高尿酸血症及痛风的治疗

关于高尿酸血症及痛风的治疗高尿酸的定义血尿酸（SerumUricAcid，SUA）的测定男性血尿酸值约为3.5-7.0mg/dl（1mg/dl=59.45μmol/L），女性约为2.5-6.0mg/dl，绝经期后接近男性人体生理条件下，血中至少98%的尿酸以钠盐的形式存在。SUA的溶解度约为6.4mg/dl，另有4%—5%的MSU与血浆蛋白可逆性结合不分性别、年龄，血清中SUA的最大饱和量约为7mg/dl，超过此值即为高尿酸血症第2页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA流行病学HUA的流行总体呈现逐年升高的趋势，男性高于女性HUA有一定的地区差异，南方和沿海经济发达地区较同期国内其他地区HUA患病率高与该地区人们摄入过多含嘌呤高的海产品、动物内脏、肉类食品以及大量饮用啤酒等因素有关中华风湿病学杂志，1998,2（2）：75-78；疾病控制杂志2003年7月第7卷第4期：305-308；中国热带医学.2004年第6卷第6期：1083-1084平均男性女性30.0%25.0%20.0%15.0%10.0%5.0%0.0%21.8%10.1%13.3%14.2%17.6%7.1%27.9%12.4%9.3%1998上海2003南京2004广州第3页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA的危害大量的研究证据显示：HUA与代谢综合征（MetabolicSyndrome，MS）、2型糖尿病、高血压、心血管疾病、慢性肾病、痛风等密切相关，是这些疾病发生发展的独立危险因素

TheAmericanJournalofMedicine,Vol125,No7,July2012：679-687美国2007-2008年全国健康营养调查结果（注：5707例痛风患者，年龄>20岁）高血压2期以上CKD肥胖糖尿病肾结石心梗心衰脑卒中80%70%60%50%40%30%20%10%0%74%71%53%26%24%11%美国痛风患者伴发病情况14%10%第4页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA与代谢综合征显著正相关美国第三次全国健康和营养调查（1988-1994）对8669例年龄在20岁以上的患者分析表明，随着血尿酸（SUA)升高，MS发生率明显增加。研究同时发现，SUA水平与胰岛素抵抗显著相关。1.TheAmericanJournalofMedicine(2007)120：442-447；2.ArteriosclerThrombVascBiol,2005,25:1038-1044；3.MetabSyndrRelatDisord,2013,11:157-62.<360360-414420-474480-534540-594>60080%70%60%50%40%30%20%10%0%18.90%36%40.80%59.70%62%70.70%SUA水平与MS发生率MS第5页,共35页，2024年2月25日，星期天一项国内924例非糖尿病患者（年龄>40岁）随访3.5年的前瞻性研究发现，HUA者发生糖尿病的风险较SUA正常者增加95%。将SUA按四分位分层后，最高分位组较最低分位组糖尿病风险分别增加145%（男）及39%（女）。普通人群中SUA水平每增加60μmol/L，新发糖尿病的风险增加17%2。AbbasDehghand等对4,536例基线非糖尿病患者长达10.1年的随访中发现，SUA是糖尿病发生的一个强大而独立的危险因素。1.Endocrine,2011,40:

109-116；2.DiabetesCare,2009,32:1737-1742；3.DIABETESCARE,VOLUME31,NUMBER2,FEBRUARY2008模型1：校正年龄与性别后；模型2：模型1+BMI+腰围；模型3：模型2+静/动脉压+高密度脂蛋白HUA是2型糖尿病发生发展的独立危险因素第6页,共35页，2024年2月25日，星期天SUA是高血压发病的独立危险因素对18个前瞻性队列研究共55607例参试者的系统回顾和Meta分析显示：HUA明显增加高血压发生的风险(校正RR1.41,95%CI1.23–1.58)；SUA水平每增加60μmol/L，高血压发生的相对危险增加13%(95%CI1.06–1.20)ArthritisCareRes(Hoboken),2011,63:102-110013Selby1990Taniguchi2001Imazu

