2024葡萄糖激酶激活剂多格列艾汀药学专家共识

球性公共卫生问题。中国是全球糖尿病第一大国患葡萄糖激酶激活剂(glucokinaseactivator,GKA)多格列艾汀物。2022年9月30日，多格列艾汀片经国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准上市，适用于改善内分泌细胞以及肝脏等葡萄糖储存与输出器官中的葡萄糖激酶 (glucokinase,GK),可改善T2DM患者血糖稳态失调。2022年12多格列艾汀CAS号：1191995-00-2;分子式：C22H27CIN4O5;多格列艾汀片属于生物药剂学分类系统(bio-pharmaceutics溶出度<45%;pH6.0~7.0时，30min溶出度>85%。胰岛β细胞与肝细胞中GK表达量均显著下降约40%,肝细胞中GK活性系数(Hillcoefficient,nH)为1.7,呈现出GK酶活性的葡萄糖浓度依值(S0.5)和提高GK的酶反应最大速度(Vmax)来增加GK与其底物分布容积(Vd/f)为115L。消除健康受试者口服多格列艾汀后1周内大部分经粪便(59.20%)和尿液(35.07%)排出，约8.15%剂量以原形药物经尿液排出。T2DM患者单次口服多格列艾汀后的表观终末半衰期(t1/2)为6.6~8.6h,表线降幅>1%),有效降低餐后2h血糖(2-hourpost-mealblood日两次组治疗12周后HbA1c相对于基线降低程度最大(-1.12%)。Ⅲ汀后4周HbA1c水平开始下降，第12周达到最大下降幅度。第24周多格列艾汀组HbA1c水平较基线降低1.07%(安慰剂组降低0.50%,mmolL-1;P<0.001);多格列艾汀组42.5%的患者达到HbA1c<7.0%(安慰剂组为17.3%,P<0.001)。第24~52周开放治疗期间，多格列艾汀组HbA1c持续下降，第52周比基线下降1.11%。此外，部或7.0%≤HbA1c<8.0%),糖尿病缓解概率达到65.2%。DREAM研究中有16例受试者在SEED研究期间接受多格列艾汀单药治疗52周，且监测TIR)至83.7%。第4周开始下降，并一直维持到24周治疗期结束。第24周时，多格列艾汀联合二甲双胍组HbA1c水平较基线下降1.02%(安慰剂联合二甲双胍组HbA1c水平下降0.36%,P<0.0001)、FPG水平较基线降低0.67mmol·L-1(安慰剂组联合二甲双胍组降低0.29mmolL-1,P<0.05)2.97mmolL-1,P<0.0001);多格列艾汀联合二甲双胍组有44.4%的患者HbA1c水平<7.0%(安慰剂组联合二甲双胍组为10.7%P<0.0001)。第24～52周开放治疗期间，多格列艾汀联合二甲双胍组HbA1c的下降始终持续，第52周较基线降低0.81%。安慰剂组患者由安慰剂联合二甲二肽基肽酶4(dipeptidylpeptidase4,DPP-4)抑制剂、钠-葡萄糖协同转运体(sodium-glucosecotransporter-2,SGLT-2)抑制剂和胰高血糖素样肽1(glucagonlikepeptide-1,GLP-1)受体激动剂是近 (SGLT-2抑制剂)联合治疗T2DM患者的I期研究结果显示，多格列艾推荐意见1:多格列艾汀单药治疗T2DM患者可显著降低T2DM患者的HbA1c水平(相较基线降幅>1%),有效降低2h-PPG,且作用较推荐意见2:二甲双胍联合多格列艾汀治疗二甲双胍控制不佳的T2DM患者可改善HbA1c(相较基线降幅>1%)、FPG及2h-PPG等血汇总的数据来自于1项为期12周的安慰剂对照试验，2项包括了24周的安慰剂对照双盲治疗期及28周的开放治疗期,总治疗时间为52周的临床试验，包含本品单药治疗及与二甲双胍联合治疗，反映了1206例T2DM受试者使用本品75mg每日两次，总体暴露880.35人年的情况，包含安慰剂对照期的本品治疗人数743例，安慰剂组人数590例。3项随机双盲安慰剂对照研究中与本品有关的发生率≥0.5%的ADR如下(表1),周内联合组有临床意义的低血糖事件的发生率为0.8%(3例),无严重低义的低血糖事件发生率<1%,无严重低血糖事件发生。低血糖，或出现过至少1次严重3级低血糖或不明原因的2级低血糖，建意识清楚者口服15~20g糖类食品(葡萄糖为佳),意识不清楚者给予50%葡萄糖液20～40mL(静脉注射)或胰高糖素0.5～1.0mg(肌内注射),并每15min监测血糖1次。(2)如出现肝酶上升相关的临床表现，滤过率(estimatedglomerularfiltra-tionrate,eGFR)eGFR<15mL·(min·1.73m2)-1服用本品的体内暴露[峰浓度(Cmax)和曲线单剂量口服多格列艾汀25mg后，轻度肝功能损害受试者康受试者分别升高约18%和20%,研究认为这些差异不具有临床意义。(Child-PughB级),多格列艾汀的平均AUC和Cmax相对于匹配的对照健康受试者分别升高约83%和18%。中度和重度肝功能损害患者(Child-PughB~C级)不推荐格列艾汀在老年(65～75岁)与较年轻受试者(≤65岁)中疗效及安全推荐意见4:不同程度肾功能不全(未进行透析)T2DM患者均可接推荐意见