传染病防治：乙型病毒性肝炎

传染病防治：乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎是由乙型肝炎病毒(HBV)引起的、主要通过血液途径传播的肝脏疾病,又简称乙型肝炎。由于受病毒因素（入侵HBV量的多少、HBV复制能力的高低、是否为免疫逃逸株等）、宿主因素（受染时的年龄、易感或拮抗基因多态性、对HBV免疫力等）和环境因素（酗酒、合并HCV或HIV感染等）等影响，HBV感染后可出现不同的结局或临床类型。与HBV感染有关的术语及其定义见表1。表1.与HBV感染有关的术语及其定义术语定义HBV感染指感染的宿主体内存在乙型肝炎病毒，主要诊断依据是血清HBsAg或/和HBVDNA阳性，有时还可参照肝脏的组织学检查。急性HBV感染既往无HBV感染，出现一过性血清ALT升高、HBsAg阳性、抗HBc-IgM阳性半年内抗HBs转阳，HBsAg转阴。慢性HBV感染指HBsAg阳性在半年以上，可以表现为活动性或者非活动性肝病。活动性肝病是指血清ALT升高和/或存在其它原因不能解释的肝脏炎症的病理学依据；非活动性肝脏疾病是指血清ALT水平正常和/或肝脏炎症的病理学依据缺如或只有轻微改变。慢性乙型肝炎指HBV感染所致的肝脏慢性坏死性炎症，可分为HBeAg阳性和HBeAg阴性的慢性乙型肝炎。诊断标准：①HBsAg阳性在半年以上；②血清HBVDNA水平一般在105拷贝/mL以上（HBeAg阴性者，HBVDNA水平可能低一些，≥104拷贝/mL）；③ALT持续或间断升高；④肝活组织检查显示慢性肝炎，伴中、重度坏死炎症。非活动性HBsAgHBsAg阳性在半年以上，肝活检无明显的肝脏炎症，ALT水平持续正常，HBeAg阴性,携带状态抗HBe阳性，HBVDNA水平低于104拷贝/mL。乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。代偿期肝硬化一般属Child-PughA级，失代偿期肝硬化一般属Child-PughB、C级。乙型肝炎痊愈曾有HBV感染,现无活动性肝病的病毒学、生化或组织学证据。诊断标准：①既往有急性乙肝史，或有慢性乙肝史，或抗HBc阳性，抗HBs阳性或阴性；②HBsAg阴性；③HBVDNA低于检测下限；④ALT正常。乙型肝炎急性ALT间断性地增高超过10倍正常上限值(ULN)和大于基线水平的2倍。恶化或反跳乙型肝炎再激活非活动性的HBsAg携带状态或乙型肝炎痊愈者，其肝脏重又出现活动性坏死性炎症。HBeAg清除先前HBeAg阳性者，其HBeAg消失。HBeAg血清转换先前HBeAg阳性和抗HBe阴性者发生HBeAg消失和抗HBe转阳,血清HBV-DNA<105拷贝/mL。HBeAg逆转指先前HBeAg阴性、抗HBe阳性者再次转为HBeAg阳性。隐匿性HBV感染血清HBsAg阴性，但血清或肝脏中HBVDNA为阳性。（一）病原学HBV是一种有包膜的双链DNA病毒，属于嗜肝病毒科，HBV的基因组长度约为3200bp。在高HBV载量患者的血清中，通过电镜观察可以发现3种与HBV相关的颗粒。完整的HBV颗粒（Daneparticle）的直径为42nm，其外层为HBV表面抗原（HBsAg）组成的包膜，内层是HBV核心抗原（HBcAg）构成的核衣壳，后者包裹HBV基因组和相关的聚合酶。HBV负链包含4个开放的读码框架（ORFs），分别编码包膜蛋白（HBsAg）、HBeAg及核心抗原（HBcAg）、HBV多聚酶（Pol）和X多肽（HBx）。包膜蛋白又包括小（SHBs），中（MHBs），和大（LHBs）蛋白3种。SHBs由226个氨基酸组成，是3种HBsAg相关蛋白中含量最丰富的一种。HBcAg是组成病毒核衣壳的主要成分。HBeAg是一种分泌型的附属蛋白，呈可溶性，在序列上与HBcAg大部分是相同的，可诱导免疫耐受。Pol既是一种功能蛋白，它可指导HBV复制，但它还是重要的结构蛋白，是HBV前基因组RNA包装所必要的。HBx蛋白是HBV的第2种附属蛋白，与HBV致癌性有关。根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A~H8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。