心血管药理学课件

抗心律失常药

Antiarrhythmicdrugs

Briefdescription

☆正常心律：

窦性心律

频率：60-90bpm

规则：一般每2个心动周期间隔时间均相等

☆心律失常(arrhythmia):

由于冲动起源、冲动传导异常所致的心跳节律和频率的紊乱，是一种严重的心脏疾病。

☆分型：缓慢型心律失常

快速型心律失常▽缓慢型心律失常

窦性心动过缓各种传导阻滞治疗以M受体阻断药和β受体激动药▽

快速型心律失常

本章主要介绍的内容

窦性心动过速早搏阵发性心动过速心房扑动和颤动

心律失常对循环的影响：

1.心率异常：心动过速—舒张期短—冠脉供血↓；心动过缓—心搏量↓—外周重要脏器供血↓

2.心动规律异常：房室收缩不协调，传导阻滞等—心室充盈量↓

3.心脏收缩功能丧失：房颤—心室舒张期充盈量↓—心搏量↓；室颤—功能上等于停搏。一、细胞的生物电现象及其产生的机制二、心肌细胞的电生理现象第一节心脏的电生理学基础一、细胞的生物电现象及其产生的机制

组织细胞在安静或活动时，都有生物电现象。医学上记录到的心电图、脑电图、肌电图等就是心脏、大脑皮层、骨骼肌等活动时生物电的表现。（一）细胞的静息电位1.静息电位现象2.静息电位的产生机制（二）细胞的动作电位1.动作电位现象2.动作电位产生的机制1.静息电位现象

静息电位是指细胞未受到刺激时，存在于细胞膜内外两侧的电位差。由于这一电位差存在于安静细胞膜两侧，故也称为跨膜静息电位。简称静息电位或膜电位。静息电位都表现为膜内比膜外电位低，即膜内带负电而膜外带正电。这种内负外正的状态，称为极化状态。静息电位为一种稳定的直流电位，但各种细胞的数值不同。哺乳动物的神经细胞的静息电位为-70mV，骨骼肌细胞为-90mV，人的红细胞为-10mV。＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋＋－－－－－－－－－－－－－－－外内2.静息电位的产生机制

静息电位的产生与细胞膜内外离子的分布和运动有关。正常细胞内的K+浓度和有机负离子A-浓度比膜外高，而细胞外的Na+浓度和Cl-浓度比膜内高。在这种情况下，K+和A-有向膜外扩散的趋势，而Na+和Cl-有向膜内扩散的趋势。但细胞膜在安静时，对K+的通透性较大，对Na+和Cl-的通透性很小，而对A-几乎不通透。因此，K+顺浓度梯度经膜扩散到膜外使膜外具有较多的正电荷，有机负离子A-由于不能透过膜而留在膜内具有较多的负电荷。这就造成了膜外变正、膜内变负的极化状态。A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-A-K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+K+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Na+Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-Cl-K+K+K+K+A-A-A-Na+Na+Cl-A-K+外内1.动作电位

当肌细胞或神经细胞在安静情况下受到一次刺激时，膜内原有的-70～-90mV的负电位将迅速消失，转而变成+20～+40mV的正电位，即由原来静息时的内负外正转变为内正外负状态，其电位变化的幅度为90～130mV。这一过程称为去极化，去极化是暂时的，膜两侧的电位很快又恢复到静息时的内负外正状态和水平，这一过程称为复极化。去极化和复极化是一次动作电位的变化过程，所以动作电位就是指细胞膜在静息电位基础上发生的一次膜两侧电位快速而可逆的倒转。在神经纤维，动作电位一般只持续0.5～2.0ms，在心肌细胞，动作电位的持续时间可达数百毫秒。2.动作电位产生的机制

神经纤维受到刺激时，膜的Na+通道大量激活。既膜上的通道蛋白质在膜两侧电场强度改变的影响下，蛋白质结构中出现了允许Na+顺浓度差移动的孔道，也就是出现了通道的开放；这种由膜电位的大小决定其机能状态的通道，称为电压依从式通道。由于膜的Na+通道大量激活，膜对Na+的通透性迅速增大，Na+在浓度差和电位差的推动下大量地进入膜内。Na+的内流使膜进一步去极化，又导致更多的Na+通道开放，造成Na+内流的再生性增加。Na+的大量内流，使膜电位由负电位迅速变成正电位，形成了动作电位的去极化。

