自噬在牙髓炎症进展和牙髓损伤修复再生中作用的研究进展

自噬在牙髓炎症进展和牙髓损伤修复再生中作用的研究进展活力，再生患牙的天然牙髓功能是治疗牙髓疾病的重要目标[1]。织中存在自噬活性[2],然而自噬通路在牙髓炎症进展中的作用仍存争议，同胞在应激或损伤状态下通过激活自噬通路清除受损变性的生物大分子和失去功等[3-6]。在口腔中，自噬也参与牙本质细胞的衰老和牙齿发育等过程[7-8]。受到外来因素刺激(如病原体入侵、缺氧等)时，由自噬相关基因(autophagy为细胞提供能量，维持细胞稳态[9]。自噬体的形成是自噬发生的特征，在透射电子显微镜下观察自噬体的形成量是检测自噬的传统手段[10]。同时，微管相关蛋白1轻链3(microtubule-associatedprotein1lightchain3,MAP-I比值表示自噬通量，分析自噬的动态变化[11]。酵母ATG6同系物Beclin-1是参与自噬启动的关键蛋白，选择性自噬接头蛋白(p62/SQSTM1)是吞噬细胞中泛素样底物的自噬受体，哺乳动物雷帕霉素靶点(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)是磷脂酰肌醇3激酶(phosphatidylinositol3kinase,PI研究的标志物[12]。在研究中常通过药物调节自噬的活性，如自噬激活剂雷帕噬抑制剂3-甲基腺嘌呤(3-methyladenine,3-MA)抑制自噬体的形成抑制自噬活性[12]。C3-I比值较低[13],而牙髓炎患者的牙髓组织中的自噬水平较高[2],揭中常用脂多糖处理牙髓细胞(dentalpulpcells,DPC)建立牙髓炎细胞模型[1白比率增加，提示炎症条件下DPC自噬水平上调[15-16]。同时，Qi等[17]织通常处于缺氧环境中，Zhou等[18]研究发现人牙髓细胞(humanDPC,hDPC)暴露于低氧条件下时，细胞内形成自噬体，展进程相关[19]。Qi等[17]也强调牙髓炎组织中自噬相关蛋白呈时间依赖2.自噬在牙髓炎症进展中具有双重作用：研究发现，在脂多糖处理的DPC中发生细胞焦亡的同时伴随自噬蛋白LC3-Ⅱ/LC3-I比值升高，自噬抑制剂3-MA加重了细胞死亡，提示自噬在炎症DPC中具有保护作用[17],Park等[2Lee等[22]研究发现，葡萄糖氧化酶处理后的hDPC在氧化应激条件下自噬通反应中具有重要作用[23],因此推测在牙髓炎引起的牙髓应激、缺氧等病理条研究发现，在脂多糖刺激的早期阶段(6h)成牙本质细胞中自噬水平被激活，抑阶段(12h)时，自噬水平逐渐下调，此时抑制自噬可观察到细胞存活率增加，高水平自噬可引起细胞死亡[3]。Wang等[25]发现牙髓炎患者的牙髓组织中自噬标志蛋白LC3和凋亡标志蛋白胱天蛋白酶3(caspase-3)水平均高于健康脂多糖处理的前成牙本质细胞(mDPC6T细胞)的体外研究进一步显示，炎症刺自噬在牙髓炎症进展中具有复杂的调控机制。核因子-kB(nuclearfactor-kB,NF-kB)是一种调节炎症反应的重要转录因子，研究发现激活NF-kB信号通路能加快炎症细胞的浸润和牙髓炎进展[26],Gao等[27]研究发激活受体γ通过调节自噬维持牙髓内的稳态[28];成牙本质细胞的早期自噬由叉头转录因子03a激活[29],晚期自噬由AKT/mTOR/存活素蛋白(survivin)激活[24],推测自噬在炎症的不同阶段，可能通过不同的信号分子调控自噬通0]。研究发现，大鼠牙髓损伤后的炎症过程中自噬信号激活并促进牙髓组织修复，且自噬在牙髓中的表达随着矿化修复的发展而增加[31]。同时，Cho等[3ark等[33]也报道了在修复性牙本质形成过OR通路调控DPC的牙源性分化。然而，Qiu等[34]报道盖髓剂三氧化矿物凝聚体提取物在hDPC生长的早期阶段(对数生长期)促进细胞增殖，同时伴有成骨/成牙本质分化相关基因碱性磷酸酶、Runt相关转录因子2的表达降低，在此过殖为主，当细胞数量足够时自噬信号上调诱导hDPC的分化[31]。然而，这一(1)自噬和牙源性干细胞移植：牙源性干细胞如牙髓干细胞(dentalpul移、增殖、牙源性分化、牙髓血管生成和神经发生等研究发现，在基质细胞衍生因子-1a诱导的人DPSC(humanDPSCs,hDPSC)迁移和白细胞介素(interleukin,IL)37关蛋白Beclin-1和LC3表达水平升高，抑制自噬则可阻断这一过程[36-37]。Wang等[38]研究也发现自噬在DPSC迁移和成牙本质分化中扮演重要角色，在(2)自噬参与血小板浓缩制品介导的牙髓再生：血小板浓缩制品包括富血小板血浆(platelet-richplasma,PRP)、富血小板纤维蛋白(platelet-richfibrin,PRF)和浓缩生长因子(concentr品在年轻恒牙的再生性牙髓治疗中已被证明具有良好的临床表现[40]。Chai再生中起到关键作用。PI3K/AKT/mTOR通路已被证明参与自噬调节[43],也有学者报道PI3K/AKT通路参与了CGF诱导的牙髓再生[44-45],揭示了自噬在示调控自噬可能对牙髓炎症具有治疗作用[15]。同时，在肿瘤坏死因子a诱导有助于改善急性牙髓炎中的牙髓损伤[46]。然而，目前关于调控自噬用于牙髓[1]SmithAJ,CooperPR.Regenerativeendodontics:burningques[J].JEndod,2017,43(9S关蛋白1轻链3B的表达[J].