药物化学抗生素

关于药物化学抗生素抗感染药物一、定义：用于治疗病原性微生物（细菌/真菌/病毒/

寄生虫等）引起的感染疾病的药物。二、分类：细菌：β-内酰胺类、大环内酯类真菌：咪康唑、酮康唑病毒：阿昔洛韦寄生虫：青蒿素、阿苯达唑1、按病原性微生物第2页,共97页，2024年2月25日，星期天2、根据来源天然：大蒜中大蒜素黄连中的黄连素海洋鱼中的鱼素人工合成：微生物发酵半合成——阿莫西林等全合成——氯霉素、喹诺酮类动植物提取第3页,共97页，2024年2月25日，星期天三、抗感染药物在医药及工业领域中的地位1、感染疾病、心脑血管疾病、消化系统疾病是影响人类健康的三大疾病★城市情况：两管（心脑血管）、一瘤、糖尿病★农村情况：消化、呼吸、传染病第4页,共97页，2024年2月25日，星期天2、感染疾病传播途径：呼吸道传播（结核杆菌、流感病毒、SARS）消化道（污染食物经口）皮肤传播（皮肤损伤）性传播（淋病奈瑟菌感染）血液传播（乙肝、爱滋病）接触性传播（沙眼衣原体引起沙眼）第5页,共97页，2024年2月25日，星期天3、感染药物临床应用术后预防感染疾病治疗基础疾病引发的合并感染4、药物研发及市场份额

91—00年全球上市新药441个其中抗感染药103个，占23%；心血管68个，占15%；抗肿瘤及辅助药57个，占13%；神经、精神系统54个；消化系统30个。第6页,共97页，2024年2月25日，星期天近年来有报道估计全球抗感染药市场销售额在340亿美元。我国化学药物制剂销售前10位的产品中，有6位是抗感染药物青霉素G、先锋5号、阿莫西林、 氨苄西林、罗红霉素、头孢氨苄第7页,共97页，2024年2月25日，星期天第八章抗生素第一节：概述1、定义：抗生素是某些微生物的代谢产物或合成的类似物，在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活，而对宿主不会产生严重的毒性。2、特点：由生物体产生或人工合成低浓度有机物质对他种生物体有抑制作用3、名称演变：抗生素——抗菌素——抗生素

60-70年80年后第8页,共97页，2024年2月25日，星期天3、作用抗菌：真菌、细菌抗肿瘤：博来霉素治疗皮肤癌抗寄生虫：巴龙霉素（氨基糖甙类）治疗阿米巴痢疾心脑血管疾病：两性霉素B具有降胆固醇作用他汀类美伐他汀——桔青霉菌中产生刺激植物生长：赤霉素第9页,共97页，2024年2月25日，星期天4、来源微生物、动植物提取、人工合成5、发展40-50年代：微生物发酵得到天然抗生素阶段60年代：半合成抗生素阶段70-80年代：半合成头孢类、大环内酯类90年代：三代口服及四代头孢类第10页,共97页，2024年2月25日，星期天1929年英国Fleminy发现青霉素未得到纯品1941年英国Florey提取得到青霉素纯品1945年意大利Broton撒丁岛海滩土分离出头孢菌素1955年英国Newton头孢菌素液中分离出头孢菌素C1962年半合成头孢菌素的诞生70-80年代头孢菌素的发展时期80年代后含酶抑制剂复合制剂及三代、四代头孢第11页,共97页，2024年2月25日，星期天6、分类按抗生素的抗菌谱----适合临床用药按抗生素的化学结构 β-内酰胺抗生素大环内酯类抗生素四环素类抗生素氨基糖甙类抗生素氯霉素类第12页,共97页，2024年2月25日，星期天7、作用机制P258抑制细菌细胞壁