HBV进入肝细胞后，脱去外膜和核衣壳，通过细胞核小孔转运至细胞核内，转换为共价闭合环状DNA(cccDNA)。HBVcccDNA是病毒复制的模板，很难被清除，是慢性乙型肝炎容易复发和难以治愈的根源。目前尚无药物可直接作用于cccDNA。（二）流行病学全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)。根据HBV携带情况分别≥8%、2%～7%和＜2%，可将各国分为高、中、低HBV感染流行。最新的流行病学调查结果显示，我国一般人群的HBsAg阳性率已降为7.18%，1-4岁岁人群HBsAg携带率为0.96%。我国流行的HBV血清型主要是adrq+和adw2，少数为ayw3(主要见于新疆、西藏和内蒙古自治区)；基因型主要为C型和B型，西藏等地区主要为D型。1、传染源主要是HBV携带者和乙型肝炎患者。由于HBV慢性携带者人数众多，多无症状，活动范围大，因此，是乙型肝炎最重要的传染源。2、传播途径主HBV主要经血和血制品、母婴、破损的皮肤和粘膜及性接触传播。日常工作或生活接触一般不会传染HBV。(1)母婴传播：围生(产)期传播是母婴传播的主要方式，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播。部分婴儿在宫内即受到HBV感染，感染率约为5％～10％。宫内感染是乙肝疫苗不能完全阻断母婴传播的最主要原因。国内的慢性HBsAg携带者中，约40％是通过母婴传播所致。(2)经皮肤粘膜传播主要发生于使用未经严格消毒的医疗器械、注射器、侵入性诊疗操作和手术，以及静脉内滥用毒品等。其他如修足、纹身、扎耳环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播。(3)输血传播由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感染已较少发生。(4)性传播：与HBV阳性者性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性明显增高。3．人群易感性人群对HBV普遍易感。新生儿、HBsAg阳性者的家庭成员、经常接触乙型肝炎患者的医务人员等是重点的易感人群。4．流行特征我国长江以南人群HBsAg携带率高于长江以北，农村高于城市，南部沿海地区高于西部边疆。男性的HBsAg携带率、HBV感染率和乙型肝炎的发病率均为高于女性。在HBsAg携带者中，HBeAg阳性率平均为31.94％。l～14岁组维持在较高水平，平均为53.32％，15岁以后随年龄增长而下降，40～59岁组下降到12.3％。HBV感染无明显季节性，多呈散发性发病。（三）发病机制和病理1、发病机制人体受到HBV感染后，可出现不同结局，其机制尚未完全清楚，主要由病毒和宿主之间的相互作用所决定。由于HBV不会直接引起肝细胞损害，故目前认为乙型肝炎的发病主要与宿主的免疫应答异常有关,主要表现为树突状细胞抗原递呈功能减退、HBV特异性T细胞功能低下，从而导致慢性持续性感染。其他影响预后的因素还包括病毒因素（如病毒的变异、整合等）、宿主的遗传学因素等。2、病理改变（1）、急性乙型肝炎为全小叶病变，主要表现为肝细胞肿胀、水样变性及气球样变、嗜酸性变，嗜酸性小体形成、肝小叶内有散在的点状及灶状坏死，同时有肝细胞再生、肝窦枯否细胞增生。（2）、慢性乙型肝炎根据病变轻重不同，可分：①轻度慢性肝炎(G1～2，S0～2)；②中度慢性肝炎(G3，S1～3)；③重度慢性肝炎(G4，S1～4)。表2慢性肝炎组织学分级分期标准炎症活动度（G）纤维化程度（S）分级汇管区及周围小叶内分期纤维化程度0无炎症无炎症0无1汇管区炎症变性及少数坏死灶1汇管区扩大、纤维化2轻度PN变性，点状、灶状坏死2汇管区周围纤维化，纤维间隔嗜酸性小体形成形成，小叶结构完整3中度PN变性、坏死较重，可见BN3纤维间隔形成，小叶结构紊乱，无肝硬化4重度PNBN范围广，累及多个小叶4早期肝硬化或肯定的肝硬化小叶结构失常（多小叶坏死）注：PN指碎屑样坏死；BN指桥接坏死（3）、肝衰竭根据病理组织学特征和病情发展速度,肝衰竭被分为四类:①急性肝衰竭:肝细胞呈一次性坏死,坏死面积≥肝实质的2/3；或亚大块坏死,或桥接坏死,伴存活肝细胞严重变性,肝窦网状支架不塌陷或非完全性塌陷。