PDA TR25混合均匀性分析：验证和中间体试验-1997（中英文）

BlendUniformityAnalysis:ValidationandIn-ProcessTesting混合均匀性分析：验证和加工过程中测试TechnicalReportNo.25:Authors:ValidationCommittee；itdoesnemployingtheauthors.本技术报告代表作Oneofthemostchallengingproblemsconfrontingortodayisthedifficultyinapplyingscipoliciesonblenduniformityandontheassumptiontharepresentativesamplesfrommuchlargerstaticthescientificliteratureforsamplingbias.ThislimitationispartiwhichmustthenholdthesesampleThistechnicalreportprovides:本技•amethodtodeterminetheapprop•aholisticapproachforestablishingmeaningfulac•adiscussionontheuseofproperanalyticaltech•andrecommendationsforconductinginvestigationsforout-of-LicensetoFDA/book1.INTRODUCTION介绍2.COMPLIANCEHISTORY应用历史2.1References参考资料3.SAMPLINGTECHNOLOGY抽样技术3.1References参考资料4.DETERMINATIONOFANAPPROPRIATESAMPLEQUANTITY适当样品量的确定5.EVALUATIONOFBL5.1.1Bergum'sMethodBergum方法5.1.2ToleranceInterval容许5.1.3AMethodforEstabli5.2Step2:EvaluateBlenduniformity5.2.2Bergum'sMethod方法5.2.3ToleranceIntervals容许区间S225.2.4IndividualSamplesandRSD单个样品和RSDS235.2.5OtherPotentialAcceptan5.3Step3:Determi5.5.1VarianceComponentAnalysis方差分量分析5.5.2AnalysisbySynthesis综合分析5.5.3ExampleofAnalysisbySynthesis综合5.6Summary总结5.7References参考资料7.EVALUATIONOFOUT-OF-SPECIFICATIONBLENDRESULTS不合格混合结果的评估8.CONCLUSION结论AppendixI.AcceptanceRangesComputedfromBergum'sMethod由BeAppendixII.AcceptanceCriterionforSDPI-DatafromaNestAppendixIII.OperatingCharacteristicCurves操作特征曲线AppendixIV.FDAComments,August29,1997FDA评论AppendixV.PDAResponsetotheFDALetter,October9,1997PDA回复FDA信件/bookstoreThepharmaceuticalindustryrecognofaseriesofunitoperationsrreporttoclarifythesignificantregulatoryandtechnologicalis胶囊成品中具有满意的活性成分含量。PDA固体制剂工艺验证委员会已准备此报beroutinelytestedforactiveingredienthomogeneotherCGMPcontrols.PDA对修订CGMP条例(1)的提议表明，尽管工艺验证和其它委员会相信,本文为制药业提供了可用于正确验证最终混和AperplexingproblemfadosesamplingtoblenduniformityvaNumerouspublicationscitetheexiNDAandANDAdeficienfamouslegaldecisionwasorigtechnologiesoftenyieldssamplesthatarenotrepr所提供的公司有关而被定义，但它的定义具有深远的含义。尽管搅拌器取样更受欢迎，generallyfollowswhenevaluatingFDA将Wolin决定作为一个整体在工业中的应用，可参见19ApprovalWorkshop的报告以及同年5月反映了FDA在评估工业界所使用的验证混和均匀性的方法时通常遵recommended.Largersamplescouldbecollectedfor/bookstore混和验证样品应该以一种具有混合物代表性的方式采集。样品可以从搅拌器和个混和物。单个样品的重量应与单元剂量重量接近，强烈推荐1到3倍的单元剂量样品的处理方式可以预防进一步混合/分层，适当情况下，较大样本由实验室采集进行以得到1到3倍剂量重量的被测样品。问题是，所测试的样品太大可能会掩盖剂型forthefinishedproduc5%forallblendsamples.Itwinpassingblendbutf每个混和物样品的可接受标准应该与用于成品的混deficienciesforblenduniformityofahig另外，具有中度治疗范围的高剂量药品的混合均匀性的CGcriteria,inviewofconcernsabouttheaccuracyofsamplThereisagreatdealapplicationofunitblen量更大的样品量可以证明是合理的。定义在不掩蔽不均匀性时样品可以为多conformancecanbemonitorePDA固体制剂工艺验证委员会基于对混和科学和理指南的发展。