干扰核酸的复制作用细菌细胞膜作用机制干扰蛋白质合成氨基糖苷类/四环素类利福霉素/博来霉素β-内酰胺类多烯类、多粘菌素第13页,共97页，2024年2月25日，星期天8、生物合成发酵菌种筛选培养基：生长必须物质——C源（淀粉/葡萄糖）；N源（玉米饼等）；无机盐类（S、P、Mg、Zn、K）前体物质：定向合成某种结构抗生素需无氧菌、搅拌、PH、t℃提纯坐落成都的一家抗生素产生企业，生产6-APA、7-ACA第14页,共97页，2024年2月25日，星期天生产规模占地600亩；投资13亿人民币6-APA生产250吨/月，可合成阿莫西林250*1.7倍7-ACA生产60吨/月----可合成阿莫西林60*1.8倍需七千吨玉米/每月第15页,共97页，2024年2月25日，星期天9、抗生素在农牧业方面的应用青霉素、氯霉素、金霉素、土霉素用于农业，如猪的病毒性肺炎。饲料中加入少量金霉素、土霉素可使幼猪、鸡等生长加快在动物的肝、肉、脂肪等中残留抗生素第16页,共97页，2024年2月25日，星期天第二节β-内酰胺抗生素

(β-LactamAntibiotics)

第17页,共97页，2024年2月25日，星期天一、β-内酰胺抗生素的结构特征★指分子中含有由四个原子组成β-内酰胺环★是该类抗生素发挥生物活性的必需基团★和细菌作用时，内酰胺环开环与细菌发生酰化作用抑制细菌的生长。★因β-内酰胺由四个原子组成，分子张力较大，化学性质不稳定易发生开环导致失活。第18页,共97页，2024年2月25日，星期天二、分类：经典结构药物P259青霉素类(Penicillins)头孢菌素(Cephalosporins)第19页,共97页，2024年2月25日，星期天1、两者结构特征及性质比较均含COOH，酸性、与碱可成盐均含内酰胺环，张力大、易水解五元氢化噻唑环六元部分氢化噻嗪环C6氨基侧链R改变，活性不同C7氨基侧链及C3R改变，活性不同、药代不同抗菌谱窄抗菌谱广第20页,共97页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯(Carbapenem)青霉烯(Penem)单环的β-内酰胺(Monobactam)氧青霉烷(Oxypenam)亚胺培南（泰能）克拉维酸氨曲南分类：非典型结构药物P259第21页,共97页，2024年2月25日，星期天三、青霉素及半合成青霉素（一）青霉素GP2601、来源：霉菌属的青霉菌发酵液中提取天然青霉素有7种G、V、N、K、X、F等P264其中PG的活性最高、产量最高2、结构：24561构型：2S，5R，6R第22页,共97页，2024年2月25日，星期天酰胺侧链青霉素类结构组成P261β-内酰胺环四氢噻唑环6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）6-氨基青霉烷酸（6-aminopenicillanicacid）四氢噻唑环β-内酰胺环6-酰胺侧链3、命名：P260第23页,共97页，2024年2月25日，星期天4、Penicillins的性质★Penicillins类化合物母核由β-内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，二个环的张力都比较大24561★Benzylpenicillin结构中β-内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂第24页,共97页，2024年2月25日，星期天1）白色结晶、略溶于水2）COOH，酸性：可成盐，溶于水，肌注静脉

PG-Na易吸潮；PG-K引起局部疼痛3）稳定性：内酰胺，水解水溶液，4℃时，可保质4-5天室温，24h粉针剂，有效期2年临床用粉针剂，现用现配Penicillins理化性质第25页,共97页，2024年2月25日，星期天4）对碱或酶(β-内酰胺酶)不稳定，水解

