第八章 主要组织相容性复合体及其编码分子

第八章

主要组织相容性复合体及其编码分子MHC的发现20世纪40年代发现，小鼠不同近交系之间进行皮肤移植，移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定，分别称为H-1、H-2、H-3等。其中定位在第17染色体上的H-2基因有两个特点。一是在组织不相容引起的移植物排斥中其主要作用；二是结构上为多基因复合体。故把小鼠的H-2称为主要组织相容性复合体，简称MHC。各种动物特别是哺乳动物都拥有主要组织相容性复合体（MHC)，人的MHC称为HLA（人类白细胞抗原）。现称人类MHC称为HLA基因或HLA基因复合体；将其编码产物称为HLA分子或HLA抗原。MHC的主要功能是以其产物提呈抗原肽进而激活T细胞，故MHC在启动适应性免疫应答中起重要作用。基本概念

组织相容性：是在个体间进行器官或组织移植时，供体与受体双方相互接受的程度，即受者接受供者移植器官的能力。组织相容性抗原：移植排斥反应属于免疫反应，它是由细胞表面的同种异型抗原诱导的。这种代表个体特异性的同种异型抗原称为组织相容性抗原。（或引起器官移植排斥反应的抗原，又称移植抗原。）主要组织相容性抗原：引起强而迅速排斥反应的抗原，它在排斥反应的发生中起主要作用。次要组织相容性抗原：引起弱而慢的移植排斥反应的抗原。主要组织相容性复合体（MHC）：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、将抗原信息提呈给CD4+的T细胞、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群。HLA：人类白细胞抗原或人类主要组织相容性抗原，是人类MHC基因编码的抗原。决定人类器官移植的相容性。MHC

编码MHC分子的基因组

人类MHCHLA复合体（第6Cs）

编码的蛋白产物：HLA分子

小鼠MHCH-2复合体（第17Cs）

编码的蛋白产物：H-2抗原概念区分：

MHC、H-2复合体、HLA复合体------基因

MHC分子、H-2分子、HLA分子------抗原

第一节MHC结构及其多基因特性多基因性：是指MHC复合体由多个相邻的基因座位所组成，编码产物具有相同或相似的功能。组成MHC的各种基因根据结构和功能，传统上分为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类。编码的产物分别称为Ⅰ类、Ⅱ类和Ⅲ类抗原（分子）。经典的I类基因和II类基因，他们的产物具有抗原提呈功能，并显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，参与调控适应性免疫应答。免疫功能相关基因，包括传统的Ⅲ类基因，以及除经典I类基因和II类基因之外的新近确认的多种基因，它们主要参与调控固有免疫应答。11

一、

经典的MHC-Ⅰ类和Ⅱ类基因

1、小鼠的MHC：H-2复合体位于小鼠的第17对染色体,约1500kb；由Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成；Ⅰ类和Ⅱ类基因参与免疫应答的遗传调控；Ⅲ类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子；通常所说为MHCⅠ类和MHCⅡ类基因。12

2、人的MHC：HLA复合体HLA（humanleukocyteantigen)：最初在人的白细胞上发现的。HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控。

13

2、人的MHC：HLA复合体HLA基因复合体位于人6p21.31,全长约3600kb,包括224个基因座位；由HLAⅠ类、Ⅱ类、Ⅲ类基因组成。经典的HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位，其产物称为HLA-I类分子。I类基因仅编码I类分子异二聚体中的重链，轻链为ß2微球蛋白，其编码基因位于第15号染色体。HLA-II类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成，其编码产物称为HLA-Ⅱ类分子。HLAⅢ类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因。二、I类和II类基因的表达产物－HLA分子经典的HLA-I类分子和II类分子在结构、组织分布和功能上各有特点。I类分子由重链（α链）和β2-m组成，分布于所有有核细胞表面。II类分子由α链和β链组成，仅表达于淋巴组织中的某些细胞表面，如专职APC、胸腺上皮细胞和活化的T细胞等。HLA-I类和II类基因产物的比较I类分子重链胞外段有三个功能区（a1、a2、a3），a1和a2构成抗原结合槽，是与抗原肽结合的部位。a3

与ß2-m构成免疫球蛋白样区，是CTL细胞CD8分子识别结合的部位。II类分子的α链和β链各有两个胞外功能区（a1、a2；ß1、ß2），其中a1和ß1共同构成抗原结合槽，是与抗原肽结合的部位。a2和ß2为免疫球蛋白样区，是Th细胞CD4分子识别结合的部位。25

HLA-Ⅰ分子与HLA-Ⅱ分子的比较类别结构肽结合槽组织分布功能HLA-Ⅰ(A、B、C)α链β2m链α1+α2所有有核细胞表面识别和提呈内源性抗原肽，与辅助受体CD8结合，(MHC限制)HLA-Ⅱ(DP、DQ、DR)α链β链α1+β1APC和活化T细胞表面识别和提呈外源性抗原肽，与辅助受体CD4结合，

(MHC限制)三、免疫功能相关基因在固有免疫应答和免疫调节中发挥重要作用。1、血清补体成分编码基因：经典的III类基因；2、抗原加工提呈相关基因（位于II类基因区）（1）蛋白酶体β亚单位基因：编码胞质溶胶中蛋白酶体β亚单位成分。蛋白酶体在APC中参与对胞质中内源性抗原的酶解。（2）抗原加工相关转运物（TAP）基因：编码的TAP为内质网膜上一个异二聚体分子，参与对内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入内质网腔，并与MHC-I类分子结合。（3）HLA-DM基因：其产物参与APC对外源性抗原的加工提呈，帮助溶酶体中的抗原片段进入MHC-II类分子的抗原结合槽。（4）HLA-DO基因：编码的DO分子是DM功能的负向调节蛋白。（5）TAP相关蛋白基因：其编码的产物TAP相关蛋白，参与MHC-I类分子在内质网中的装配和内源性抗原的加工提呈。3、非经典Ⅰ类基因：包括HLA－E，HLA－F，HLA－G等。（1）HLA－E：产物由重链（α链）和β2m