一但一个工艺被充分验证，其一致性就能TherelianceonprocessvalidationofthevalidationanduseofacomprehensiveCGMPappro验证以及使用一个可以充分解决影响混和关键问题的全面的CG•VendorQualification•Equipmentqualification,maintenanceandcalVol.51,No.3/November-December1997,Supplement•Adequatelydefinedanddocumentedblending/granulequipment;blendingtime;speed;etc.)充分定义和记录的混和/制粒工艺（加料顺序，controlledandvalidatedprocess.常规Thetechniquesdescribedinthispaperaredesigneduringvalidationofobtainingveryuniformresultsupontestingoftheblendsampling.ThesetechniquesareintendedstatisticallyderivedcriteriaforselectingappropriatesamplelikelysourceofthatvarandtheOfficeofPharmaceuticalSciencequestioniadvocatedinthereport,requestingadvocatingroutinein-comprehensivelyaddressedtheconcernsandquestionsraised疑虑和问题。PDA在1997年10月9日给Fmethod,largersamplestoobtainaccinquestion."混和抽样方法，抽取更大的样品以得到准确的结果，以Vol.51,No.3/November-December1997,Supplementdifferentthanthetruepopulation.固体制剂的制造商经常被要求证明其最终粉末混合物的接近单元剂量有明显不同的理化特性。这一现象被称作抽样误差。结果，样品的平均值和/或标准偏差可能与实际总体and/or(iii)thephysicalandchemicalprope因素影响：(i)取样器的设计；(ii)取样技术和/或(iiThephysicaldesignofthethiefcanaffectsamplingerpurchasecommerciallyavailablethievesorfabricdesignsthatareusedthroughouttheindustry.AcommondesigncinnertubeissolidexceusedtorotatetheinnertubeinsampletoflowintothesamplingchaThievesareavailabdifferentdepthswithinthebedothiefcaninfluencethesamplethatgeneratesignificantlydifresultthanthesecondthief.Otherdesignscontainassamplingchamberlocatedattpointedthiefprobesthanforblunttipped(4)describeanendchambere），个单独的取样腔室位于取样器末端。这个设计的缺点是它比侧面带有腔室的取样器Vol.51,No.3/November-December1997,Supplement缺陷，OrrandShotton(4)描述了一个设计带有尖锐probes:anewly-relNewJersey),anend-sampling“slugdesignedatRutgersUmuchbetterthanthefirsttwo,thesamp最近实施了一些试验以评估三种近来所开发的探针的性能：一种是新近上withasmooth,jerkyoroftenrequiredwhensamplingfromacommerdifferentways.Thus,itisimportapressureofthebulkpowderwhichforcesmaterofthisproblemthathavenotbeenrepo床变形(1,3-9)。理论上，变形量的大小取决于取样器是否以流畅的，断续的或是旋转的方式插入。取样问题的大量更多案例没有在公开文献中报道。Vol.51,No.3/November-December1997,SupplementThisforce,dependingonthephysicpercolationoffinesthroughthecoarwithdifferentflowcharacteristicsthemorefreelyflowingpowmaynotflowintothesamplingcdevelopmentscientistshouldidentifythebestapproacmethodisusedconsistentlythroughoutvalconstructedfrommaterialsthatdonotprefereoftheformulationpriorto影响抽样误差的最后因素是制剂的理化特性。将长取样器插入到很深的粉末床中的。这种力量取决于制剂的物理特性，会导致紧压，粒子摩损和粉末床的更各种流动特性的粉末组成的均匀混合物中抽样时，流动更自由的粉末将被这就会导致样品没有代表性。另一方面，有粘性的粉末不会流进取样腔体中。为作者可能需要轻拍，旋转或猛拉取样器。由于这些操作会以不同方式影响样品，证前确定最好的方法并保证这一方法在整个验证中始终坚持使用。此外，一附着在取样器表面。这会引起可测量的抽样误差，尤其是对于低浓度药物含量的取样器应由不优先吸附制剂个别成分的材料制造。如果这样不可行，在使用non-representativesamplefrom止粉末床中很可能取到没有代表性的样品已得到科学团体的广泛认可。在Terence"Theaccuracy(orinaccuracy)ofthesamplingdeprecated."“抽样枪的准确性（或不准确性）与抽样勺是不赞成它的使用”manufacturershavebeencocompelledtodeterminetunitdosesamplesforeachformulation,priortoproceormeasurablyenhanceprsizeofthesampleaneachproductandeachthieobtainedusingthiefprobesaresubjecttosig这个不完善的技术。