2001Nakanishi2003Sundstrom2005Peristein2006Mellen2006Krishnan2007Forman2009Forman2007总计I-平方=74.5%p=0.000Shankar20062.19(1.20,3.98)1.96(1.51,2.53)2.03(1.02,3.90)1.58(1.26,1.99)1.59(1.22,2.07)1.64(1.41,1.93)1.08(0.93,1.39)1.23(1.10,1.38)1.14(1.09,1.20)1.08(0.71,1.63)1.89(1.26,2.82)1.41(1.23,1.56)研究ID风险比(95%CI)第7页,共35页，2024年2月25日，星期天SUA可预测心血管及全因死亡1.ArthritisRheum,2009,61:225-232；2.Atherosclerosis,2013,226:220-2273.Atherosclerosis,2011,219:334-341我国台湾一项前瞻性队列研究中，对41,879例男性和48,514例女性（年龄均>35岁），平均随访8.2±1.3年。结果显示：血尿酸是普通人群、全因死亡和心血管死亡的高危人群（高血压和糖尿病）以及低危人群（TC<150mg/dl,Glu<100mg/dl,BMI<27kg/m2,SBP<130mmHg,DBP>85mmHg,无降糖和降压用药史）患者的全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素第8页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA是缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素Weir等对2498例急性缺血性卒中患者，血清尿酸水平与卒中后90天的转归情况以及远期缺血性卒中、心肌梗死和血管性死亡的关系分析：校正卒中严重程度和其他预后因素后，血管事件风险随着尿酸水平的增高而增加血尿酸水平增高可提示90天时，患者的预后不良血管事件的发生率随尿酸水平的增高而增加：尿酸每增加100μmol/L,HR=1.27（95%CI：1.18-1.36,P<0.0001）最新的PREMIER研究证实，SUA≤270μmol/L与急性缺血性卒中短期预后非常好（30天）呈正相关(OR:1.76,95%CI为1.05–2.95)

Stroke,2003,34:

1951-1956;第9页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA是心血管事件的独立危险因素SUA是全因死亡、总心血管事件和缺血性卒中的独立危险因素HUA增加冠心病发生和死亡风险；女性的相关性更为显著HUA是心衰、缺血性卒中发生及死亡的独立危险因素SUA≤270μmol/l（≤4.5mg/dl）的患者各种程度脑卒中的发生率均显著降低降低SUA可以显著改善冠脉血流及扩张型心肌病的左室功能降低SUA可有效预防心血管及全因死亡的发生第10页,共35页，2024年2月25日，星期天SUA升高显著增加糖尿病肾病患病率入选2108例2型糖尿病患者，探讨尿酸与糖尿病肾病的关系。结果显示：尿酸升高可导致肾小球滤过率降低以及蛋白尿产生，增加糖尿病肾病患病风险；HUA还是肾衰竭的显著预测因素。如图，ACR和SUA浓度对肾病饮食改良(MDRD)产生了影响。即便SUA在正常范围，随着其浓度增加，MDRD依然下降，表示其GFR也降低（MDRD为GFR评估公式）ChinMedJ2011;124(22):3629-3634ACR：尿白蛋白肌酐比MDRD：肾科常用肌酐计算公式

