细菌耐药与抗菌药物素合理使用

关于细菌耐药与抗菌药物素合理使用前言细菌的功与过杨过与小龙女第2页,共60页，2024年2月25日，星期天主要内容当前抗菌药物使用情况当前细菌耐药情况流行病学耐药机制细菌耐药的原因合理使用抗菌药物控制或减缓细菌耐药的对策第3页,共60页，2024年2月25日，星期天目前抗生素应用状况

应用范围应用类型有疑问的应用人类用(50%)医院20%20%-50%不需要社区80%农业用(50%)治疗性20%40%-80%高度怀疑预防或促生长80%第4页,共60页，2024年2月25日，星期天我国抗生素使用现状医生处方中抗生素所占比例：城区感冒患者——占70%

农村感冒患者——占85-92%抗生素抑菌与杀菌联合使用城区感冒患者使用

2种抗生素占51%

联合使用中不正确占22%

农村感冒患者使用

2种抗生素占42%

联合使用中不正确的占72-84%第5页,共60页，2024年2月25日，星期天我国抗菌药物实际使用率三级医院70%二级医院80%一级医院90%

WHO最新统计资料我国住院患者抗生素使用率为80%(国际水准30%)第6页,共60页，2024年2月25日，星期天抗菌药物耐药性严重MRSA70%、MRCNS80%,居全球前列红霉素耐药肺炎链球菌70%以上全球前列喹诺酮类耐药大肠埃希菌60%全球首位产超广谱β内酰胺酶大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌40%耐亚胺培南铜绿假单胞菌20%~30%泛耐铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌5~10%第7页,共60页，2024年2月25日，星期天细菌耐药机制产酶机制改变靶位孔道蛋白缺失泵出机制L菌株生物膜第8页,共60页，2024年2月25日，星期天耐药机制－生物膜渗透限制生长速度的影响休眠菌（persisters）：初始的细菌CFU呈对数级减少后，再增加抗生素浓度不再对剩下的细菌有杀灭作用，最终导致了被膜菌的高度耐药第9页,共60页，2024年2月25日，星期天ESBLs酶(A)主要由克雷白菌属和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生质粒介导传播在体外试验中，可使三代头孢和氨曲南的抑菌环缩小，但并不一定在耐药范围加克拉维酸可使其抑菌环扩大(≥5mm)碳青烯类.酶抑制剂.头霉素类第10页,共60页，2024年2月25日，星期天金属酶(B)多见于拟杆菌属.军团军属.黄杆菌属.沙雷氏菌属酶活性部位含2价金属离子,Zn2+为主染色体介导灭活碳青烯类.头孢类.青霉素类可被EDTA所以致第11页,共60页，2024年2月25日，星期天AmpC酶主要由阴沟肠杆菌.弗劳地枸橼酸杆菌和铜绿假单胞菌产生染色体介导碳青烯类.头孢四代有效第12页,共60页，2024年2月25日，星期天抗生素分类及耐药机制作用机理耐药机制ß-内酰胺类干扰细胞壁合成产ß-内酰胺酶；LBP改变，过期氨基糖甙类作用于菌体内核糖体，抑制蛋白合成，并破坏细胞膜完整性细菌产生磷酸转移酶，乙酰转移酶，使之磷酸化，乙酰化或腺苷化而失效大环内酯类作用与细菌核糖体，抑制蛋白合成靶位变异，降低药对核糖体的结合力；膜通透性障碍，泵出，水解大环内酯环糖肽类药与粘肽合成中的D-丙氨酰-D-丙氨酸结合，生成复合物，阻断C壁粘肽合成使前式中的D-丙氨酸变异成D-乳酸或D-丝氨酸，喹诺酮类抑制细菌DNA促旋酶与DNA拓扑异构酶Ⅱ，Ⅳ是促旋酶A亚基中的Ser-84或Glu-88改变；外膜通透性降低；外排泵出；过期第13页,共60页，2024年2月25日，星期天常见的非发酵菌有哪些？汪复，张婴元.实用抗感染治疗学2004假单胞菌属铜绿假单胞菌非发酵菌

不动杆菌属

鲍曼不动杆菌窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌伯克霍尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌产碱杆菌属

黄杆菌属第14页,共60页，2024年2月25日，星期天非发酵菌耐药的主要机制贾文祥，主编。医学微生物学，人名卫生出版社，2005年产生钝化酶，破坏抗菌药物化学结构：

