糖尿病和癌症共识报告

关于糖尿病和癌症共识报告一、前言第2页,共53页，2024年2月25日，星期天糖尿病和癌症都是常见病，严重影响着人类的健康。流行病学证据显示：糖尿病患者有发生多种癌症的较高风险；2型糖尿病(T2DM)和癌症有许多共同的危险因子。但目前T2DM和癌症之间的生物学联系尚未完全明了。观察性研究的证据还显示：某些治疗高血糖的药物，可增加或减少癌症发生的风险。鉴于此，美国糖尿病协会(ADA)和美国癌症学会(ACS)在2009年12月的研讨会上达成以下共识。第3页,共53页，2024年2月25日，星期天二、糖尿病和癌症发生及预后的关系第4页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、流行病学糖尿病和癌症都是全球快速增长的流行性疾病。在世界范围内，由于许多地区没有登记，因此很难评估癌症的发病率。2008年，大约有1240万新发癌症患者被诊断。最常见的是肺癌、胃癌和肝癌。在美国，男性中最常见的癌症是前列腺癌、肺癌/支气管癌、结肠癌/直肠癌；在女性是乳腺癌、肺癌/支气管癌、结肠癌/直肠癌。第5页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、流行病学世界范围内20-79岁人群中，约6.6%(总计2亿8千5百万人)患糖尿病。据2007年的统计，美国20岁以上人群糖尿病患病率为10.7%，总计约2360万人，每年新增糖尿病约160万人。T2DM最常见，约占糖尿病患者的95％。第6页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、流行病学在全球范围内，癌症居死亡原因第2位，糖尿病居第12位；在美国，癌症也是第2位，而糖尿病是第7位。后者可能被低估，因为糖尿病常被列为合并症而不被报告为死亡原因。即使在调整年龄因素后，糖尿病和癌症同时发生在一个患者的几率仍较高。两种疾病都很复杂，各有多种亚型。且病理生理基础均未完全明了。第7页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、流行病学临床上发现糖尿病和癌症并存已不止50年。早在1959年Joslin等就有相关论述。尽管研究糖尿病和癌症的相互关系已延续多年，但一直没有获得正相关的结论性证据。1960年，进行了以人口为基础的调查研究，肯定了糖尿病和癌症的关系。第8页,共53页，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病与癌症发生的关系最近，综合几项研究结果进行的荟萃分析已显示一些癌症在糖尿病，尤其是T2DM中更常见，唯有男性T2DM患者前列腺癌发生率反而较少。糖尿病发生癌症相对风险最高者是肝癌、胰腺癌和子宫内膜癌(接近2.0倍或更高)；略低的是结肠癌／直肠癌、乳腺癌和膀胱癌(1.2-1.5倍)。还有一些癌症如肺癌，在糖尿病中未见发病风险增加。此外，肾癌、非何杰金淋巴瘤等则未定论。目前，对1型糖尿病(TIDM)尚缺乏研究。第9页,共53页，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病与癌症发生的关系胰岛素由胰腺B细胞产生、然后由门静脉转运先人肝脏，所以胰腺和肝脏接触的内源性胰岛素浓度较高。糖尿病相关的肝脂肪变性如非酒精性脂肪肝(NAFLD)和肝硬化都可能增加肝癌的易感性。至于胰腺癌，曾认为其可能导致糖代射异常(所谓“因果倒置”)；然而，另有发现，在胰腺癌之前5年就确诊的糖尿病，也与胰腺癌风险有关；“因果倒置”的假设尚无法解释所见的相关性。第10页,共53页，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病与癌症发生的关系糖尿病中唯一发生风险降低的癌症是前列腺癌，这种相关性在应用PAS筛选前列腺癌前后都存在，所以认为是由于该项检查的偏差导致糖尿病前列腺癌风险减少的观点，难以解释该发现。虽然尚未发现循环睾酮水平与前列腺癌发牛相关，但某些与糖尿病相关的代谢性因素如睾酮水平下降可能与之有关。未发现肥胖与前列腺癌存在正相关，在某些研究，甚至发现其与前列腺癌发生呈负相关。患前列腺癌的肥胖者比正常体重者死亡率高。除了一些代谢因素如高胰岛素血症以外，其他临床因素如延误诊断或治疗不佳，也可能与肥胖的前列腺癌患者的不良预后有关。