P＜0.05MDRDSUA(μmol/L)ACR(mg/g)第11页,共35页，2024年2月25日，星期天SUA是慢性肾功能衰竭发生的强有力预测因素血尿酸>392μmol/L，发生慢性肾衰风险明显增加：男性增加94%（HR1.94，95%CI1.20–3.14,P=0.007)女性增加420%（HR5.20,95%CI1.90–14.2,P=0.01)NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566随访时间（年）男性女性累计风险Q5Q1-4Q5Q1-4第12页,共35页，2024年2月25日，星期天SUA是急性肾功能衰竭发生的强有力预测因素2449例不同尿酸水平的参试者的队列研究显示：血尿酸是急慢性肾衰发生的强有力的预测因素。SUA每升高60μmol/L，发生急性肾衰的风险增加74%（95%CI33–127%）NephrolDialTransplant(2011)26:2558–2566随访时间（年）累计风险Q5Q1-4第13页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA是痛风发生的根本原因随着SUA水平的增高，痛风的患病率也逐渐升高研究证实：血尿酸≥0.6mmol/L（10mg/dL）时痛风的发生率为30.5%；血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）时痛风的发生率仅为0.6%高尿酸血症的程度亦与痛风的发作年龄密切相关：血尿酸<0.42mmol/L（7mg/dL）时痛风发作的平均年龄为55岁血尿酸≥0.52mmol/L（9mg/dL）时发作的平均年龄为39岁1.ArthritisRheum2004,51:321-325；2.JounrnlofFamilyPractice第14页,共35页，2024年2月25日，星期天问题：无症状HUA有必要治疗？治疗标准？第15页,共35页，2024年2月25日，星期天内容高尿酸血症的定义及危害高尿酸血症治疗的中国专家共识高尿酸血症治疗药物第16页,共35页，2024年2月25日，星期天核心信息目前中国高尿酸血症（Hyperuricemia,HUA）呈现高流行、年轻化、男性高于女性、沿海高于内地的趋势。HUA是多种心血管危险因素及疾病（代谢综合征、2型糖尿病、高血压、心血管事件及死亡、慢性肾病等）的独立危险因素。HUA治疗前建议进行分型诊断，以利于治疗药物的选择。第17页,共35页，2024年2月25日，星期天核心信息生活指导、避免引起HUA的因素是预防HUA的核心策略。痛风作为与HUA直接因果相关的疾病，应严格控制血尿酸（SerumUricAcid，SUA）在360μmol/L以下，最好到300μmol/L，并长期维持。对于无症状的HUA，共识建议也应予以积极、分层治疗。第18页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA的诊断与分型标准正常嘌呤饮食状态下，非同日两次空腹检测：男：血尿酸＞420μmol/L(7mg/dL)女：血尿酸＞360μmol/L(6mg/dL)HUA的诊断标准HUA的分型诊断

(注：尿酸清除率Cua=尿尿酸*每分钟尿量/SUA)第19页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA患者SUA的控制目标及治疗起点控制目标：SUA<360μmol/L对于有痛风发作的患者，SUA<300μmol/L治疗起点：SUA>420μmol/L（男性）SUA>360μmol/L（女性）第20页,共35页，2024年2月25日，星期天一般措施肥胖者减肥，争取正常的BMI健康饮食运动戒烟保证充足的水份告知患者治疗的目标积极治疗可导致高尿酸血症的合并疾病高尿酸血症及痛风的基础治疗第21页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA的治疗避免长期使用可能造成尿酸升高的治疗伴发病的药物建议经过权衡利弊后去除可能造成尿酸升高的药物，如噻嗪类及袢利尿剂、烟酸、小剂量阿司匹林等。对于需服用利尿剂且合并HUA的患者，避免应用噻嗪类利尿剂。小剂量阿司匹林（<325mg/d）尽管升高SUA，但作为心血管疾病的防治手段不建议停用。积极治疗与SUA升高相关的代谢性及心血管危险因素

