胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策

关于胰岛素抵抗的分子机制及药物治疗对策胰岛素抵抗(InsulinResistance,IR)的定义IR是指机体对一定量胰岛素(INS)反应性减低的一种异常生理状态IR主要反映INS对葡萄糖摄取和代谢的损害第2页,共30页,2024年2月25日，星期天IR在2型糖尿病(DM)发病及肥胖、原发性高血压、血脂异常等IR综合症(IRS/MetabolicSyndrome,MS)中起核心作用改善IR是治疗2型糖尿病的关键InsulinresistanceTargetHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdisease第3页,共30页,2024年2月25日，星期天IR的分子机制：与INS作用的分子机制密切相关INS作用的分子机制基本包含3方面：(I)INS的信号分子(SignallingMolecules):代表INS信号由细胞膜到细胞内的分子转移和选择第4页,共30页,2024年2月25日，星期天图2:INS作用机制分解图-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors第5页,共30页,2024年2月25日，星期天图3:INS作用机制分解图-2LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(II)INS抑制分子(InhibitorMolecules):能抑制INS信号的分子如TNF-a,PC-1,PKC等第6页,共30页,2024年2月25日，星期天TNF-a:由脂肪细胞分泌，与其膜受体(55K)作用丝氨酸磷酸化IRS-1，反过来抑制INSR、TK活性，与INS作用相反，诱发IR:

脂肪细胞分化

INS刺激葡萄糖转运

GLUT-4和PPAR

表达

PC-1是II级膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第7页,共30页,2024年2月25日，星期天图4:INS作用机制分解图-3LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效应分子(EffectMolecules):代表INS终端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等第8页,共30页,2024年2月25日，星期天图5:INS作用机制全图LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量与功能的改变，都能引起IR第9页,共30页,2024年2月25日，星期天IR的药物治疗研究已用于临床的两类药双胍类－二甲双胍(Metformin)50年代老药：降糖、降脂作用90年代发现其非激素依赖性INS样作用：受体后信号传导GLUTs；改善肝血流量和INS肝细胞内作用和代谢第10页,共30页,2024年2月25日，星期天PPAR

激动剂－Thiazolidinediones(TZDs):80年代后陆续研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USAADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL49653CP-86325中止1997(FDA)(2000停用*)1999(FDA)中止1999(FDA)II-III临床年代药名研制公司代号临床应用(from:DiabeticMed,1999,16:180)第11页,共30页,2024年2月25日，星期天图6TZDs的作用机制：激活特异性的核受体PPAR

PPAR

是一种转导蛋白(TransducerPr)，属类固醇/甲状腺素/视黄醇核受体超家族ThyroidhormonesSteroidhormonesThyroidSteroidRARRXRReceptor:OrphansRetinoicacid

PPARaPPARg

PPARdPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors(PPAR)第12页,共30页,2024年2月25日，星期天图7PPAR

激活改变特异性基因的表达脂肪细胞特异性基因转录因子脂肪细胞分化TNF-a表达GeneencodingGLUT-4,lipoproteinlipase,PEPCK,aP2etc.PPRE(DR-1)PPARgRXRAGGTCAXAGGTCARegulatesgenetranscriptionRSGretinoic第13页,共30页,2024年2月25日，星期天PPAR

是TZDs降糖作用的关键分子靶只与TZDs在PPAR

配体区结合激活PPAR

调节PPAR

反应基因的表达其抗糖尿病效果和TZDs与PPAR

结合的亲和力，激动强度高度相关(1)(2)(3)第14页,共30页,2024年2月25日，星期天表2TissueexpressionofPPARsubtypes

PPARa PPARd PPARg

Tissue liver,kidney, ubiquitous adiposetissues>>

profile skeletal skeletalmuscle,

expression muscle,brown liver,kidney,gut, adiposetissue macrophages, VSMCIsoforms a

