芳酸及其酯类药物分析

关于芳酸及其酯类药物分析什么是芳酸？苯环羧基其他取代基第2页,共39页，2024年2月25日，星期天分类：苯甲酸类水杨酸类其他芳酸及其酯类第3页,共39页，2024年2月25日，星期天教学目的：1.掌握苯甲酸、阿司匹林、对氨基水杨酸钠、氯贝丁酯的鉴别试验、杂质检查及含量测定的方法、原理和结果判断。2.学会阿司匹林片质量分析主要项目的基本操作。3.熟练掌握酸碱滴定法（两步滴定）测定阿司匹林片含量的操作技能及有关计算和结果的判断。第4页,共39页，2024年2月25日，星期天一、典型药物的结构和性质（一）结构第一节、苯甲酸类药物的分析第5页,共39页，2024年2月25日，星期天丙磺舒（pKa3.4）羟苯乙酯第6页,共39页，2024年2月25日，星期天布美他尼第7页,共39页，2024年2月25日，星期天(二)主要理化性质1.溶解性:

均为固体，有一定溶点。除钠盐溶于水，其余不溶。2.酸性：苯甲酸、丙磺舒、布美他尼、泛影酸有游离的羧基，显酸性——

NaOH直接滴定测定其含量。3.FeCl3反应：具有芳酸结构，可与FeCl3试液反应生成铁盐，显特殊颜色4.分解性：苯甲酸钠分解为苯甲酸；丙磺舒分解为SO25.UV和IR光谱特性：分子结构中具有苯环,有UV和IR特征吸收。

第8页,共39页，2024年2月25日，星期天二、鉴别试验（一）

FeCl3反应：第9页,共39页，2024年2月25日，星期天（二）分解产物的反应（3）泛影酸：加热破坏后分解生成紫色的碘蒸气，可供鉴别。第10页,共39页，2024年2月25日，星期天（三）其他鉴别方法薄层色谱法：泛影酸红外分光光度法：苯甲酸、布美他尼、丙磺舒、泛影酸。第11页,共39页，2024年2月25日，星期天三、含量测定（一）酸碱滴定法测定苯甲酸含量

苯甲酸+NaOH（二）高效液相色谱法第12页,共39页，2024年2月25日，星期天第二节、水杨酸类药物的分析贝诺酯第13页,共39页，2024年2月25日，星期天结构性质：1、酸性：（水杨酸、阿司匹林）具有游离羧基呈酸性，易溶于NaOH等碱性溶液，可成盐或酯。酸性受苯环、羧基和取代基的影响取代基为-X，-NO2，-OH时酸性比苯甲酸强原因：吸电子效应，使羧基中-OH极性减弱，较易离解出质子，故酸性增强。取代基为-CH3，-NH2，酸性比苯甲酸弱原因：斥电子效应，增加苯环电子云密度，增加-OH极性，不易离解出质子，使酸性降低。第14页,共39页，2024年2月25日，星期天2、水解性：阿司匹林具有酯键，可水解。利用水解产物特殊性质鉴别。3、FeCl3反应：具有游离酚羟基，可与试液反应生成紫色或紫堇色的配位化合物。4、重氮化-偶合反应：对氨基水杨酸钠（贝诺酯水解后）具有芳香第一胺，可与NaNO2反应生成猩红色沉淀。5、含有共轭体系，在一定波长处有UV吸收；特殊官能团有相应的红外吸收。第15页,共39页，2024年2月25日，星期天

（一）与三氯化铁反应1、水杨酸、对氨基水杨酸钠及其盐——游离酚羟基反应条件：中性或弱酸性（pH4~6）反应现象：紫堇色二、鉴别试验第16页,共39页，2024年2月25日，星期天2、阿司匹林、贝诺酯加热水解后与FeCl3反应方法：取本品0.1g煮沸放冷加水10ml加FeCl3显紫堇色246第17页,共39页，2024年2月25日，星期天（二）水解反应：阿司匹林与碳酸钠试液反应反应现象：水杨酸白色沉淀析出，并产生醋酸的臭气

第18页,共39页，2024年2月25日，星期天（三）重氮化-偶合反应

对氨基水杨酸钠具芳伯氨基结构，在酸性溶液中，与亚硝酸钠试液进行重氮化反应，生成的重氮盐与碱性β-萘酚偶合产生猩红色的偶氮化合物沉淀。（四）其他方法1.紫外-可见分光光度法2.红外分光光度法第19页,共39页，2024年2月25日，星期天三、杂质检查

（一）

阿司匹林（ASA）的杂质检查ASA的合成工艺：第20页,共39页，2024年2月25日，星期天检查：

1、溶液的澄清度：（1）杂质来源：①未反应完全的原料②合成工艺中由副反应生成的醋酸苯酯、水杨酸苯酯和乙酰水杨酸苯酯等水杨酸精制时温度过高产生脱羧副反应的苯酚（2）检查原理：利用药物与杂质在溶解行为上的差异进行检查——杂质不含有羧基，不能溶于碱溶液。（3）检查方法：取供试品0.5g用45℃的碳酸钠试液10ml溶液应澄清第21页,共39页，2024年2月25日，星期天2、