②亚急性肝衰竭:肝组织呈新旧不等的亚大块坏死或桥接坏死;较陈旧的坏死区网状纤维塌陷,或有胶原纤维沉积;残留肝细胞有程度不等的再生,并可见细、小胆管增生和胆汁淤积。③慢加急性(亚急性)肝衰竭:在慢性肝病病理损害的基础上,发生新的程度不等的肝细胞坏死性病变。④慢性肝衰竭:主要为弥漫性肝脏纤维化以及异常结节形成,可伴有分布不均的肝细胞坏死。（四）临床表现HBV感染的潜伏期为30～160天，平均为60～90天，临床类型呈多样化，可表现为急性肝炎、慢性肝炎、肝衰竭、淤胆型肝炎或HBV慢性携带等。1.HBV感染的自然史人感染HBV后，病毒持续6个月仍未被清除者称为慢性HBV感染。感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围生(产)期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%～30%将发展成慢性感染。在青少年和成人期感染HBV者中，仅5%～10%发展成慢性，一般无免疫耐受期。早期即为免疫清除期，表现为活动性慢性乙型肝炎；后期可为非活动或低(非)复制期，肝脏疾病缓解。慢性HBV感染的自然史一般可分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期和非活动或低（非）复制期和再激活期。免疫耐受期的特点是HBV复制活跃，血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA滴度较高(>105拷贝/ml)，血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平正常，肝组织学无明显异常。免疫清除期表现为血清HBVDNA滴度>105拷贝/ml，但一般低于免疫耐受期，ALT/天门冬氨酸氨基转移酶(AST)持续或间歇升高，肝组织学有坏死炎症等表现。非活动或低(非)复制期表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA检测不到(PCR法)或低于检测下限，ALT／AST水平正常，肝组织学无明显炎症。在其非活动或低(非)复制期的HBV感染者中，部分患者又可再活动，出现HBeAg阳转；或发生前C或C区启动子变异，HBV再度活动，但HBeAg阴性，两者均表现为活动性慢性乙型肝炎。HBeAg血清学转换通常向非活动性HBsAg携带状态的转变，仅有1％～5％的患者成为HBeAg阴性的慢性乙型肝炎，表现为生化学和肝脏组织学异常，血清HBVDNA的水平也相对较高。没有肝硬化的非活动性携带者的通常预后相对良好，但20％～30％的患者可能出现乙型肝炎的重新激活，其原因主要是HBV的复制的增强，也可能为重叠感其它嗜肝病毒、接受化疗或酗酒等因素所致。在西方国家，每年大约有1％～2％的携带者出现HBsAg转阴，而在地方性流行的地区，HBsAg的清除率相对较低（每年0.05％～0.08％）。慢性乙型肝炎患者发展为肝硬化的估计年发生率为2.1%。另一项对HBeAg阴性慢性乙型肝炎进行平均9年(1～18.4年)随访，进展为肝硬化和HCC的发生率分别为23%和4.4%。发生肝硬化的高危因素包括病毒载量高、HBeAg持续阳性、ALT水平高或反复波动、嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。HBeAg阳性患者的肝硬化发生率高于HBeAg阴性者。慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5年累计发生率约16%。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5年病死率分别为0%～2%、14%～20%和70%～86%。HBV感染是HCC的重要相关因素，HBV慢性感染者比非感染者患肝癌的概率高102倍。HBsAg和HBeAg均阳性者的HCC发生率显著高于单纯HBsAg阳性者。