d

g1,g2Endogenous fattyacids fattyacids 15deoxyD12,14PGJ2ligand

Pharmacological fibrate thiazolidinedionesactivators hypolipidemics第15页,共30页,2024年2月25日，星期天图8TZDs增强GLUT-4产生和INS刺激转位GlucoseuptakeRosiglitazoneYoungetal.Diabetes1995;44:1087?092.IncreasestranslocationofGLUT-4tocellsurfaceIncreasessynthesisofGLUT-4-containingvesiclesGLUT-4transporteroncellmembraneInsulin第16页,共30页,2024年2月25日，星期天TZDs改善IR作用减少大脂肪细胞，增加小脂肪细胞降低血脂，特别是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝脏IR减少TNF-a,改善TNF-a诱发IR刺激GLUT-4产生和转位(1)(2)(3)(4)第17页,共30页,2024年2月25日，星期天表3TZDs体内体外实验结果

Glucoseuptake

Glycolysis

Glycogenesis+

Glucoseoxidation

Glucoseuptake

Fattyaciduptake

Lipogenesis

Glucoseoxdation

Gluconeogenesis

Glycogenolysis

Glucoseuptake

LipogenesisSkeletalmuscleAdiposetissueLiver*Basedonreferences18,22,32,37,50,70,72,74,75,77,78,91,123.+Notaconsistentfinding.第18页,共30页,2024年2月25日，星期天InsulinGutCarbohydrateAdipose

tissueBloodGlucoseDigestiveenzymesPancreasMuscleLiverDecreasesexcessivehepaticglucoseproductionImprovesinsulin-mediatedglucoseuptakeDecreasesexcessivelipolysisandreducesfreefattyacidsDecreasesplasmaglucoselevels图9TZDs降低靶组织IR第19页,共30页,2024年2月25日，星期天正在研制中的抗IR药1.非TZDs植物天然PPAR

激动剂：多不饱和脂肪酸与花生四烯酸也能激活PPAR

增加INS作用OOHOSNHOOONSNHOOONSNHOONOHCO2HCO2HCO2HCO2HHOCO2HOHNaturalSyntheticTroglitazonePioglitazoneRosiglitazone15d-PGJ2Linoleicacid9-HODELinoienicacid13-HODE第20页,共30页,2024年2月25日，星期天结合亚油酸(ConjugatedLinoleicAcid,CLA)是PPAR

的天然配体，动物实验及临床观察能降低空腹血糖，INS及血脂模拟天然CLA的合成制剂有CLX-0900,0901和09021,0940第21页,共30页,2024年2月25日，星期天CLX-0921:

多种动物实验一次口服可降血糖50-60％，降TG88%，降FFA80%，降T-Cho46%机制通过PPARr主要刺激GLUT转位与激活PI3-KCLX-0940:

为治疗2型糖尿病设计的口服天然产物合成类似物，有很强的PPAR

激动作用，不含Thiazolidione与Oxyzolidione，能明显降低血糖、INS、TG、FFA，同时还降低血压CLX-0901:

刺激GLUT-4转位，选择性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B(AKT)第22页,共30页,2024年2月25日，星期天2.非TZDL-酪氨酸基高度选择性PPAR

激动剂GI262570:为非TZDL-酪氨酸基高度选择性PPARr激动剂临床双盲试验：每天服1.5mg,7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指标第23页,共30页,2024年2月25日，星期天3.RXR拮抗剂PPAR

/RXR（视黄醇）二聚物拮抗剂(ROX)，可防止脂肪细胞肥大和转为小脂肪细胞，使INS敏感性增加，可作为治疗肥胖与2型DMIR的分子靶第24页,共30页,2024年2月25日，星期天4.蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制剂

(Protein-TyrosinePhosphataseInhibitor):新合成的Et3,4-dephostatin（脱磷素）为天然脱磷素类似物，能改善IR:(1)能增加胰岛素受体磷酸化(2)对脂肪细胞分化有协同作用(3)增加GLUT-4转位(4)增加2-脱氧葡萄糖转运第25页,共30页,2024年2月25日，星期天5.小分子INS活化剂(INS-Activations)利用能激活INS-R

亚单位酪氨酸激酶(TK)活性的小分子治疗2型DM(1)MerkL-7:为INS-R直接激动剂，直接激活

INS-R自身磷酸化(2)Teli