游离水杨酸（SA）----特殊杂质（1）来源：①生产过程乙酰化不完全（未反应SA）②贮存不当水解而产生的SA——对人体有毒（2）检查原理：阿司匹林+硫酸铁铵不反应水杨酸+硫酸铁铵

紫堇色与一定量水杨酸对照液生成的色泽比较，不得更深。第22页,共39页，2024年2月25日，星期天第23页,共39页，2024年2月25日，星期天第24页,共39页，2024年2月25日，星期天（二）对氨基水杨酸钠（PAS）的杂质检查1.溶液澄清度与颜色：对氨基水杨酸钠间氨基酚联苯醌衍生物

3,5,3’,5’-四羟基联苯醌（红棕色）

受热、见光、吸潮[O]羟基取代氨基2.酸碱度：PH=6.5-8.53.有关物质：未反应完全的原来贮存过程中PAS遇湿、光、热时性质不稳定，分解产生有色、有毒性的物质。——HPLC法第25页,共39页，2024年2月25日，星期天四、含量测定（一）阿司匹林的含量测定直接滴定法：

原理：利用阿司匹林游离羧基的酸性，以标准碱滴定液直接滴定。方法：滴定液：NaOH(0.1mol/L)

溶剂：中性乙醇指示液：酚酞第26页,共39页，2024年2月25日，星期天注意事项：A采用中性乙醇做溶剂的目的：①易于溶解样品②防止本品水解B滴定过程中不断振摇目的：防止局部碱度过大而促使其水解。C采用酚酞作指示剂：本品是弱酸，用强碱滴定时，化学计量点偏碱性，故选用在碱性区域变色的酚酞。水杨酸检查合格的用此法第27页,共39页，2024年2月25日，星期天（二）阿司匹林片的含量测定1.酸碱滴定法（两步滴定）：（1）适用范围：阿司匹林片剂采用本法原因：①消除片剂中稳定剂干扰（枸橼酸或酒石酸）②消除水解产物的干扰：阿司匹林片在贮存过程水解产生水杨酸和醋酸（2）测定：第一步：中和酸性杂质精密称取片粉酚酞指示剂迅速滴至粉红色加中性乙醇溶解NaOH滴定液酒石酸等稳定剂、SA、ASA均成为相应钠盐

第28页,共39页，2024年2月25日，星期天第二步：ASA酯键在碱性条件下水解

中和后供试品液水浴加热加定量过量NaOH注意事项：

1）滴定结果用空白试验校正

2）每1mlH2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定液相当于18.02mg的C9H8O4用H2SO4滴定液(0.05mol/l)滴定剩余的NaOH第29页,共39页，2024年2月25日，星期天3）含量计算：标示量:表示制剂中各成分含量的理论值。一般用标示量的百分值来控制制剂含量。

片剂标示量％＝(V0-

V)×T×F×W

×100％

S×标示量第30页,共39页，2024年2月25日，星期天例：取标示量为0.3g的阿司匹林片10片，称出总重为3.5840g，研细后称取0.3484g，按药典方法用两步滴定法测定其含量，消耗硫酸滴定液（0.05015mol/l）23.84ml，空白试验消耗该硫酸滴定液39.88ml，求阿司匹林的含量为标示量的多少？第31页,共39页，2024年2月25日，星期天（三）对氨基水杨酸钠PAS的含量测定亚硝酸钠法：原理：本品具有芳伯氨基（芳香第一胺）结构，在盐酸存在条件下与亚硝酸钠定量地发生重氮化反应，生成重氮盐。中国药典采用亚硝酸钠滴定法测定含量。第32页,共39页，2024年2月25日，星期天注意事项：1.反应条件酸性：原因是重氮盐在酸性中较稳定。若酸度不够，重氮盐会和未反应的PAS偶合生成偶氮化合物，使结果偏低。2.加入溴化钾催化剂：目的是提高反应速率。3.滴定速度不宜过快：目的是保证反应完全。4.温度控制在15-25℃：原因是温度过高会使重氮盐和亚硝酸钠发生分解。第33页,共39页，2024年2月25日，星期天氯贝丁酯第三节其他芳酸类布洛芬第34页,共39页，2024年2月25日，星期天

主要理化性质：

1.溶解性：水中不溶，有机溶剂溶解，氯贝丁酯为液体；布洛芬为固体，有一定熔点。2.UV和IR特征吸收光谱：基于分子结构中具有苯环和特征基团。

第35页,共39页，2024年2月25日，星期天性质1.异羟肟酸铁反应：酯类与盐酸羟胺及三氯化铁反应生成有色的异羟肟酸铁——红色至暗紫色2.紫外吸收：苯环第36页,共39页，2024年2月25日，星期天二.鉴别试验1.异羟肟酸铁反应：氯贝丁酯有酯键，碱性溶液中与盐酸羟胺生成异羟肟酸盐，在弱酸性条件