积极控制肥胖、MS、2型糖尿病、高血压、高脂血症、CHD或卒中、慢性肾病等。第22页,共35页，2024年2月25日，星期天痛风的治疗路径痛风确诊痛风急性期治疗：24小时内，服用非甾体类药物（NSAIDs）或COX-2抑制剂或秋水仙碱或类固醇药物；急性期立即或症状缓解（≥2周）后开始降尿酸治疗。痛风急性发作的预防：小剂量秋水仙碱或/和NSAIDs，连续使用6个月；无效或不能耐受或有禁忌症改用小剂量强的松或强的松龙，连用6个月；同时，持续降尿酸治疗。尿酸排泄不良型：苯溴马隆，丙磺舒尿酸合成过多型：别嘌呤醇，非布索坦混合型：以上单用或联合使用增加剂量或调整药物直至SUA达标痛风的长期治疗：当有持续性痛风症状和/或体征（体检发现＞1个痛风石）时，继续预防痛风发作治疗，定期复查SUA（每三月一次）；检测降尿酸药物副作用降尿酸药物治疗的指征：痛风急性期过后（对于已经服用降尿酸药物，而出现急性发作者，不需要停药）；2期以上CKD；既往尿路结石病史急性期治疗降尿酸治疗SUA是否达标？否是SUA的控制目标：SUA最低控制目标为＜360μmol/L；＜300μmol/L更有利于控制痛风的症状和体征第23页,共35页，2024年2月25日，星期天HUA的治疗路径有痛风症状/体征？SUA>420μmol/L(男)SUA>360μmol/L(女)SUA>540μmol/L420（男）360(女)<SUA<540μmol/L生活指导+降尿酸治疗生活指导3-6个月痛风治疗路径有CV危险因素或CV及代谢性疾病？高尿酸血症有无有无无效每3个月检测SUA，观察痛风或相关伴发病的发生长期控制目标：SUA<360umol/L(痛风者<300umol/L)第24页,共35页，2024年2月25日，星期天内容高尿酸血症的定义及危害高尿酸血症治疗的中国专家共识高尿酸血症治疗药物第25页,共35页，2024年2月25日，星期天降尿酸药物的选择目前临床常见药物包含：抑制尿酸合成的药物-黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）包括别嘌呤醇，非布索坦增加尿酸排泄的药物：包括：苯溴马隆，丙磺舒代表药物：苯溴马隆：抑制尿酸盐在肾小管的主动再吸收，增加尿酸盐的排泄，从而降低血中尿酸盐的浓度CleveClinicJMed,2002,69:594-608.由于90%以上的HUA为肾脏尿酸排泄减少所致，促尿酸排泄药适用人群更为广泛第26页,共35页，2024年2月25日，星期天降尿酸药物作用机制比较近曲小管别嘌呤醇苯溴马隆第27页,共35页，2024年2月25日，星期天常见降尿酸药物对比第28页,共35页，2024年2月25日，星期天密切监测别嘌呤醇的超敏反应主要发生在最初使用的几个月内，最常见的是剥脱性皮炎。使用噻嗪类利尿剂及肾功能不全是超敏反应的危险因素。超敏反应在美国发生率是1：1000，比较严重的有：stevens-Johnson综合征中毒性表皮坏死松解症系统性疾病（嗜酸性粒细胞增多症、脉管炎、以及主要器官的疾病）文献报道死亡率达20%~25%。ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-1461第29页,共35页，2024年2月25日，星期天30密切监测别嘌呤醇的超敏反应研究证明，别嘌呤醇相关的严重超敏反应与白细胞抗原HLA-B*5801密切相关基因阳性率：中国汉族、泰国人6-8%朝鲜族CKD3期患者12%白人仅为2%因此，2012年美国风湿病学会（ACR）建议：亚裔人群在使用别嘌呤醇前，应该进行HLA-B*5801快速PCR检测，对于结果阳性的患者禁止使用建议有条件时在用药前先进行基因检测2008年我国台湾地区已经对于准备使用别嘌呤醇的患者实施该基因的检测1.ArthritisCareRes(Hoboken),2012,64:1447-14612.ClinPharmacolTher,2013,93:153-158.第30页,共35页，2024年2月25日，星期天苯溴马隆溶解痛风石疗效优于别嘌呤醇63例慢性痛风结石患者（男性60例，女性3例），平均年龄57.8岁，平均痛风病程为12.1年。苯溴马隆组的平均用药剂量为101±11mg/天，别嘌呤醇组的平均用药剂量为320±88mg/天。苯溴马隆组的血尿酸效果，痛风石溶解消失时间，以及每月的结石缩小速度等方面的疗效，均优于别嘌呤醇组(p值均小于0.01）。Arthritis&Rheumatism(