第11页,共53页，2024年2月25日，星期天（二)、糖尿病与癌症预后的关系部分流行病学研究结果显示：糖尿病可显著增加癌症死亡率，有糖尿病和没有糖尿病的乳腺癌比较，5年死亡率明显增多(风险比1.39)。由于经年龄调整后糖尿病死亡率明显增高，糖尿病合并癌症的患者，调整年龄后的死亡率是否比那些有糖尿病但无癌症的患者高，目前并不清楚。研究显示，癌症诊断前较高的c肽水平(胰岛素抵抗的间接指标)与前列腺癌和结肠癌较差的存活率有关。第12页,共53页，2024年2月25日，星期天三、糖尿病和癌症共同的危险因子第13页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、不可变的危险因子年龄虽然有些癌症在儿童或青少年高发，但大多数癌症随年龄增加发病率增高。在经济发达国家，几乎78%的新诊断癌症发生在≥55岁人群。糖尿病也一样，在美国：20-39岁糖尿病发病率2.6%，40-59岁10.8%，超过60岁则高达23.8%。与肥胖的流行相平行，发生在青少年中的糖尿病正日益增多，随年龄增加的糖尿病风险，在所有人群中正逐渐增加。第14页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、不可变的危险因子性别

尽管有些癌症是性别特异的(如宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、前列腺癌、乳腺癌)，但总的来说，男性癌症发生率较女性高。糖尿病患者校正年龄因素后，男性也比女性有稍高的发病率。第15页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、不可变的危险因子种族经年龄标准化后的癌症／糖尿病发病率在不同种族人群不同；造成这种差别的因素较多，包括主要危险因子的流行不同、遗传因素不同、医学实践活动如癌症筛查和完成报告的差异等。在美国，非裔美国人比其他种族更易患癌症及发生癌症死亡。之后依次是非西班牙白人、西班牙人、本土美国人。亚裔美国人或太平洋岛屿居民有较低的癌症发生率和死亡率。第16页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、不可变的危险因子种族至少部分是由于社会经济状况的不一致性所致。但生物学因素如激素水平，由于不同种族存在差异，也可能发挥一定作用。在美国，对非裔美国人、本土美国人、西班牙人，亚裔美国人／太平洋岛屿居民和非西班牙白人进行比较，T2DM及其并发症的发生，在几个种族人群中也很不均衡。原因尚不明确，但认为可能和遗传、社会经济、生活方式以及环境因素等有关。第17页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子超重超重[25kg/m2<体重指数(BMI)<30kg/m2]或肥胖(BMI>30kg/m2)者与正常体重(BMI18.5-25kg/m2)者比较，多种癌症的风险增加。与超重或肥胖都保持恒定相关性的是乳腺癌(绝经后女性)、结肠癌／直肠癌、子宫内膜癌、胰腺癌、食道腺癌、肾癌、膀胱癌和肝癌。第18页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子肥胖肥胖会增加一些癌症如前列腺癌的死亡风险。体重进行性增加与某些癌症发生风险增加有关，特别是乳腺癌。与BMI相比，总体脂可能是评估癌症风险的更好参数。近几十年完成的研究一致证明：肥胖和胰岛素抵抗、糖尿病之间存在很强的相关性。年龄较轻就发牛的糖尿病甚至直接与肥胖的严重程度有关。有些研究表明，T2DM患者腰围、腰臀比或内脏脂肪含量，与某些癌症(如结肠癌)发生风险相关，且独立于BMI。第19页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子体重改变大量研究表明，减重会减少糖尿病发生率，可使相当比例的T2DM患者血糖恢复正常。在随机、前瞻性、多中心的“糖尿病预防研究”(DPP)中，饮食控制、体育锻炼等强有力的生活方式干预(以减少5%-7%体重为目标)，使高危人群[糖耐量减低(IGT)]发生糖尿病的风险减少58%。体重减少是其主要原因。肥胖者减少体重也能使妊娠糖尿病的发生风险下降。第20页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子体重改变体重减少如何改变癌症风险还不清楚。大多数证据源于对乳腺癌的研究，观察的结果多为弱相关或不相关。由于各研究设定的“体重减少”的标准不一样，选择的参照组也不同，这些研究结果很难作比较。