是患者在治疗过程中要考虑的重要因素。虽然肝素抗凝存在很多问题，如血小板减少，出血等，但是肝素的费用比较低，所以应用量也会多。从经济角度考虑，除非是患者出血风险特别高的时候会考虑使用比伐芦定，而在通常情况下，还是会优先选择使用肝素。当然，从药物研发投入的角度考虑，也可以理解比伐芦定的价格为何会这么高，但还是希望厂家能够在可能的范围内降低药物费用，让更多的患者用得起好药。王建安教授：个人认为，比伐芦定的使用者主要是急性冠脉综合征患者，受诸多因素的限制，目前替代肝素不一定会有很大的市场。未来的发展还是