组成，可表达于各种组织细胞。其抗原结合槽能结合来自HLA-I类和HLA-G分子中由9个氨基酸残基组成的信号肽。（2）HLA－G：由重链（α链）和β2m

组成。4、炎症相关基因：

（1）TNF基因家族：其产物参与炎症、抗病毒的抗肿瘤。（2）转录调节基因或类转录因子基因（I-κB）家族：可参与调节转录因子NF-κB的活性。（3）MHCI类相关基因（MIC）家族：其产物是NK细胞激活性受体NKG2D的配体。（4）热休克蛋白（HSP70）基因家族：其产物参与炎症和应激反应。第二节MHC的多态性一、多态性的基本概念多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上等位基因型，即可能编码二种以上的产物。MHC复合体是已知的人体最复杂的基因复合体，有高度的多态性。MHC的多态性：是指群体中不同个体在等位基因拥有状态上存在差别。HLA等位基因及其产物结构上存在的差异即多态性，主要表现在构成抗原结构槽的氨基酸残基在组成和序列上不同。MHC多态性的原因有二：1、复等位基因MHC的每一个基因座位都存在为数众多的复等位基因，由于各个基因座位组合是随机的，因此MHC基因型可有108

，这是MHC多态性的主要的原因。2、共显性每个细胞表面表达父系和母系两种HLA分子。二、连锁不平衡和单体型连锁不平衡：由于MHC复合体的各座位是紧密连锁的，如果各等位基因随机组合构成单体型，则某一单体型的出现频率应等于组成该单体型的各基因频率的乘积。但实际上，MHC各基因并非完全随机地组成单体型。此即连锁不平衡性，即两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率高于随机出现的频率。单体型：指染色体上MHC不同座位等位基因的特定组合。第三节MHC分子和抗原肽的相互作用MHC以其产物结合并提呈抗原肽供TCR识别，必然涉及MHC和抗原肽的结合。MHC-I类分子凹槽（Ag结合槽）两端封闭，接纳的抗原肽为8~10个氨基酸残基；MHC-II类分子凹槽（Ag结合槽）两端开放，接纳的抗原肽为13~17个氨基酸残基。一、抗原肽和HLA分子相互作用的

分子基础与HLA分子Ag结合槽相结合的抗原肽往往都带有两个或两个以上和MHC分子凹槽相结合的特定部位，称锚定位。该位置的氨基酸残基称为锚定残基。能和同一类MHC分子结合的抗原肽，其锚定位和锚定残基往往相同或相似。41

锚定位:

HLA分子肽结合槽内与抗原肽特定氨基酸残基结合的部位。

锚定残基:

能与HLA分子肽结合槽内锚定位结合的抗原肽特定氨基酸残基。二、抗原肽和MHC分子相互作用的特点1、抗原肽与MHC分子的结合具有一定的特异性：HLA分子识别抗原肽的共同基序而非抗原表位，一种HLA分子可以与具有共同基序的多种抗原肽结合，也可以提呈同一抗原分子的不同表位，并非呈现一对一的关系，特异性不高。2、个体差异性：不同MHC分子可选择性地结合具有不同锚定位和锚定残基的肽段，造成不同个体对同一抗原的应答在强度上出现差异，也即对疾病的易感性不同。3、包容性：一类MHC分子识别一群带有特定共同基序的肽段。4、组成共同基序的X氨基酸的可变性：一种MHC分子结合多种抗原肽，活化多个抗原特异T细胞克隆；不同MHC分子结合的抗原肽，可拥有相似的共同基序。第四节MHC的生物学功能一、作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答经典的MHCⅠ类和Ⅱ类分子通过提呈抗原肽而激活T淋巴细胞，参与适应性免疫应答。1、T细胞以其TCR实现对抗原肽和MHC分子的双重识别。CD4＋Th细胞识别Ⅱ类分子提呈的外源性抗原肽；CD8＋CTL细胞识别Ⅰ类分子提呈的内源性抗原肽。由此形成T细胞在抗原识别和发挥效应功能中的MHC限制性。MHC限制性：在免疫应答的过程中，只有当相互作用细胞双方的MHC分子一致时，免疫应答才能发生。如：T细胞与APC，T细胞与靶细胞等。蛋白酶体感染细胞合成的病毒蛋白病毒MHC-Ⅰ类分子细菌Ag肽-MHC-Ⅱ类分子内体/溶酶体MⅡC内质网Ag肽-MHC-Ⅰ类分子

TAPMHC-Ⅱ类分子

2、被MHC分子结合并提呈的成分，可以是自身抗原，甚至是MHC分子本身。由此MHC参与构成自身免疫性，参与对非己MHC抗原的应答，并参与T细胞在胸腺中的选择和分化。3、MHC是疾病易感性个体差异的主要决定者。4、MHC参与构成种群基因结构的异质性。由于不同MHC分子加工提呈的抗原肽往往不同，这一特点赋予不同个体抗病能力的差异。二、作为调节分子参与固有免疫应答MHC中的免疫功能相关基因参与对固有免疫应答的调控。1、经典的Ⅲ类基因编码为补体成分，参与炎症反应、对病原体的杀伤和免疫性疾病的发生。2、非经典Ⅰ类基因和MHCⅠ类相关基因产物，调节NK细胞和部分杀伤细胞的活性。3、炎症相关基因参与启动和调控炎症反应，并在应急反应中发挥作用。第五节H