P262OH+青霉酸△-CO2青霉噻唑酸HgCl2青霉醛青霉胺在胺(RNH2)、醇(ROH)的作用下也发生水解NHOSHOOHHNHONHOSHOOHHNHHOOH-CO2NHOSOHHNHHOHgCl2NHOCHOCOOHSHNH2OH-

or

EnzymePenicillonic

AcidPenilloic

AcidPenilloaldehyde+PenicillamineOH+

orEnzymePenicilloicacidHgCl2OH--CO2第26页,共97页，2024年2月25日，星期天5）对稀酸不稳定，发生重排；P261PH=4青霉二酸青霉醛青霉胺-CO2对羰基亲核反应分解重排第27页,共97页，2024年2月25日，星期天6）对强酸不稳定，重排P261PH=2orHgCl2青霉酸+青霉醛酸△青霉醛aβ-环开裂,-CO2aHOOCbbβ-内酰胺环对水、光、热、酸、碱、酶、醇、胺不稳定，β-环开裂、活性降低或消失第28页,共97页，2024年2月25日，星期天为什么penicillin不可口服？为何临床用葡萄糖配制不如生理盐水为何静脉输注需在1h左右临床用药指导

说明β-内酰胺环的完整性与活性密切相关第29页,共97页，2024年2月25日，星期天40—70年代，PG疗效确切，作用强几十万单位/1天；疗程3-5天目前几百--几千万单位/1天，疗程7天左右因细菌产生耐药性8）鉴别反应：羧酸衍生物具有异羟肟酸铁盐反应，用于鉴别（与NH2-0H/0H-；FeCl3）7）聚合反应：在生产、储存中，内酰胺开环，发生分子间成酰胺的聚合反应成高聚物第30页,共97页，2024年2月25日，星期天5、用途：G+引起的局部或全身感染优点：安全、价廉、疗效确切缺点：代谢快-------如何解决不耐酸-------耐酸的青霉素不耐酶-------耐酶的青霉素窄谱-------广谱的青霉素过敏-------皮试第31页,共97页，2024年2月25日，星期天与丙磺舒合用:后者可延长酸性药物的体内代谢1）如何解决在体内作用时间短问题P263COOH酯化.普鲁卡因青霉素与胺类的碱性物成难溶性盐——第32页,共97页，2024年2月25日，星期天内源性过敏源——生产、储存、使用中

β-内酰胺环开环自身聚合产生的高聚物青霉素在临床使用时，对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。青霉素产生过敏原因：P264外源性过敏源——

原料生物合成中引入的蛋白、多肽类高分子使用前应进行皮试第33页,共97页，2024年2月25日，星期天耐青霉素酶的半合成青霉素耐酸的半合成青霉素广谱的半合成青霉素(二)半合成青霉素衍生物半合成青霉素第34页,共97页，2024年2月25日，星期天1、耐酸青霉素结构特点：★R构型★氨苄西林阿莫西林R构型天然青霉素V对酸稳定因C6侧链含吸电子基团-O-降低侧链羰基上氧的电子密度，不能对内酰胺进攻。R青霉素V第35页,共97页，2024年2月25日，星期天★

发现青霉素类似物侧链含三苯甲基，对青霉素酶稳定★人们设想是三苯甲基有较大空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合★又因空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，而降低分子与酶活性中心作用的适应性★加之R基比较靠近β-内酰胺环，也可能有保护作用苯唑西林C-6侧链含大基团,空间位阻作用。苯唑西林,氯唑西林等（P265）(OxacillinSodium)2、耐酶青霉素结构特点及设计原理第36页,共97页，2024年2月25日，星期天天然青霉素N结构（P264）侧链含NH2对G-作用增强的特点1）合成了含NH2的吸电子基团，抗菌谱增加,阿莫西林等3、广谱青霉素结构特点青霉素NR=HOOCCH（NH2）C3H6CO-2）-NH2用COOH；SO3H替换，得到羧苄和磺苄青霉素第37页,共97页，2024年2月25日，星期天3)侧链的NH2与取代的酸酰化，得到哌拉西林等，抗菌谱更广第38页,共97页，2024年2月25日，星期天（三）半合成青霉素的合成6-APA是半合成青霉素的原料青霉素酰胺酶/大肠杆菌酰胺酶酶裂解PG6-APA

（6-氨基青霉烷酸）PG经青霉素酰化酶(Penicillinacylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，第39页,共97页，2024年2月25日，星期天得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合