为了更好地理解取样问题，研发科学家将被迫在工艺验证前判样技术对每种制剂接近单元剂量样本的均匀性的影响。这显然会加强资源，但并不加产品研发成果的价值或可测量地提高产品质量。一般来说，潜在的抽样误差药物浓度的减少而增加。在实际中，每个产品和每个取样器是不同的。因此，团体一取样研究中推断结果的诱惑。总之，必须得到这样的结论：用取样针获得的/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement3:00ORIENTATION6:00ORIENPDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology4.DETERMINATIONOFANAPPROPRIATESAMPLEQUANTbecauseofthesmalleramountofactiveperdosageunit这些问题使得能够始终做到准确测量粉末的单元剂量体积浓度非常困难。这些问题对于高效力药物就更加明显，因为每剂量单元的活性成分数量更小。因此，有些人可能希望确定在具体的制剂和工艺中充分表现活性分布的最小样品量。通常，这类研究在产品开发过程中进行。考虑到这些，我们给出下面的程itsentiretywithoutsubdivision.Thesamplarecomputed.Productandassayed,andameanandstandarddeviationcomputed.为不同样品量的几种混和样品从混和物中多个位置获得。每个混和样品将整体被分析而不再分。计算出每个混和样品量的平均值和标准偏差。制剂样品（由混合物生产的药片或胶囊）也被采集和测试，并计算Usingthedatagathered,testsamplequantityaresignificantlydifferentfromthatofthefinalproduct.利用所收集到的取样量的混和样品的标准偏差和平均值是否与最终制剂的数significantlygreateroccurring.)Further,themeanofthebproduct.ThiscorrespondstooutcomeA.Thesmallestprac最理想的是，如果从混合物中取样不存在问题，每种取样量下，混和样品outcomeAisreachedandmathenthepossibilityofsamplingbiasshouldbe取样数量与首次观察到结果A时的样本量相对应。如果在所有取样数量下TechnologyPDAJournalofPharmaceuticalScience&物和制剂标准偏差和平均值比较以及它们的合理意义论ASDblend≤SDproductXblend=Xproductconditions.ThesmallestsamplequantityatwhichtheseconditionsholdistheprimarycandBXblend≠XproductIndicativeofsamplingbias.Signifhighprobabilitythesampleswerenottapopulation.Thestandardgreaterthanthatoftheproductprovidingfurtherofsamplingbias.ThesearethecoCSDblend≤SDproductXblend≠XproductIndicativeofsamplidifferencesexistbetweeproductindicatingahtakenfromthesamepopulation..显示取样偏差。合物和制剂平均值存在明显不同表明样品不是DXblend=Xproductandproductnotbeingssignificantremixingisoccurring.TVol.51,No.3/November-December1997,Supplement5.EVALUATIONOFBLENDUNIFandstatisticsfortheevaluationofblenderperforma语在FDA指南中会经常遇到。建议工业界在一般验证尝试中积极采纳基于统计学的可接受标准。另外，Thissectionprovidesacothedemonstrateduniformityofapowderb本节提供了一套结合紧密的基于统计学的测试，这些测试可以用于评估已证明令人满意。这些测试的设计是基于对静止粉末床取样很成问题的认识。这些可"AHolisticApproach"“整体分析法”conclusionsmaybedr果，因为随后的颗粒隔离情况，不合格的产品被生产出来，那么提供意义。另外，通过对制剂的恰当评估，关于混和取样误差可Thisleadstotheconceptofameasurementoftheeffectivenessoftheblendalternativeanalysisprocedur物和制剂的彻底评估获得的。只有当混合物和制剂两者的状态被同时考虑，混和操作才能被严格评估。另外建议如果显示出极高可能性的取样误差存在，可以使用另一可选的将在分析中heterogeneityareevaluatedb都令人满意，验证就是成功的。如果制剂结果不令人满意，不管混合物状态怎样，product.Thisisdefinedas/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementmodified.ThesemodificatTable5.1-TheHolisticApproacAppropriateacceptancecrespectiveacceptancecriteriasdescribedinSectionwithStep5.a.如果条件A成立,没有显示样品误差.差.继续第5步.Step5.ApplythevarianceThevariancecomponentmeprovideadditionalsupportfevaluationastowhet估.PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology5.1Step1:EvaprovidedafirmcandemonstratetheireffectivenesspopulationmeanandstanprobabilityofpassingthemultistageBergum方法是一种证明一批药片或胶囊符合含量均一性要求能力的多阶段测试可接受限度的方法例如我们所使的USP中关于含量均一性和溶解测要建立一个能通过含量均一性测试的可接受水平。