ESBLsAmpC酶非金属碳青酶烯酶金属酶……降低抗菌药物菌体内浓度：

孔蛋白缺失：抗菌药物难以进入菌体内

主动外排：抗菌药物被外排泵排出菌体外

第15页,共60页，2024年2月25日，星期天MDR（多重耐药）指细菌对包括头孢菌素类、青霉素类、喹诺酮类、氨基糖甙类、碳青霉烯类、单环类、其它类（如四环素、氯霉素、利福平）等抗生素中的至少3类耐药。XDR(极端耐药）指细菌除对粘菌素、舒巴坦、替甲环素可能敏感外，对临床上常见的抗生素均不同程度耐药。PDR（泛耐药）全部耐药什么是MDR/XDR/PDR？第16页,共60页，2024年2月25日，星期天

哪些细菌容易发生MDR？AmericanThoracicSociety,InfectiousDiseasesSocietyofAmerica.AmJRespirCritCareMed2005;171:388-416.非发酵菌铜绿假单胞菌不动杆菌属

产ESBLs菌

肺炎克雷伯菌大肠埃希菌MRSA第17页,共60页，2024年2月25日，星期天mecA基因可以通过基因水平转移获得细胞壁细胞膜PBPb-lactamMPBPPBPb-lactamMMPBP2ab-lactamMb-lactamM-Lactamaseb-Lactamaseb-Lactamaseb耐酶b-内酰胺类抗生素耐酶β-内酰胺类抗生素很难与PBP2a结合，因此在PBP失活的情况下，有赖于PBP2a的存在，细菌仍能合成完整的细胞壁。MRSA/MRCNS的耐药机制低亲和力青霉素结合蛋白(PBP2a)Mec-A细胞浆第18页,共60页，2024年2月25日，星期天葡萄球菌的分类MRS

耐甲氧西林葡萄球菌MRSA

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌MRCNS

耐甲氧西林凝固霉阴性葡萄球菌MSSA

对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌MSCNS

对甲氧西林敏感凝固霉阴性葡萄球菌第19页,共60页，2024年2月25日，星期天萄葡球菌对甲氧西林耐药的含义葡萄球菌（包括金葡菌和凝固酶阴性葡萄球菌）对甲氧西林耐药，其含义是：对所有β-内酰胺类抗生素耐药对绝大多数大环内酯类、氟喹诺酮类、氨基糖苷类等同时耐药治疗药物应首选糖肽类抗生素NCCLS提示：确定或怀疑MRS感染，应首选糖肽类抗生素治疗，β-内酰胺类即使体外药敏结果为敏感，也要避免使用，因为治疗过程中可能出现耐药而失败第20页,共60页，2024年2月25日，星期天细菌产生MDR/PDR的主要诱因DrisclooJA,etal.Drugs2007;67(3):351-368.抗生素滥用！第21页,共60页，2024年2月25日，星期天ESBL阳性率56%第22页,共60页，2024年2月25日，星期天ESBL阳性率55%第23页,共60页，2024年2月25日，星期天第24页,共60页，2024年2月25日，星期天第25页,共60页，2024年2月25日，星期天MRSA发生率与三代头孢使用量关系第26页,共60页，2024年2月25日，星期天三代头孢菌素与产ESBLs菌株的相关性三代头孢菌素的消费量与产ESBLs菌株的相关性研究OR=17.8AsensioA,etal.ClinInfectDis.2000Jan;30(1):55-60.减少三代头孢菌素用量,可显著降低产ESBLs菌株的出现第27页,共60页，2024年2月25日，星期天三四代头孢吡肟与难辨梭状芽孢杆菌产生相关性