肝癌的发生还与肝病的严重程度有关，代偿性肝硬化患者每年发生肝癌的概率为6%，而普通HBV慢性感染者肝癌的年发生率低于0.5%。2、急性乙型肝炎根据临床有无黄疸疸，可分为急性黄疸型和急性无黄疸型大约30％的成人急性HBV感染者表现为黄疸型肝炎，其中0.1％～0.5％表现为暴发性肝炎。(1)急性黄疸型肝炎临床特征和其他急性病毒性肝炎类似，通常需依靠血清学检查等鉴别。(2)急性无黄疸型肝炎症状较轻，不出现黄疸。急性乙型肝炎多表现为急性无黄疸型，不易被早期诊断，病情迁延可以发展为慢性乙型肝炎。3、慢性乙型肝炎临床症状呈多样性，轻者可无症状或症状轻，重者可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹胀、全身乏力和黄疸等。慢性乙型肝炎长期或反复发作，可引起肝脏和脾脏肿大、肝病面容、肝掌和蜘蛛痣，部分患者出现出血倾向、内分泌紊乱等。实验室检查显示ALT、AST、球蛋白及胆红素反复或持续升高，A/G比例倒置，凝血酶原时间延长，外周血白细胞和血小板减少等。少数慢性乙型肝炎患者还可出现多种肝外表现，如肾小球肾炎、溶血性贫血、再生障碍性贫血、多发性神经炎等。4、肝衰竭临床上表现为迅速加深的黄疸、凝血酶原活动度明显降低(<40%)和程度不等的肝性脑病。按其发病经过不同，可以分为急性、亚急性和慢性重型乙型肝炎（见肝衰竭节）。5．淤胆型肝炎临床以急性淤胆型肝炎多见。急性淤胆型肝炎起病类似急性黄疸型肝炎，但乏力和消化道症状较轻，主要表现为肝内胆汁淤积，大便色浅、皮肤明显瘙痒、黄疸较重、尿色呈深茶色。尿胆红紫强阳性，但尿胆原和尿胆京减少和消失。血清总胆红素明显升高，以直接胆红素升高为主，血清碱性磷酸酶(ALP)、g谷氨酰胺转肽酶(gGT)明显升高。血清胆固醇升高，但凝血酶原活动度(PTA)正常。B超显示肝内、外胆管不扩张，无胆囊肿大，病程常在3周以上。6、慢性HBsAg携带者常无自觉症状、无肝脏及脾脏肿大、肝功能正常（参见表1）。（五）实验室检查1、常规检查外周血白细胞总数正常或偏低，淋巴细胞增多，较重的慢性乙型肝炎、合并肝硬化者、重型肝炎患者可出现血小板减少及白细胞减少。有黄疸者，可出现尿胆红素阳性．尿胆原和尿胆素增多。合并乙型肝炎相关性肾炎者，可出现蛋白尿、血尿。淤胆型肝炎时，尿胆红素强阳性，但尿胆原和尿胆素减少或消失。2、生化学检查（1）ALT和AST血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。（2）血清胆红素通常平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素常较高，且呈进行性升高，每天上升可≥1倍正常值上限(ULN)；也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。（3）凝血酶原时间(PT)及PTAPT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。（4）胆碱酯酶可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。肝脏损害严重时，可出现胆碱酯酶的下降。（5）血清白蛋白反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者的血清白蛋白下降或球蛋白升高，表现为血清白蛋白／球蛋白比值降低。（6）甲胎蛋白(AFP)明显升高往往提示HCC，故用于监测HCC的发生；AFP升高也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，可能有助于判断预后。但应注意AFP升高的幅度、持续时间、动态变化及其与ALT、AST的关系，并结合患者的临床表现和B超等影像学检查结果进行综合分析。（7）血氨和血浆氨基酸谱的测定在肝硬化、重型肝炎时可以出现血氨升高，，血浆氨基酸谱也可以发生变化，主要是血浆支链氨基酸水平下降，而芳香族氨基酸水平升高，使支链氨基酸与芳香族氨基酸的比值(正常值≥3.0)降低。在肝性脑病时，其比值可≤1。