例如，如果选择可接受水平为区间，可接受水平的平均构成空间是95%或更高。任何总体的平均值和标准偏aspecifiedconfidencelevel,i.e.,9其次具体指定样品标准偏差和平均值的共同的置信区间。在一个指定的保证水平Theacceptableregionforthelimitschosen,plusthesrequirementsareconsiderablymAppendix.更大量的提供平均值和RSD的可接受组合的表格在附/bookstoVol.51,No.3/November-December1997,SupplementCriticalValuesoftheCoefficientofVariat记a90%assurancethatatleast95%ofuniformitywillpassth个90%的保证：所测试的样本至少95%将通过USPPDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyCriticalValuesoftheCoefficientofVarAverageofAssayValues,%ofLabela90%assurancethatatleast95%of5.1.2ToleranceInterval容许区间calculatingtoleranceintervalsmaybefoundaccessthequalityofamanufacturedpproposed(4).容许区间在质量专业人员评估制造产品质量时被频繁使用。他们允许选择一个适当的P值和相关的范围是测量最终制剂均一性方法的有效性的核心内容。这些参数应该或者5.1.3AMethodforEprobabilityforpassingtheUSPcontenVol.51,NoVol.51,No.3/November-December1997,Supplementcapsules).为了确立可接受的制剂均匀性，Bergum方法可用于评估最终产品。原文没有提供现成的用于判定。附件中呈现了由这个准则而产生的表格用于选定的样本大小。符合这些表格中指定的RSD标准，为计算出的样本平均值和指定的样本数量提供了90%的保证，制剂有95%的可能性通过那类制剂（药片Asignificantissuedeterminingatoleranceintervalforsomefractio使用容许区间标准的一个重要问题是直接将恰当的P值和USP含量均匀性要将很可能意味着为一些少量的P值判定容许区间。一个这样的值上面提到过。用于5.2Step2:EvaluateBlendUn适当的混合物可接受标准是那些能够以高度统计学保证，混合物和制剂的均匀性水标准。这个基于统计学的保证将必需要求可接受标准与USP含量均匀性要求更为严discussedbelow.Severalmethodsarepresentedforestablish5.2.1StandardDeviationPredictionInterval(SDPI)标准偏差standarddeviationi混合物均匀性的主要测量标准是混合物中活性成分的标准偏差。这个参数在粉末技术文献中被广泛应用于的这一目的，同时它是判断混合物均一性中使用的一个明显参数。另外，标准偏差不被持续的取standarddeviationintervalofa标准偏差预测区间允许通过一个有指定保证水平的大小为m的样本来预测一个来自相同的总体大小为m的未来样本标准偏差区间。出于我们的目的，我们将只关注未来样本偏差的上限，所以将使用一个单边1testprocedure.TheupperbounVol.51,NoVol.51,No.3/November-December1997,Supplementscr=thecriticalstandarddevitheUSPtest.Therefore,wereco从上面的讨论中，展示了一个目标浓度为6%的总体标准偏差，它提供了当目标总体为100%时通过USP药片测试的高度可能性（95.7%）。也需要6%RSD或更少来通过USP测试的第一阶段。因此，我们推Thestandarddeviationpredictstandarddeviationfornunitdosesample除了样本大小的影响之外，为了阐述必须达到的实际标准，在Table5.4中给出了一个临界单位剂量混和均匀性的可接受限度满足标准偏差有限保证，在90%的保证水平下，NNNNVol.51,No.3/November-December1997,SupplementN/bookstore/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,/bookstoreblenduniformityvalidaconfidencelevelof90%.后面的例子来自于BermanandPlanchard(6),其中报道了失败的混和均一性验证的经验。样本标准偏差Notethatthefirstbatchfailedthisfor3ValidationBatch3个验证批的标准偏差预测区间实例0=），Rather,wewouldarguethisisStandarddeviationis一些人可能反对这个标准没有使用诸如平均值的主要趋势测量方法。在是方法的主要优点之一。如上所述，混合物中活性成分的分布是混和操作有效性偏差是这一分布情况最明显的测量标准。另外，相对不断发生的取样误差的影响/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementcapsulesaremanufactured,potencyactuallyconsis应该认识到单元剂量样品不是最终剂型。混合物的微小结构会由于混合物的进一步在药片和胶囊被生产出之前，在混合物中，效价实际上是由与存在的辅料有关的活性•Validatedweigh-out•Stabilityoftheactive(s)duringma•Processeswhichminimfirstaddedtotheblestainlesssteelthatinhibitsdischargeoftheactiveingredie效价不因额外的搅拌操作增加或减少；它在混和操作中不是一个关键参数。