(1)酰氯法

(2)酸酐法(3)DCC法第40页,共97页，2024年2月25日，星期天临床上半合成青霉素衍生物钠盐的制备第41页,共97页，2024年2月25日，星期天半合成青霉素典型药物★阿莫西林(Amoxicillin)側链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型共含4个手性C第42页,共97页，2024年2月25日，星期天阿莫西林的氨基侧链引起聚合反应第43页,共97页，2024年2月25日，星期天青霉素的构效关系R基的不同影响活性、抗菌谱、稳定性、肠道的吸收3个手性中心构型是必须基团3位二甲基为非活性基团6-位的-H被-OCH3取代增加对β-内酰胺酶的稳定性第44页,共97页，2024年2月25日，星期天因其存在共同的抗原决定簇——青霉噻唑基，因而存在交叉过敏现象青霉素及半合成青霉素的交叉过敏率青霉素类药物临床用青霉素皮试，青霉素过敏，其他青霉素类药物禁用第45页,共97页，2024年2月25日，星期天半合成头孢菌素四、半合成头孢菌素第46页,共97页，2024年2月25日，星期天天然头孢菌素C及头霉素C结构头孢菌素C(CephalosporinC)头霉素C(CephamycinC)两者疗效差、无临床疗效意义但其对酸、酶比青霉素稳定（结构拼合原因）与青霉素交叉过敏小毒性小第47页,共97页，2024年2月25日，星期天头孢菌素C的结构特点与稳定性母核由β-内酰胺环和氢化噻嗪环骈合而成。四元环骈六元环”稠合体系环张力比青霉素小环结构中C-2与C-3双键与N-1未共用电子对共轭比青霉素更稳定。第48页,共97页，2024年2月25日，星期天半合成头孢菌素结构改造部位1、影响抗菌谱；2、影响对酶的稳定性（OCH3,头霉素类）；3、影响抗菌效力（S用O替换成拉氧头孢）；4、影响药动学及药效学3

41213456782第49页,共97页，2024年2月25日，星期天交叉过敏低的原因P272半合成头孢菌素的特点种类多：可变部位多抗菌谱广：G+G-过敏反应小：药典无明确皮试要求对酶稳定，疗效好：中、重度感染应用多数药物可口服：一代、二代、三代均有价格较贵：三代口服及四代产品第50页,共97页，2024年2月25日，星期天第一代对G-的β-内酰胺酶抵抗力较弱，较易产生耐药性。第二代

对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的作用较为优异。主要特点为：抗酶性能强，抗菌谱广。第三代

对G+的抗菌效能普遍低于第一代(个别品种相近)，对G-的作用较第二代更为优越。第四代3位含有带正电荷的季铵基团，增加了药物对细胞膜的穿透力和抗菌活性。半合成头孢菌素分类第51页,共97页，2024年2月25日，星期天半合成头孢菌素合成方法头孢菌素C7-ACA7-ADCA去乙酰氧基头孢霉烷酸用化学方法：亚硝酰氯法或硅酯法；酶解法不适合合成PG氢化催化7-ACA及7-ADCA是合成半合成头孢菌素的重要原料第52页,共97页，2024年2月25日，星期天DIANXING典型药物：头孢氨苄(Cefalexin)

P273结构：★构型：6R，7R；7位侧链为R构型作用：一代头孢，G+；口服效果好意义：C-3位取代基的改变，得到好的药物第53页,共97页，2024年2月25日，星期天典型药物：头孢噻肟(CefotaximeSodium)P277结构HH第54页,共97页，2024年2月25日，星期天作用：属三代头孢，对G-敏感；对酶稳定顺式OCH3，增加了对酶的稳定性2-氨基噻唑增加了与PBP的结合，抗菌活性提高故耐酶、广谱顺式活性＞反式40-100倍，光照构型转换，故注射时应避光、快速滴注C-7侧链第55页,共97页，2024年2月25日，星期天拉氧头孢(Latamoxef)5位S被O置换成氧头孢烯类，属非天然的β-内酰胺类抗生素，为全合成开辟的新路，如拉氧头孢P279作用同三代头孢。结构第56页,共97页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺酶抑制剂