（8）血脂测定重型肝炎患者的血清总胆固醇水平明显降低，而在淤胆型肝炎时，血清胆固醇水平升高。（9）肝纤维化标记物的检测较常用的肝纤维化标志物包括血清透明质酸(HA)、III型前胶原肽(PIIIP)、IV型胶原(IVC)、层粘蛋白等。这些纤维化标记物仅能部分反映肝纤维的程度，而不能代替肝组织活检。3、血清学检测HBV标志物的检测常用酶免疫法(EIA)，国内外应用较多的是Abbott试剂盒。血清HBsAb水平≥10mIU／mL时，对HBV感染才有保护作用。在血清中一般不能检测出HBcAg。HBV的血清标志物及其意义见表3。表3HBV血清标志物及意义HBV血清标志物急性乙型肝炎HBV感染恢复期慢性乙型肝炎非活动性携带者隐匿性乙型肝炎HBsAg+-++-HBsAb-+/+HBcAb(total)++++-/+HBeAg+-+//+HBeAb-+-/++-/+HBVDNA+-+,≥105拷贝/mL,+,<104拷贝/mL+4、血清HBVDNA的检测血清HBVDNA是HBV复制和传染性的直接标记。血清HBVDNA出现早。在慢性HBV感染者血清中，HBVDNA可持续阳性。目前一般采用定量PCR法和支链DNA法。血清HBVDNA的定量检测不仅用于HBV感染的诊断，还可作为疗效监测的指标。HBVDNA检测的结果通常用拷贝/ml表示，但国际上已改用IU/ml(1IU=5拷贝)。5、HBV基因分型和耐药变异的检测常用的方法有：(1)特异性引物PCR法；(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP)；(3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)；(4)基因序列测定法；（5）实时PCR法（Real-timePCR）等。6、肝组织学检查可以了解肝脏炎症和纤维化的程度，对抗病毒药物的选择、疗效考核、预后判断均具有很大的意义，同时也有助于肝脏疾病的鉴别诊断。7、影像学检查肝脏B超、CT等检查对早期发现肝癌、肝胆疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。（六）诊断和鉴别诊断根据流行病学资料、临床症状、体征和实验室检查等，很容易诊断出HBV感染（参见表1）。对诊断不明的患者应争取作肝组织学检查。乙型肝炎需与其他病毒引起的肝炎以及其他引起的ALT升高的疾病相鉴别。（七）并发症1、肝硬化在我国，乙型肝炎是引起肝硬化最常见的疾病，而肝硬化又是乙型肝炎最常见的并发症。2、肝细胞性肝癌（HCC）在我国，乙型肝炎是引起肝HCC最常见的病因（见自然史部分）。3、HBV相关性肾炎多见于慢性乙型肝炎和慢性HBV携带者病人。临床表现为急性或慢性肾炎。肾组织检查多为膜性或膜增殖性肾炎。肾组织免疫组化检查在肾小球系膜和毛细血管基底膜上有HBsAg、HBeAg、HBcAg及IgG、IgM和补体复合物沉积。4、其他并发症如肝衰竭、继发感染等，参见“肝衰竭”节（八）预后随着α干扰素和核苷类似物的广泛应用、肝脏移植的开展、早期肝癌诊断率的提高，慢性乙型肝炎的预后得到了显著改善。重型肝炎病人预后较差，急性及亚急性重型肝炎的病死率约50％左右。而慢性重型肝炎病死率较高，约在70％以上。对于重型肝炎患者，肝移植是提高生存率最好的方法。（九）治疗1、急性乙型肝炎的治疗成人急性乙型肝炎一般为自限性疾病，约95％以上病人经过充分休息、适当的营养和应用一般护肝药物即可痊愈。一般不需要抗病毒治疗。2、慢性乙型肝炎的治疗（1）总体目标：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒(包括α干扰素治疗和核苷类似物治疗)、免疫调节、抗炎保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。（2）抗病毒治疗的适应症：对于HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥105拷贝/ml；对于HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，需要ALT水平≥2倍正常值上限，HBVDNA水平≥104拷贝/ml。