中国组织工程研究，2019,23(15):2364-2368.DmunolCellBiol,2015,93(1):35-42.DOI:10.1038/icb.2014.85.11CommunSignal,2019,17([5]MarshD,DragichJM.implicationsforchildhooivity,autophagy,andaging[J].JDentRes,2013,92(9):765-772.DOelopmentofthemouselowerfirstmolar139(1):109-118.DOI:10.1007/s0041[9]RavikumarB,FutterM[10]MizushimaN,YoshimoriT,Legyresearch[J].Cell,2010,140(3):313-326.DOI:10.1016/j.cell.201ntJMolSci,2017,18(9):1865.DOI:10.3390[12]LiX,HeS,MaB.Autophagyancer[J].MolCancer,2020,19(1):12.DOI:10.1186/s12943-020-1138[13]HuangHY,WangWC,LinPY,etal.Therolesofautophagyandoxiainhumaninflammatoryperiapicallesions[J].IntEndodJ[14]BrodzikowskaA,CiechanowskaM,KopkaM,etal.Roleofliposaccharide,derivedstematicreview[J].Biomolecules,2022,12(1):138.DOI:10.3390/biom[15]GaoY,YouX,LiuY,etal.Inductionofndentalpulpcellsfromdeath[J].ExpTherMed,2020,19(3):2202-2210.DOI:10.3892/etm.202odontoblasts[J].OralDis,2019,25(6):1581-1588.DOI:10.1111/odi.[17]QiS,QianJ,Chen9(4):749-2757.DOI:10.3892/mm[18]ZhouQ,LiuH,SunQ,etproteinkinase/mammaliantargetofrapamycin-dependentautophagypro炎中的表达研究[J].中国微生态学杂志，2017,29(2):130-132,138.DOI:10.13381/ki.cjm.201702002.DingYH,WangQ,NiuWD,etal.Expressionofautophagy-associatedproteinsLC3AvlandLC3Bininducedratpulpitis[J].ChinJMicroecol,2017,29(2):130-132,138.DOI:11Biochem,2018,119(2):1992-2002.DOI:1ation,oxidativestress,mitochondrialtalpulpfollowingadiagnosisofirreversibleJ,2023,8(2):148-155.DOI:10.14744/eej.2022.74745.430-438.DOI:10.1177/0022034515622139.[23]DereticV.AutophagyasanhescopeandrepertoireofpatternreconImmunol,2012,24(1):21-31.DOI:10.1016/j.[24]PeiF,LinH,LiuH,etal.Dualroleofautophagyccharide-inducedpreodontoblasticcells[J].JDentRes,2015,94(1175-182.DOI:10.1177/0022[25]WangHS,PeiF,ChenZ,etal.IncreasedapoptosisofidontoblastsisassociatedwithCD47697-703.DOI:10.1177/0022034516633639.erinflammatorycell8:593653.DOI:10.3389/fcell.2020.593653.[27]GaoY,YouX,LiuY,etal.Inductionofautophagndentalpulpcellsfromlipopolysaccharide-inducedpydeath[J].ExpTherMed,2020,19(3):2202-2210.DOI:10.3892/etm.202729-737.DOI:10.1177/0022034515573833.[29]LiY,WangH,PeiF,etal.Fox03aedautophagyinodontoblasts[J].J[30]FargesJC,Alliot-Liandrepairmechanismsindentalcaries[J]2015:230251.DOI:10.1155/2015/230251.[31]陈杰，徐华兴，程抒华，等.细胞自噬在牙髓损伤修复过程中的作用[J].口腔医学研究，2019,35(6):531-536.DOI:10.13701/ki.kqyxyj.2019.06.006.ChenJ,XuHX,ChengSH,etalpulprepair[J].JOralSciRes,2019,35(6):531-536.DOI:10.13[32]ChoHS,ParkSY,KimSalpulpcells[J].TissueEng0.1007/s13770-020-00310-3.testheodontoblasticdifferhautophagicfluxindentalpulp45-154.DOI:10.1016/j.jds.2021.05.013.[34]QiuW,SunB,HeF,etal.MTA-inducedNotchactivationenhancestheproliferationofhumandentalpulpcellsbyinhibitingautophagicflux[J].IntEnd-baseddenovoregenerationofdentalpulpanddentin-liketissue[J].T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