五、β-内酰胺酶抑制剂第57页,共97页，2024年2月25日，星期天β-内酰胺酶抑制剂β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因★产生β-内酰胺酶，灭活β-内酰胺类抗生素★改变细菌细胞外膜通透性，使抗生素无法进入菌体发挥抗菌作用★改变靶位蛋白，使抗生素无法与之结合或降低抗生素对靶位蛋白的亲合力而降低抗菌作用★流出泵机制：将菌体内抗生素泵出而产生耐药第58页,共97页，2024年2月25日，星期天80%因产β-内酰胺酶8%因靶蛋白亲和力改变12%因外膜通透障碍文献：中国临床药理学杂志.1998；14（1）：53β-内酰胺类抗生素疗效降低的原因第59页,共97页，2024年2月25日，星期天克拉维酸钾/棒酸(ClavulanicAcid)

15432结构乙烯基醚结构的存在使β-内酰胺环更不稳定构型：2R；5R；3Z式;和异噁唑环并合性质：易吸潮、不稳定、分解变色作用：与酶中活性基团不可逆结合，达到抑酶作用；本身无抗菌活性。是第一个用于临床的β-内酰胺酶抑制剂第60页,共97页，2024年2月25日，星期天他唑巴坦(Tazobactam)抑酶活性及抑酶谱最强舒巴坦(Sulbactam)

（青霉烷砜）口服吸收差β-内酰胺酶抑制剂第61页,共97页，2024年2月25日，星期天舒它西林(Sultamicillin)舒巴坦口服吸收少，其与氨苄青霉素以1:1以次甲基相连形成双脂结构的前体药物称为舒它西林，口服具有较好的疗效氨苄西林舒巴坦第62页,共97页，2024年2月25日，星期天阿莫西林/克拉维酸：5/1力百汀替卡西林/克拉维酸：15/1特美汀氨苄西林/舒巴坦：2/1优立新头孢哌酮/舒巴坦：1/1舒普深哌拉西林/他唑巴坦：8/1特治星含β—内酰胺酶抑制剂的抗生素复合制剂第63页,共97页，2024年2月25日，星期天1、亚胺培南(Imipenem)本品抗菌活性和抑酶作用强，对脆弱杆菌、绿脓杆菌有高效。其单独使用，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床其和西司他丁(Cilastatin)合并使用，Cilastatin为肾肽酶抑制剂，保护Imipenem在肾脏中不被肾肽酶破坏六、非经典的β-内酰胺抗生素第64页,共97页，2024年2月25日，星期天2、单环β-内酰胺抗生素——氨曲南(Aztreonam)第一个全合成单环β-内酰胺类抗生素对需氧G-有很强的活性（包括绿脓杆菌）对需氧G+和厌氧菌作用较小对β-内酰胺酶稳定可透过血脑屏障副反应少第65页,共97页，2024年2月25日，星期天第三节氨基糖苷类抗生素(AmiaoglycosideAatibiotics)第66页,共97页，2024年2月25日，星期天这类抗生素的基本结构是：碱性环己多元醇做为甙元与氨基糖类缩合而成甙类。结构中均有氨基或其他碱性基团，故呈碱性，与无机酸及有机酸成盐，临床用其硫酸盐。抗菌谱：G+、G-、霉菌抗菌机制：干扰蛋白质的合成临床常用药：庆大霉素、链霉素、卡那霉素、

阿米卡星、新霉素、巴龙霉素等一、概述第67页,共97页，2024年2月25日，星期天二、典型药物：链霉素结构特点：N-甲基葡萄糖+链霉糖+链霉胍含1个仲胺、2个胍基、1个醛基1.结构第68页,共97页，2024年2月25日，星期天2.性质：1)碱性：三个碱性中心，临床用H2SO4盐2)水解：甙键。PH=5-7.5稳定3)氧化还原性：-CHO基团[O]链霉酸无活性[H]双氢链霉素仍有活性制剂中为什么避免与H+、OH-、O2接触副作用：肾毒性、耳毒性耐药原因：细菌产磷酸转移酶等钝化酶作用：抗结核、尿路等感染第69页,共97页，2024年2月25日，星期天三、阿米卡星（丁胺卡那霉素）为半合成氨基糖苷类抗生素由天然卡那霉素+氨基羟丁酰基制备而的抗菌谱广、对酶稳定、毒性小、