混合物的总效价从所有成分被加入混合器直到混合物被压片或加入胶囊都是不变的。（一些罕见的例外可能已被记录，比如当活性物质对不锈钢可能有显著的静电亲和力时，会抑制活性成分放电，减小整体效价。）thisestimatewillfrequentlyprovideunrelia使用单元剂量样品平均值表示混合物效力的会使我们对取样误差的可能性的观点产生误解。因此使用此causesthemeanoftheblendsample上面讨论过的Bergum方法也可以用于混合物评价。然而，如果取样误差导致Asdiscussedabove,toleranceintervalsareideallysuiteHowever,themethoddoeshavecwasdiscussedabove.用于计算容许区间的已发布的表格有一个p值的限制范围。这一问题论过。）：stringentthantheUSPcontentuniformityrequirementforthefinaldos/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement这些标准背后的指导概念是混合物可接受标准应该严于USP对于最终制剂的含firmmeetingthemwoul这些可接受标准有两个主要优点。他们是容易被理解和实施的。进一步讲，一However,thesecriteriahavetheprobabilityoffprimarilyonpass/failacceptanceoficurrenttechnologydoesnotallowtheconsi着次要作用。最后，这些标准没有认可现有的技术不允许一贯的粉末混合物中有5.2.5OtherPotentialAcceptanceCriteria其它可能的可接受标准wereseentoofferanyadvantagesovertheonesdiscussedabo其它可能的可接受标准已经被工业界成功使用，包括一个能力指数，一个RSDappropriate.Inanyeventback-upsamplesfromeachlocationincasSDPI是一个应用于混和验证的适当的标准。样品数量应该是与实际应用（1-3companyshouldevaluatetheacceptancecriteriaproposedtotheirparticularsitu发现混合物平均值和制剂平均值中存在显著差异，所以对这些方法的主5.3Step3:DeterminetheStateoftheValidatproductfailsitscriterionth如果制剂和混合物通过他们各自的标准，那么验证是成功的。然而，如果混合物研究结果如何，验证都是不成功的。如果制剂通过但是混合物没通是取样器的取样误差引起的。无论如何，在进行前应该5.4Step4:ClassifytheStatisticsoftheBlendandProduct步骤4类/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement且如果一个巢式取样计划用于混合物和制剂，可以使用矛盾5.5Step5:Thstatisticaltextsunderanalysisofvariancewithofthevariancecomponentswillprovideaneffectivem方差分量分析在众多统计学文章中都有讨论的一种常用统计学方法。如下文所AnalysisbySynthesisisamethosamplingerrorandsubsti综合分析方法排除了含有取样误差的混合物方差分量，并替代了以其位置5.5.1VarianceComponentAnalysis方差分量分析Atthisstep,onehasdeterminedthatuponvariancecomponentswillbeusedtorinmanystatisticstextbooksunderthetopicofanalysisofvariance-therandomeffectsmodel.在这一步，已经确定制剂已满意地通过严格的统计学测试，但混合物样品的误差可过它的标准。一种基于方差分量的方法将被用于解决这个情况。很多统计学著Variancecomponentspowerofthisstatisticalexample,assaytransferprotocolshaveusedthissdaytodaychangesinanassay'sperf检测转移方案已经使用这个统计学工具来评估由于一个检测中的逐日变化而引起Thus,daytodayvariabilityofanassaycanbeastorepeatedperformanceoftheassaywithinthesamedayandwithindayvariability,alaboratorycandneededtoensuretheproperperformanc如果给出的逐日变化性和同日变化性评估，一个试验室就可以判定最合适Whenappliedtothebvariance,whichquantifiesthedistributionofactivethroughouttheblevariance,whichinturniscomposecomponents.Similarly,onemayalocationvariancewillagainconsistoftheassayandsamplinger当使用于混和操作时，这个方法使我们能够确定方差，此方差依次由取样误差，分析方差，和与小规模搅拌程度相关的分量组方差是两个分量的和。类似地，也可以确定产品中的这些分量。这里，位置内environment.Itisthi/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement位置间的分量是与混合物环境中的宏观变更相联系的方差。这项分量反映了混合实现最佳的混和器操作时使之减到最小。如果已经实行了巢式试验设计，locationsshouldincludearea总数为15个样品被检测。一般说来，根据混合物大小选择4到10个位区域。应该从每个位置取3到6个样品并分析。