头孢菌素用量的增加与难辨梭状芽孢杆菌产生增加相关头孢吡肟：(OR=1.030,95%CI1.0-6.2,p=0.0033)头孢他啶：(OR1.095,95%CI2.0-6.2,p<0.0001)头孢曲松：(OR1.051,95%CI1.0-10.5,p=0.0270)MendezMN,Pharmacotherapy.2006Jan;26(1):61-7.第28页,共60页，2024年2月25日，星期天四代头孢菌素与VRE的相关性一项抗菌药物消费量与耐药趋势的相关性研究抗菌药物消费量的变化:头孢他啶:9600g→99g头孢噻肟:6314g→732g头孢吡肟:0g→5396g结果：VRE的检出率:19%→26%结论：VRE检出率的增加与头孢吡肟使用量增加相关KM.Empey,etal.Pharmacotherapy2002,22(1):81-87.第29页,共60页，2024年2月25日，星期天碳青霉烯类与MDR绿脓的相关性亚胺培南的使用不仅与铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药显著相关，同时与铜绿假单胞菌对哌拉西林/他唑巴坦和头孢他啶的耐药显著相关PhilippM.Lepperetal.ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY,Sept.2002,p.2920–2925.第30页,共60页，2024年2月25日，星期天鲍曼不动杆菌和碳青霉烯药物的使用-XCorbellaetal,JCM38:4086,20002、3阶段是早期和晚期干预‘92第31页,共60页，2024年2月25日，星期天非发酵菌感染增多及耐药的主要原因第三代头孢菌素大量使用选择作用碳青酶烯类使用增多铜绿及不动杆菌等非发酵菌感染比例增多产ESBL/AmpC株增多第32页,共60页，2024年2月25日，星期天喹诺酮与MRSA的相关性一项病例-对照研究，分析MRSA/MSSA感染前抗菌药物的使用结果显示：结论：喹诺酮类药物是MRSA产生的危险因素抗菌药物MRSA(%)(n=121)MSSA(%)(n=123)ORP值

左氧氟沙星41.35.77.3<0.001GraffunderEM,VeneziaRA.JAntimicrobChemother.2002Jun;49(6):999-1005.第33页,共60页，2024年2月25日，星期天喹诺酮类与MDRP的相关性一项病例-对照研究，分析多重耐药铜绿假单胞菌（MDRP）产生的危险因素结果:结论：喹诺酮类药物与产生MDR铜绿假单胞菌具有相关性15天前使用过的抗菌药MDRP组(n=44)敏感组(n=68)P值氟喹诺酮15100.016第34页,共60页，2024年2月25日，星期天

药物不合理应用直接影响医疗质量降低药物疗效引发不良反应浪费医药资源甚至会造成患者死亡患者使用的药物过多一次处方量过大超适应证用药偏爱价格昂贵药物与新药滥用抗生素以及患者不适当的自我疗法等第35页,共60页，2024年2月25日，星期天合理用药的定义

有效安全适当经济合理是相对于不合理的！安全有效经济第36页,共60页，2024年2月25日，星期天抗菌药物的分类及作用机理青霉素类

氨苄青霉素

邻氯青霉素RNA合成抑制喹诺酮类利福霉素类核酸合成抑制胞质膜抑制多粘菌素

BDNA合成抑制磷霉素头孢菌素类头霉素类大环内酯类

麦迪霉素

红霉素氯霉素蛋白质合成抑制细胞壁合成抑制四环素类氨基糖苷类

第37页,共60页，2024年2月25日，星期天

抗菌药物分类（按功能）繁殖期杀菌剂静止期杀菌剂快速抑菌剂慢速抑菌剂

青霉素类，头孢氨基糖四环素类，如磺胺药菌素类，

-内酰甙类，氯霉素，类，环丝胺酶抑制剂，单多粘菌大环内酯氨酸等环类，头霉素类素类类，林可衍生物，青酶烯霉素类等类，头孢烯类，磷霉素，多肽类第38页,共60页，2024年2月25日，星期天

长半衰期

头孢三嗪：6-8h

罗红霉素：11.9h

阿齐霉素：41h

培氟沙星：7.5-11h

洛美沙星：6.81-7.45h

氟罗沙星：10h1-2次/天给药即可

短半衰期

大多数青霉素：1h

泰能：1h左右个别三代头孢四代头孢1-2h

宜一日量分多次给抗菌药物按半衰期分类第39页,共60页，2024年2月25日，星期天抗菌药物药动学特点口服制剂吸收率>80%的药：

阿莫西林，头孢拉丁，氯霉素，克林霉素，青霉素V

氟喹诺酮，甲硝唑，复方四素，复方新诺明易通过血脑屏障的药：

磺胺类，青霉素，头孢呋辛，氨曲南，林可霉素，磷霉素，万古霉素，甲硝唑，氟喹诺酮类易穿透细胞膜的药：氟喹诺酮，异烟肼，吡嗪酰胺第40页,共60页，2024年2月25日，星期天抗菌药物药动学特点胃肠浓度高的药—萘啶青霉素，氨基糖甙类骨组织浓度高的药—氯霉素，林可霉素，头孢孟多