在“护士健康研究”中，成人体重减少和绝经后乳腺癌风险呈负相关，差异有显著性，但体重减少必须一直维持至少2个生存周期或4年。体重减少和癌症风险的观察性研究需要极大量的样本、长期的随访和仔细监控体重变化。要注意的是体重减少可能是未诊断癌症的一个体征。第21页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子体重改变通过外科手术使体重显著下降，对癌症风险所起的作用十分有限。已经发表的一些研究显示：减重手术后的肥胖妇女和未治疗的对照组相比，有较低的癌症风险(相对风险范围0.58-0.62)，呈负相关，主要是针对女性乳腺癌、子宫内膜癌发挥的保护效应。但在另一项包括男性患者的研究中，减重手术和癌症风险不相关。外科减重手术对T2DM的治疗很有效，荟萃分析表明：减重手术可使78%的糖尿病治愈，使87%的病例好转；其在预防糖尿病方面也可能有效。第22页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子饮食多数研究显示：当饮食中减少红肉类食品、减少加工后食品分量、增加蔬菜、水果的摄入以及进食非精加工的谷类，都与任何类型癌症风险下降有关。饮食中低红肉类、低加工后食品，高不饱和脂肪酸、高蔬菜、高非精加工谷类、高膳食纤维，可能通过改善胰岛素抵抗，对预防糖尿病起保护作用。低碳水化合物饮食(经常含较高的红肉类和脂肪)也可使体重减少、增加胰岛素敏感性，有利于控制血糖。第23页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子有几项研究提示，食品中高糖指数或高糖负荷食物与T2DM风险增加有关，但它们与癌症风险相关性的证据比较复杂。不管怎样，高能量密度和高糖类食物都易致肥胖和超重。ACS及世界癌症研究基金会及美国癌症研究所都推荐要限制这类食品的摄入。第24页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子体力活动／体育锻炼流行病学证据一致认为，经常进行体力活动／体育锻炼与结肠癌、绝经后乳腺癌、子宫内膜癌的较低风险有关；体力活动有助于预防肺癌、前列腺癌；但至今对二者的联系尚不清楚。第25页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子体力活动／体育锻炼某些证据表明，即使已明确诊断癌症，经常的体力活动和锻炼也可能改善一些癌症包括乳腺癌和结肠癌的存活率。观察性及随机性研究资料均显示，适当强度，每日30min的体力活动如散步，每周至少5d，可以使糖尿病发生风险减少25%-36%。DPP研究表明，即使体重减少并未达到目标值，仍然可以减少糖尿病的发生。在糖尿病预防的多变琏分析中，如果能达到减莺目标，体重减少是预防糖尿病唯一独立的相关因素。第26页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子吸烟吸烟可以引起7l%的气管、支气管和肺癌的死亡。其他与吸烟具有很强相关性的癌症是咽、上消化道、膀胱、肾脏、胰腺、肝脏、胃和子宫颈等部位的癌症。吸烟也是发生糖尿病的一个独它危险因子。此外，吸烟还会增加心血管疾病、视网膜病及其他糖尿病并发症的风险。吸烟对所有糖尿病的相关终点都具有不良效应。第27页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、可改变的危险因子酒精摄人摄人酒精，即使量不多，也会增加许多的癌症风险，包括口腔、咽、喉、食道、肝、结肠/直肠的癌症以及女性乳腺癌。虽然过度酒精摄入也是糖尿病的危险凶子，但适度的酒精摄入，无论是男性还是女性，都可能降低糖尿病的发生风险。第28页,共53页，2024年2月25日，星期天四、糖尿病和癌症风险之间可能的生物学联系第29页,共53页，2024年2月25日，星期天