如果需要，可以从每个NestedDesignStructureofVarianceComponentsAnalysis方差分量分析的巢式设/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,SupplementAsimilarproceduremaytabletmanufacturingwillbediscussed.Analogousstatnestedsamplingdesigncouldconsistofthecorrespondencewiththenumberofstationsonsamplenumber.Forconvsamplesmaybetakecomponentisthevarianceacrossthebatch,orincludesallsourcesofvariationexceptlocation;e.gmixingvarianceandtabletweighparticlesegregation(contributetothelocatio混合物均匀性的原始状态和后来的微粒分离（因为混和与压片间的工艺步骤）Variancecomponentanalysiswillconsistoffirstestimatingthefourvariancecomponentsdiscussedabove.ThisisaccomplishedbyfirstsWiththisinformation,thevariancecompoMontgomery(9).Acomparisonofthemagnitudeofthevariancecomponentswillprovideablendsamplingerror.Thewithinlwithinlocationcomponlocation-to-locationcomponents.ThiscomparisoThisanalysismayrequirestatisticalexpersuggestedbeforereachingaconclusionaboutth这个分析可能需要统计学专业知识，建议在得出关于取样器取样误差结论5.5.2AnalysisbySynFromthevariancecomponentanalysisoftheblendsamcomponentsofvarianceareobtained:从混合物样品的方A.Homogeneity(locationtoB.WithinlocationcomponentoftheblendI.WithinlocationcomponentoftheproductsPDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyThesecomponentsareilFigure5.2-Schematicofvariancecomponents方差分量图解BlendVarianceComponentsComponentBinfluencedbySamplingerror(affectingmeanorvariability).VariabilityFinalProductVarianceComponents制剂的方差分量comparedtothesimilarcomponentfromtheproduccomponentscontainassayvarianceandvariancerelat"micro"scale,whichshouldbesweightvariationcomponent.Therefore,ansummingthelocationvariancecomponentfromtheblendacomponentfromtheproduct.Thisoverallandassayvariance.Additionallythiscomponent在上面的图解说明中，由于取样误差的原因，与类似的制剂分量相比，混合物上涨。两个分量应该是相似的，包括检测方差和与微量搅拌度相关的方差能包括一个重量方差分量。因此，一个有效的混合物总体方差通过混合物的位置内分量，取样方差以及分析方差。另外，这个方差可能包括制Theacceptabilityoftheeffectiveblendvariantheappropriatedegreesoffreedomt有效混合物方差的可接受性由上文讨论过的SDPI方法确定。应该谨慎判定/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementsamples.STD=5.2%,2samplesoutside90-5.5.3ExampleofAnalysisbySynthesis(Step5)综合分析thehistogramofpotencyresultsasapefinishedproduct(capsulesortabletprocess.Withineachof50finaldosageunits.Thehistogramofthe%variabilityoftheblendsamplesrelativetothefinalproduessentialcriterionforevaluati或制型工艺过程中从5个位置取样。在5个位置中，每个位置取10个最终剂量单元，这样得到总数PDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyS29PrioranalysisindicatedthatwhiletheblepassedtheBergumcriterion.Furthedeviationsandmeansindicatedth先前分析显示，当混合物没有通过SDPI标准，制剂样品却成功通过了Bergum标准Usingvariancecomponentsanalysis,theresulfromthevariabilityduetosampling,thelocationcompestimatedstandarddeviationof1.3%andcorrespondinglocaproductsamplesshowsanestimatedstandarddevsamplingfromtheblendhasastandarddeviationof5.0%;wherecomponent.Inthetruestsense,contentuniformitfinalproductisestimatedbytheuncontaminatedestimateofcontentuniformity,thehomogeneityofth表5.6和5.7显示了使用方差分量分析得出的混合物样品和制剂样品的结Theadvantageofthevariancwithouttheeffectofsamplingerror.Moreover,variancecomponentanalysisclearlyshowstheinflatiominimizetheeffectoblendlocation(blender方差分量分析的优点是，提供了不受取样误差影响的，对制剂均匀性的评估。