对于ALT水平升高、但低于2倍正常值上限的患者，多数临床指南建议，可行肝活检检查，如有异常，可以给予抗病毒治疗。但也有专家建议，这些患者只要有肝功能异常，且排除其他原因所致，即可行抗病毒治疗。ALT正常的患者，目前不主张给予抗病毒治疗。（3）抗病毒治疗应答反应的定义慢性乙型肝炎（CHB）的治疗主要是抗病毒治疗。为了便于比较不同药物的疗效，目前已对抗病毒治疗的应答反应按应答类型和评价时间进行了统一的定义（见表4）。表4.抗病毒治疗应答反应的定义应答类别定义生化学应答(BR)血清ALT下降到正常值范围病毒学应答(VR)PCR方法检测血清HBVDNA水平，达到不可测水平，对于HBeAg阳性患者，需同时伴有HBeAg消失。无应答(IFN治疗不适用)至少治疗24周后血清HBVDNA下降<2log10IU/mL病毒学复发停止治疗后至少连续2次、间隔超过4周检测血清HBVDNA，上升超过1log10IU/mL。组织学应答(HR)和治疗前相比，组织学活动评分至少下降2分，同时没有纤维化评分的恶化。完全应答(CR)符合生化学和病毒学应答标准，而且HBsAg消失。评价时间维持应答在治疗过程中维持抗病毒应答反应。治疗结束时应答治疗结束时达到的应答反应。持久应答治疗结束后随访6个月或12个月以上，疗效维持不变。（4）抗病毒药物有2大类，即α干扰素类和核苷（酸）类似物类，见表5，临床疗效比较见表6，两类药物的优缺点见表7。表5抗HBV药物通用名商品名生产商上市时间重组干扰素ɑ-2b甘乐能®ScheringCorporation1992拉米夫定贺普丁®GlaxoSmithKline1999阿德福韦酯贺维力™GileadSciences2005聚乙二醇化干扰素α-2a派罗欣®HoffmannLa-RocheInc.2005恩替卡韦博路定™Bristol-MyersSquibb2006聚乙二醇化干扰素α-2b佩乐能Schering-Plough2007替比夫定素比伏™Idenix/Novartis2007替诺福韦*VireadGileadSciences2008表6已上市的抗HBV药物的疗效比较疗效指标ADVPEGLMVTDFTBVETVHBeAg阳性慢性乙肝HBVDNA下降中位数（Log）3.54.55.56.26.46.9HBVDNA低于检测下限的比例（%）212544806068ALT正常化（%）613975777768组织学改善率（%）683862746572HBeAg血清转换率122721212221HBeAg阴性慢性乙肝HBVDNA下降中位数（Log）3.94.14.74.65.25.0HBVDNA低于检测下限的比例（%）646373958890ALT正常化（%）773879797478组织学改善率（%）644866726770注：1、治疗48-52周的疗效，不是头对头的研究；2、ADV、PEG、LMV、TDF、TBV和ETV分别代表阿德福韦、聚乙二醇化干扰素、拉米夫定、替诺褔韦、替比夫定和恩替卡韦；3、HBVDNA的检测下限：阿德福韦，1000拷贝/ml；其他药物，300-400拷贝/ml；4、组织学改善定义为HAI评分减少≥2分。表7.干扰素和核苷（酸）类似物抗HBV药物的优缺点比较特点聚乙二醇化干扰素核苷（酸）类似物给药途径皮下，每周1次口服，每日1次人体耐受性差好临床监测频繁，费用较大1-3个月监测1次疗程1年80%以上不确定HBVDNA下降最大幅度(log)4.56.9对高病毒载量患者的疗效（≥109IU/ml）差仍有效HBeAg血清转换率（疗程1年）约30%约20%疗程大于1年的HBeAg血清转换率无数据30%-50%HBeAg血清转换后的稳定性80%80%HBsAg转阴率3%-4%0-3%耐药无LMV++++，ADV++、TBV++TDF和ETV不易耐药代偿性肝硬化不推荐应用可推出失代偿的发生失代偿性肝硬化禁用可能提高生存率（5）抗病毒治疗的终点CHB患者的抗病毒治疗必须将HBVDNA降至尽可能低的水平。抑制病毒复制一方面可使生物化学指标恢复、组织学改善、预防并发症的发生；另一方面还能降低核苷（酸）类似物（NA）的耐药风险，增加HBeAg阳性CHB患者的HBeAg血清学转换率。建议尽可能采用敏感的方法检测HBVDNA。