（一）胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴胰岛素和IGF受体构成一个复杂的细胞表面受体网络，已经明确同源二聚体及异源二聚体介导胰岛素或IGF的所有效应。绝大多数癌细胞都表达胰岛索受体(INS-R)和IGF-1受体(IGF-1R)；IR-A是胰岛素受体的A型异构体，介导胰岛素刺激有丝分裂的作用，即使在IGF-R缺乏的细胞也一样。除代谢功能外，活化INS-R也能刺激癌细胞的增殖和转移。由于癌细胞对葡萄糖摄取较多，且不依赖胰岛素与受体的结合，因此在肿瘤细胞，激活INS-R后产生的效应，可能更多的是细胞存活和有丝分裂，而不是提高葡萄糖摄取。第30页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴除了胰岛素对癌细胞的直接作用外，高胰岛素血症也可能通过IGF效应间接促进癌细胞生长。胰岛素可减少肝脏生成IGF结合蛋白IGFBP-1和IGFBP-2，导致血循环中更具生物活性的游离IGF-1水平增高。IGF-l比胰岛素更有潜在的促有丝分裂和抗凋亡作用，在体细胞或癌细胞表达INS-R、IGF-lR或杂交受体时，起促进生长的作用。人类肿瘤细胞通常过表达这些受体。对多种癌细胞系进行研究，发现生理浓度的IGF也有促有丝分裂的效应。第31页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）胰岛素/胰岛素样生长因子(IGF)轴如在其他癌症中所见，乳腺癌细胞通常表达INS-R，与相应的配体(胰岛素)相比，INS-R水平较高与乳腺癌的恶化有关。有研究显示，血清雌激素水平和乳腺痛发生风险呈弱相关；或许雌激素受体(ER)-a的表达提示预后较好。像ER一样，INS-R可能是鉴别乳腺癌细胞恶性潜质的一种标志。与此相反，最近一项较大的研究却认为高INS-R水平与乳腺癌的不良预后有关，应进一步研究。第32页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、高胰岛素血症对其他激素的影响增加血循环胰岛素水平可使激素结合蛋白在肝脏的合成及在血中的水平都减少，导致具生物活性的雌激素水平升高；女性具有生物活性的睾酮增加。育龄妇女可能由于高胰岛素血症，卵巢、肾上腺的雄激素合成增多。提高内源性性激素类固醇水平与绝经后乳腺癌、子宫内膜癌风险升高有关。第33页,共53页，2024年2月25日，星期天（三）、高血糖和癌症Warburg假说即癌症能量驱动说认为：许多癌症对于糖酵解供给能量的依赖，造成对葡萄糖的高需求(甚至是对葡萄糖的依赖性)。因为生成同样的ATP，糖酵解要比氧化磷酸化过程需要更多葡萄糖。因此，未控制的高血糖可能有利于肿瘤增殖。在TIDM动物模型，肿瘤生长受抑制，由此认为至少在缺乏胰岛素的条件下，高血糖并不促进肿瘤生长。高血糖可能仅是作为高胰岛素血症的始动因素。由于癌症发生的分子异质性，并不排除存在以下可能性：肿瘤有亚型，高血糖对其有促生长作用，因此，合理治疗糖尿病有利于控制肿瘤的生长。第34页,共53页，2024年2月25日，星期天（四）、炎性反应因子、糖尿病和癌症风除了胰岛素的直接作用外，T2DM和(或)相关的肥胖可能通过其他途径，促进恶性肿瘤的发生、发展.如最近文献报道，脂肪组织是活跃的内分泌器官，可产生游离脂肪酸、白细胞介素(IL)-6、单核细胞趋化蛋白、纤溶酶原激活物抑制剂(PAl)-1、脂联素、瘦素和肿瘤坏死因子-a。这些因子都可能在肿瘤的恶性转变或进展中发挥病因学作用。有些因子的作用比较清楚，如凝血酶原系统与癌症有关，Pal-1的表达与乳腺癌预后不良相关。信号转导与转录激活蛋白(STAT)信号通路激活后，通过细胞因子如IL-6，可促进癌细胞的增殖、存活和侵袭，同时也抑制了宿主的自身免疫反应。第35页,共53页，2024年2月25日，星期天（四）、炎性反应因子、糖尿病和癌症风与此相似，动物实验中有关能量平衡的研究，也支持肥胖患者癌症死亡率增高。在某些实验性癌症动物模型，当动物摄食过多时，癌症快速恶化；严格限制热卡摄人，则癌症进展缓慢。这些研究提示，饮食诱导IL-6和(或)胰岛素的改变，可能介导饮食对肿瘤的作用。也意味着肿瘤之间特异性信号通路的差异，决定着饮食影响肿瘤行为的程度。第36页,共53页，2024年2月25日，星期天五、糖尿病的治疗影晌癌症风险和预后第37页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、二甲双胍实验研究中，二甲双胍能抑制癌细胞增殖，减少集落形成，使一些癌细胞系的生长周期停止。研究表明，二甲双胍诱导5’AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化，抑制肿瘤细胞的生长，部分是由于抑制蛋白合成。二甲双胍的抗肿瘤效应，对接受高热量饮食伴高胰岛素血症鼠的作用强，而对接受饮食控制的鼠作用弱，并且肿瘤生长加快。提示二甲双胍抗肿瘤效应是由于它降低胰岛素的作用。因此高胰岛素血症不严重的患者，二甲双胍抑制肿瘤发生、发展的作用减弱。