肝胆汁中浓度高的药—菌必治，哌拉西林，头孢派酮，益保世灵

尿液浓度高的药—哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁，头孢美唑，菌必治，头孢噻肟，氟喹诺酮类，氨基甙万古霉素，氟康唑等

第41页,共60页，2024年2月25日，星期天抗菌活性强（包括耐药菌株）杀菌速度快良好的药代/药效学特点：靶组织分布浓度高持久维持血药浓度高于致病菌MIC达到最佳的AUIC和Cmax/MIC值预防并减少耐药产生合理应用抗菌药物的原则第42页,共60页，2024年2月25日，星期天药敏试验的临床意义高度敏感(S)－常规剂量时的平均血浓度超过MIC的5倍以上，用常规剂量通常有效中度敏感(I)－常规剂量时的平均血浓度等于或略高于MIC，需用高剂量或对药物浓缩部位的感染可能有效耐药(R)－药物的MIC高于其常规剂量时的血浓度，通常治疗无效第43页,共60页，2024年2月25日，星期天如何区分污染、定植和感染？污染标本+易污染常见菌定植细菌学（+）—临床支持致病力感染细菌学（+）+临床支持第44页,共60页，2024年2月25日，星期天PK/PD主要参数‘ｈｏｕｒ（μg/mL）CmaxMICTimeaboveMICCmax/MICAUC/MICAUCBCMIC：为MIC90值第45页,共60页，2024年2月25日，星期天PK/PD应用第46页,共60页，2024年2月25日，星期天抗生素后效应(PAE)指体内药浓度虽已<MIC,

仍在一定时间内发挥持续抑菌作用氨基甙类：体内4-8h对金葡，肺炎克雷伯铜绿假单胞仍有作用大环内酯类：体内3-3.5h，对流感杆菌，肺炎链球菌，化脓链球菌仍有作用第47页,共60页，2024年2月25日，星期天早期恰当强有力的抗生素治疗

短疗程在可能情况下降阶梯“降阶梯治疗”第48页,共60页，2024年2月25日，星期天早期效有抗生素治疗：黄金6小时低血压发生后第1h内接受有效抗生素治疗者：存活率79.9%低血压发生后接受有效抗生素每延误1h：存活率平均降低7.6%第49页,共60页，2024年2月25日，星期天经验性抗菌药物选药依据院内或院外感染，最可能的致病菌本地区及所在医院细菌的耐药性动态所选抗菌药物是否对可能的致病菌有效抗菌药物药动学/药效学基本知识如半减期、到达病灶的浓度是否已用过抗菌药物，无效的原因是否存在免疫功能低下有无肝、肾功能减退是否危重病人第50页,共60页，2024年2月25日，星期天如何降阶梯?责任病原体诊断明确靶向治疗→狭义降阶梯微生物检测真阴性停药治疗反应很好短程治疗其他参考指标

CPISPCT第51页,共60页，2024年2月25日，星期天

常见抗生素应用的错误

选用无效抗生素剂量不足或过量无并发症的病毒性疾病用药途径不当细菌产生耐药后继续用原来药物发生严重毒性或过敏反应仍继续用药过早停止有效治疗联合用药选择不当过分依赖抗生素，忽视外科处理第52页,共60页，2024年2月25日，星期天抗生素使用中的误区误区1：抗生素=消炎药（细菌/病毒/无菌性炎症）误区2：抗生素可预防感染误区3：广谱抗生素优于窄谱抗生素误区4：新的抗生素比老的好，贵的抗生素比便宜的好误区5：使用抗生素种类越多，越能有效控制感染误区6：感冒就用抗生素误区7：发烧就用抗生素误区8：频繁更换抗生素（使用时间不当）第53页,共60页，2024年2月25日，星期天增强作用相加作用无关作用拮抗作用联合用药第54页,共60页，2024年2月25日，星期天协同作用两种杀菌性抗生素联合使用时，产生增强/协同作用机会较多

如青霉素+庆大霉素

青霉素抑制敏感细菌繁殖期细胞壁合成，庆大霉素抑制敏感细菌静止期蛋白质合成，二药通过不同途径作用于细菌、加速细菌死亡第55页,共60页，2024年2月25日，星期天相加作用两种快速性抑菌性抗生素联合使用时会产生相加作用如红霉素+氯霉素，红霉素+四环素，或四环素+氯霉