关键要从每个混合物位置（混和器，桶，袋等）和每/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,SupplementTable5.6:VarianceComponentsAnalysisofBlendSa混合物样品的方差分量分析VarianceComponentEstimatesComponentLocationSamplingVarCompEst1.79735925.109867%ofTotal6.6893.32Cum.Total1.8026.91Cum.%6.7100.0STD1.341slJTTTable5.7:VarianceComponentsAnalysisofFinal制剂样品的方差分量分析VarianceComponentEstimatesComponentVarCompEst%ofTotalCum.TotalCum.%STDLocation0.390080027.380.39027.40.625Sampling1.034400072.621.424100.01.017usedtominimizetheeffectofsamplingerrordeviationofthemixersamplesfromthelocationvariansamplingerrorvariancecomponentofofIncombiningthevariancecomponents,thdetermined.Thisisgenerallexample,and9wasselectedastheappropriatedegreesoffreedomfo况下所选自由度不小于他们的均方自由度的较小值。这在上面例子中发thestandarddeviationofthemixerdataandthestcomponents.UsingAnalysisTable5.9.ExampleCalculatioPDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology计算混合物数据标准偏差预计区间和方差分量计算的例子(1)CriticalstandarwasconstructedfornsamplesinwhichthedegreeHence,for9degreesoffreedom,theappropriateWhileabatchfailingtheccriterionwillfrequentlybefoundtohavesignificantthiefsamplibethecase.ThefollowingexamplewilliAV-blenderwassampledfromtenlocations,withthreesamplesbeing差AllowableTable5.11-CapsuleU差值theBergumcriterion.Alsonotethatbeworkedupusingthemethodsdescribedinth意，因为两种样品都是巢式取样，使用附录中所描述的用于PDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyThewithinlocationandthebetweenlwithinlocationvariaslargeasthatoftheblend.Thiscomponentcontainsaapproximatelyonefifththatofthebmuchmorehomogeneou之一。因为这是均匀性的真实测量，所以与混合物相比VarianceComponentsofPow粉末混合物和胶囊制剂的方差分量VarianceVarianceVarianceVariance最大允许标准偏差度Activewww.pda.PDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologySubsequentworkfoundthattheproducthadtobhomogeneity.Theseresultsareshownusingastackedbargraphi积条形图在图5.5中表示。Figurdiscussedabove.Thethirdbarindicatimprovehomogeneitybymodifyingtheblendingconditionthereforeproductre由此混合物制造的，因而不能显示制剂结果。第四和第五个条式混和器中所得到的结果。显然这导致了显著改mixingoccurredtoresultinasvalidated.Byusingthestatistblenderresultswasdistinguishe要求的。通过使用报告中描述的统计学方法，从取样误差中识别出了混和器结果失败的根源，Whilenotincludedintheactiveononesideoftheblenderwassigniwhenasimilarblendfailureoccursduridentifythesourceofthevariation.RefertoSection7for对批号1的混合物的失败实施了一个调查研究，此调查没有包括在上面例子/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementvalidationstudieshavebeenexamined.Thefollowingm1.Thestandardde2.Bergum'smethodfortheevaluationoftabletorcapAppropriateacceptancecriteriaareprovidedforusewitheachmeintendedapplication.假如一个公