①理想的治疗终点：为HBsAg转阴，伴或不伴抗抗HBs的出现。达到理想终点往往预示炎症缓解、远期预后改善。②满意的治疗终点：对于HBeAg阳性的CHB患者，满意的治疗终点是持续的HBeAg血清学转换和HBVDNA低于检测下限。这种转换多伴随预后的改善。③基本的治疗终点：对于未能达到HBeAg阳性血清学转换的HBeAg阳性CHB患者和HBeAg阴性CHB患者，在NA持续治疗或干扰素治疗后维持HBVDNA低于检测下限，患者仍然可以获益，使疾病进展缓慢。（6）治疗方案目前，有循证医学证据支持的CHB治疗策略仍为应用干扰素或NA单药治疗。联合用药在延缓及降低耐药性产生方面明显优于单一治疗，但疗效仍需临床试验支持。美国肝病学会(AASLD)最新推荐治疗方案见表8。由于我国仍为发展中国家，各地经济发展不平衡，医疗资源有限，在临床上选用药物时，需根据具体经济条件而定，该AASLD的推荐方案仅作为参考。（7）疗程目前推荐的α干扰素治疗的疗程为1年，但已有专家根据患者的应答情况，适当延长疗程。AASLD慢性乙型肝炎临床指南中对于核苷(酸)类似物治疗疗程的建议是:HBeAg阳性慢乙肝患者在出现血清学转换后，应继续持续治疗6个月，然后可停止治疗。对于HBeAg阴性慢乙肝，建议－直治疗到出现HBsAg清除，才停止治疗。治疗结束后一定要密切监测以防病毒学复发和病情加重。对于失代偿肝硬化和肝移植后肝炎复发者，推荐终生治疗。（8）治疗的监测和随访治疗过程中应对相关指标定期监测和随访，以评价疗效和提高依从性：(1)生化学指标治疗开始后每月1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月1次；(2)病毒学标志治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBVDNA；(3)根据病情需要，检测血常规、血清磷酸肌酸激酶和肌酐等指标；（4）HBsAg和HBeAg水平的检测，对疗效预测有重要价值。（9）核苷（酸）类似物耐药的预防及处理①核苷（酸）类似物耐药的有关定义病毒学突破是指在连续治疗中达到病毒学应答后血清HBVDNA自最低值上升>1log10(10倍)；病毒学反弹是指在连续治疗中达到病毒学应答后，血清HBVDNA上升>20,000IU/mL或超过治疗前的水平；生化学突破是指在连续治疗中达到复常后，ALT上升超过正常值上限；基因型耐药是指检测到可导致对正在治疗的核苷类药物耐药的突变；临床耐药是指在基因型耐药基础上出现病毒学反弹和生化学突破。②核苷（酸）类似物耐药的预防与监测最有效的措施是避免不必要的治疗。其他措施还有：初始治疗选用强效抗病毒和低耐药发生率的药物或联合治疗；早期治疗（如治疗3个月）无应答者应及早改用其他药物(换药策略)；治疗过程中(如治疗24周或48周)表现为部分应答或不充分应答者，采用加药治疗策略。治疗过程中需对核苷（酸）类似物耐药性进行监测。治疗期间每3-6个月检测血清HBVDNA(PCR法)，对于病毒学反弹的患者确认其服药的依从性，用基因型检测确认抗病毒耐药的发生。③核苷（酸）类似物耐药的处理对于LAM耐药者，加ADV或替诺福韦；或停LAM，换用Truvada（恩曲他滨200mg和替诺福韦300mg）；或停LAM，换用ETV，但易发生恩替卡韦耐药。对ADV耐药者，加用LAM；或停LAM，换用Truvada；或换用或加用ETV。对ETV耐药者，换用或加用阿德福韦或替诺福韦。对LdT耐药者，处理方法同LAM耐药者。（10）特殊人群的治疗①HBV/HIV合并感染患者的治疗对于符合慢性乙型肝炎诊断标准的患者应当实施治疗。一过性或轻微ALT升高（1～2×ULN）的患者应当考虑肝活检。对于没有进行HAART治疗和近期不需要进行HAART治疗的患者，应当选用无抗HIV活性药物进行抗乙型肝炎病毒治疗，例如聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯。尽管替比夫定无抗HIV活性，但在这种情况下也不应当选用。对于将要同时进行抗HBV和抗HIV治疗的患者，应当选用对这两种病毒均有效的药物。优先选用拉米夫定加替诺福韦或恩曲他滨加替诺福韦。