其他体外实验研究还显示，二甲双胍可能选择性杀死肿瘤干细胞，增加抗癌药如乳腺癌治疗药物的疗效。二甲双胍也能减少啮齿类动物乳腺肿瘤的生长。第38页,共53页，2024年2月25日，星期天（一）、二甲双胍观察性研究显示，二甲双胍(与其他降糖药比较)可减少癌症风险和癌症死亡。短病程及没有禁忌证的患者最常用二甲双胍，但老年，肝、肾病变等禁忌用二甲双胍。适应证的混杂会限制观察性研究结果的解释，二甲双胍与癌症风险及癌症死亡的相关性会受影响。另外也有观察性研究表明：二甲双胍可能改善癌症预后，在接受辅助治疗的乳腺癌早期患者，联用二甲双胍治疗与肿瘤较高的病理反应有关。另外，二甲双胍可抑制乳腺痛细胞的增殖。第39页,共53页，2024年2月25日，星期天（二）、噻唑皖二酮体外研究中过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR)γ激动剂可抑制肿瘤细胞生长、诱导细胞凋亡和促细胞分化。目前认为PPARγ是预防和治疗癌症的潜在靶点。但最近也有实验研究认为：PPARγ激动剂对细胞生长的抑制效应经常独立于PPARγ

的存在。啮齿类动物实验甚至显示：PPARγ激动剂有潜在促肿瘤发生的可能。就目前所知，尚未获得噻唑烷二酮类药物与癌症风险相关的肯定性资料。最近有关罗格列酮临床试验的荟萃分析表明：在所有部位或在最常见的部位没有发现罗格列酮可增加或减少癌症风险。第40页,共53页，2024年2月25日，星期天（三）、胰岛素促泌剂磺脲类可能与癌症风险有关，但很难确定是应用促泌剂患者癌症发生增多，还是那些应用对照药物的患者癌症发生减少，因为参照组用药常含有二甲双胍。而且，即使证实有相关性，与增加胰岛素水平介导的间接效应比较，仍然需要确定是否有药物的直接效应，使细胞由良性向恶性转化，或使细胞处于癌症发生的风险之中。第41页,共53页，2024年2月25日，星期天（四）、基于肠促胰素的治疗啮齿类动物临床前研究发现利拉鲁肽有增加甲状腺髓样癌的风险，在人体试验中血清降钙素仅轻度升高。艾塞那肽、利拉鲁肽和二肽基肽酶4抑制剂在动物实验中可促进B细胞增殖。在一个转基因啮齿类动物的小型研究中，二肽基肽酶-4抑制剂西格列汀(sitagliptin)可促进胰腺导管增生。第42页,共53页，2024年2月25日，星期天（五）、胰岛素和胰岛素类似物所有T1DM都需要应用胰岛素。许多T2DM如要有效治疗高血糖也需要应用胰岛素，部分原因是随着时间推移，病程延长，B细胞功能进行性丧失；约40%-80%T2DM患者最终需要胰岛素治疗才能使血糖控制达标。与内源性胰岛素相比，皮下注射外源性胰岛素常使得血循环胰岛素水平显著增加，因此可能放大了高胰岛素血症和癌症风险之间的联系。第43页,共53页，2024年2月25日，星期天（五）、胰岛素和胰岛素类似物最近的流行病学资料，检测了使用胰岛素和(或)使用长效胰岛素类似物甘精胰岛素与癌症风险的相关性。甘精胰岛素通过结合IGF-1R可能使癌症风险增加，但分析结果不一致。应注意应用甘精胰岛素治疗者更多的是长病程的T2DM患者，合并一至多种合并症或并发症，而对照用药组没有这种情况。第44页,共53页，2024年2月25日，星期天（五）、胰岛素和胰岛素类似物一项开放、随机、对照临床试验，对甘精胰岛素与中性鱼精蛋白锌胰岛素(NPH)进行长达5年的比较，没有发现甘精胰岛素增加癌症风险(所有部位)，虽然有接近1000例受试者，但癌症终点很少(甘精胰岛素57例，NPH62例)。正在进行的起始甘精胰岛素治疗减少终点试验(ORIGIN研究)规模较大，接近12000例随机化人组，随访6-7年，入选空腹血糖受损者或初诊T2DM患者，应用甘精胰岛索与安慰剂比较。人数之多足以评价心血管事件终点，但依然可能无法提供有关癌症发生率的确切证据，尤其是特定部位的癌。第45页,共53页，2024年2月25日，星期天（六）、外源性胰岛素、胰岛素类似物与癌症之间联系可能机制应用胰岛素或胰岛素类似物会影响肿瘤性疾病的发生和进展，可能的机制包括直接作用和间接作用。直接作用涉及药物性配体(或代谢物)与癌细胞的相互作用，尤其是恶变细胞或处于恶变风险中的细胞。间接作用的机制研究较少，可能涉及信号分子的相互作用(如脂联素、胰高血糖素、IGFBPs)、信号分子的水平或活性可能受进入靶细胞的药用胰岛素的影响。第46页,共53页，2024年2月25日，星期天（六）、外源性胰岛素、胰岛素类似物与癌症之间联系可能机制关于直接作用，必需考虑的不仅是应用的药物与不同受体的亲合力，而且要考虑