L（-）活性＞D（+）目前临床常用：对绿脓、大肠、金葡菌作用强硫酸依替米星（爱大霉素），自创一类新药。庆大霉素的衍生物，半合成，副作用小庆大霉素：作用、毒性第70页,共97页，2024年2月25日，星期天阿米卡星(Amikacin)第71页,共97页，2024年2月25日，星期天第四节四环素类抗生素(TetracyclineAntibiotics)第72页,共97页，2024年2月25日，星期天苯并蒽环结构,C-4为α结构,是由放线菌产生的,天然有

一、天然四环素结构特点ABCD4R1R2R3R4四环素HOHCH3H53年得到土霉素OHOHCH3H50年得到金霉素HOHCH3Cl48年得到第73页,共97页，2024年2月25日，星期天二、作用：广谱抗生素，G+、G-、部分立克次体、病毒、原虫等近年来四环素类抗生素新药开发不理想三、作用机制:干扰细菌蛋白质的生物合成与细菌中的Mn+形成金属离子络合物第74页,共97页，2024年2月25日，星期天四、理化性质：黄色结晶性粉末1、酸碱两性：Ar10-OH、=C3-OH为酸性

C4–N=为碱性。可溶酸碱临床用其碱，成HCl盐第75页,共97页，2024年2月25日，星期天2、稳定性：PH=2脱水产物（C6-OH；C5α-H）1)在酸性条件下发生消除反应,失活第76页,共97页，2024年2月25日，星期天PH=2-6

差向异枸化（C4-N；由α→β）难易：土（氢键）＞四＞金（位阻）2)pH2-6,C-4二甲胺基易发生差向异构化,失活第77页,共97页，2024年2月25日，星期天PH＞7成内酯（C环，C6-OH；C11=O）3)OH-下C环开裂,失活第78页,共97页，2024年2月25日，星期天五、临床用缺点：耐药性严重吸收不好，血药浓度低影响骨骼生长孕妇及儿童为何不可用四环素：牙齿变黄、骨骼生长抑制4)和金属离子的反应含OH、C=O、=C-OH等基团，可与Mn+生成不溶性螯合物,如成Ca、Mg、Fe盐等,生成不同色第79页,共97页，2024年2月25日，星期天1、C6-OH：是不稳定（差向、脱水等）和吸收差的主要原因且不是必须基团去掉C6-OH，强力霉素（去羟基土霉素）稳定性、活性、吸收性均增加2、C6-CH3：也不是必须基团,如米诺霉素等；米诺霉素为C7-

H被二甲氨基取代,C6去掉CH3和OH的四环素结构.活性最强、用于临床六、半合成四环素类抗生素的结构改造第80页,共97页，2024年2月25日，星期天

半合成四环素类抗生素(Doxycycline)(Minocycline)第81页,共97页，2024年2月25日，星期天第五节大环内酯类抗生素(MacrolideAntibiotics)第82页,共97页，2024年2月25日，星期天50年代:红霉素一、大环内酯类开发历程70年代:螺旋霉素,交沙霉素,琥乙红霉素

80年代:罗红霉素,阿奇霉素,克拉霉素第83页,共97页，2024年2月25日，星期天二、结构特点为14-16元环的大环内酯结构，酯环上的-OH与一些糖类以甙键相连。抗菌谱：多数G+、少数G-、支原体、衣原体;与其他抗生素交叉耐药小第84页,共97页，2024年2月25日，星期天A：活性强B:活性小,毒性大C:活性小于A红霉素A为活性代表；B及C为杂质1、1952年发现，第一个大环内酯类抗生素，由红色链丝菌产生，有三种结构相似的组分混合：三、红霉素第85页,共97页，2024年2月25日，星期天