对于正在接受有效HARRT治疗的患者，若HARRT方案中无抗乙型肝炎病毒药物，则可选用聚乙二醇化干扰素α、阿德福韦酯或恩替卡韦治疗。对于拉米夫定耐药患者，应当加用替诺福韦或阿德福韦酯治疗。当需要改变HAART方案时，不应当在无有效药物替代前就中断抗乙型肝炎病毒的有效药物，除非患者已经获得HBeAg血清转换，并完成了足够的巩固治疗时间。②需要接受免疫抑制剂治疗或细胞毒性治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者的治疗。对于HBV感染高危人群，在启动化疗或免疫抑制剂治疗之前应当检测HBsAg。对于接受肿瘤化疗或确定疗程的免疫抑制剂治疗的慢性乙型肝炎病毒感染者，推荐在启动治疗同时实施预防性抗乙型肝炎病毒治疗。基线HBVDNA＜2000IU/ml的患者，在完成化疗或免疫抑制剂治疗后应当继续治疗6个月。基线HBVDNA水平较高（＞2000IU/ml）的患者，应当持续治疗直至达到和免疫功能正常患者同样的治疗终点。对于预期疗程≤12个月的患者，可以选用拉米夫定或替比夫定。对于预期疗程更长的患者，应优先选用阿德福韦酯或恩替卡韦。恩替卡韦比阿德福韦酯起效更快，可能是更合适的选择。干扰素有骨髓抑制作用，应当避免选用。③对于有症状的急性乙型肝炎患者的治疗仅暴发性乙型肝炎和病程迁延的急性重型乙型肝炎患者才有抗病毒治疗指征。优先选用拉米夫定、替比夫定或恩替卡韦。.应当持续治疗直至确认HBsAg清除，对于实施肝移植的患者疗程尚未确定。禁用干扰素α。④肝移植患者对于拟接受肝移植手术的HBV感染相关疾病患者，应于肝移植术前1-3个月开始服用拉米夫定，每日100mg口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG(第1周每日800IU，以后每周800IU)，并根据抗-HBs水平调整HBIG剂量和用药间隔(一般抗-HBs谷值浓度至少大于100-150mIU/ml，术后半年内最好大于500mIU/ml)，但理想的疗程有待进一步确定。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷(酸)类似物。⑤儿童患者12岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似，剂量为3-6MU/m2，最大剂量不超过10MU/m2。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗。（11）免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸腺肽α1可增强非特异性免疫功能，不良反应小，使用安全，对于有抗病毒适应证，但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷(酸)类似物治疗的患者，有条件可用胸腺肽α11.6mg，每周2次，皮下注射，疗程6个月。但持久性病毒学应答率不足20％，故单独应用疗效不理想，与其他药物联合应用的效果有待进一步观察。（12）改善肝功能：甘草甜素制剂如强力宁、甘利欣等可明显抑制炎症，改善肝功能的效果。强力宁80～120mL或甘利欣30—40mL，加入5％葡萄糖液250ml中．静脉滴注，每日1次，对降低ALT和退黄疸有较好的效果。不良反应有血压升高、浮肿、低血钾等。此外，还有联苯双酯、垂盆草冲剂、肝炎灵注射液均有明显的降ALT效果。上述药物在快速减量或突然停药后．ALT可出现反跳现象，停药前需逐渐减量。（13）重型肝炎的治疗重型肝炎应早期采取支持、抑制肝坏死、促进肝细胞再生和防治合并症等综合治疗措施。同时，早期应用人工肝支持系统治疗，可以改善症状及肝功能，降低病死率。对有条件者进行肝移植，可显著降低病死率（参见附文“肝衰竭诊疗指南”）。（14）淤胆型肝炎的治疗可选用以下方案：①、甘草甜素制剂：强力宁80～120mL／d或甘利欣30～40mL／d，加入10％葡萄糖液250～500mL中，静脉滴注，每日1次。②、肾上腺皮质激素具有很强的非特异性抑制炎症和利胆退黄作用，但不良反应较多，必须慎用，一般在其他药物治疗无效时，方可考虑采用。在治疗过程中，密切观察