膜内电位并不停留在正电位状态，而是很快出现复极化，这是因为Na+通道开放的时间很短，膜电位的过度去极化使Na+通道由激活状态转化为失活状态，这时膜对Na+的通透性又变小，与此同时膜对K+通道逐渐开放，膜对K+的通透性增大并逐渐超过对的Na+通透性，于是膜内K+在浓度差和电位差的作用下向膜外扩散，使膜内电位由正向负发展，直至恢复到静息电位水平。形成了动作电位的复极化。动作电位过后，膜对K+的通透性恢复正常，Na+通道的失活状态解除，并恢复到备用状态（可激活状态），于是细胞又能接受新的刺激。二、心肌细胞的生物电现象1.心肌细胞分类2.心肌细胞的膜电位静息电位动作电位快反应细胞动作电位及其形成机制慢反应细胞动作电位及其形成机制3.心肌的自动节律性4.膜反应性5.有效不应期1.心肌细胞的分类

从组织学、电生理特点和功能可将心肌细胞分为两大类。一类是普通细胞，含有丰富的肌原纤维，具有收缩功能，称为工作细胞，属于非自率细胞，它不能产生节律性兴奋活动，但具有兴奋性和传导兴奋性的能力，它们包括心房肌和心室肌。另一类是一些特殊分化了的心肌细胞，它们含肌原纤维很少或完全缺乏，故无收缩功能。它们除具有兴奋性、传导性，还具有自动产生节律性兴奋的能力，称为自率细胞，它们和另一些既不具有收缩功能又无自律性的细胞组成了心脏中的特殊传导系统，包括窦房结、房室交界、房室束和末梢浦肯野细胞。普通细胞（工作细胞属于非自律性细胞），包括心房肌和心室肌。分化的心肌细胞（自率细胞），包括窦房结、房室交界、房室束和末梢浦肯野纤维。

心肌细胞

☆自律细胞：窦房节、房室节和传导系统心肌细胞；

☆非自律细胞：心房和心室肌细胞。

心肌细胞特性

☆自律性☆传导性

☆

兴奋性☆

收缩性2.心肌的自动节律性

在没有外来刺激的条件下，组织细胞能够自动地发生节律性兴奋的特性称为自动节律性。心肌的自动节律性来自特殊传导系统内的自率细胞。特殊传导系统各部分的自动节律性高低不同，可用兴奋的频率来反映。其中以窦房结细胞自律性最高（自动兴奋频率为每分钟约100次）。在正常情况下，窦房结的自动节律性最高，而其它部位的特殊传导组织的自动节律性比较低，因此窦房结总是在其它特殊传导组织尚未发生兴奋之前首先发生兴奋。随后按心房肌、房室交界、房室束、心室内传导组织和心室肌引起整个心脏兴奋和收缩。窦房结是主导整个心脏兴奋的部位，称为正常起搏点。由窦房结所控制的心率称为窦性心率。其它部位的自率细胞都受到窦房结的控制，并不表现出它们的自动节律性，它们只是起着兴奋传导作用，称之为潜在起搏点。3.心肌细胞的膜电位—静息电位心肌细胞在静息状态下膜内为负，膜外为正，呈极化状态。人和哺乳动物心脏的非自率细胞的静息电位稳定，膜内电位低于膜外电位90mV左右。自律性细胞的静息电位不稳定，不同部位的自律性细胞电位不同。心肌细胞静息电位产生的原理主要是由K+外流所形成的。3.心肌细胞的膜电位—动作电位

心肌细胞的动作电位表现为两种形式：心房肌、心室肌和浦肯野纤维的去极化，由Na+内流所致，去极迅速，传导速度快，静息电位高（-80～-95mV），属快反应细胞，其动作电位称为快反应电位。窦房结、房室结和有病变的快反应细胞的去极，由Ca2+内流所致，去极速度慢，传导速度也慢，静息电位低（-40～-70mV），属慢反应细胞，其动作电位称为慢反应电位。快反应和慢反应电活动心肌病变时，缺血缺氧，可使快反应细胞变为慢反应细胞。

细胞膜电位除极传导离子变化快反应电活动心肌、传导系统细胞大快快Na+内流慢反应电活动窦房结房室结缺血心肌小慢慢Ca2+内流-300-90440123心室肌2.心肌细胞的基本电生理特性：

(1)自律性与快、慢反应电位0-40-8002344窦房结阈电位

快反应细胞的动作电位可分为五个时相（期）01234心室肌0-90快反应细胞动作电位及其形成机制快速复极化期，在动作电位去极化后，转入复极化期，在初期，膜电位迅速由30mV下降到0mV左右，占时约2ms。钠通道失活，K+外流和Cl-内流形成快速复极化末期。主要是由于Ca2+的通透性完全失活，而膜对K+通透性增高，K+外流随时间而递增导致膜的复极越来越快，直至复极完成。是动作电位复极完毕后的时期，又称电舒张期。在非自率细胞如心房肌、心室肌细胞4期内膜电位稳定于静息电位，称为静息期。在自律性细胞4期内膜电位不稳定，有自发的缓慢去极化倾向称为舒张除极。（K+内流）又称除极或去极过程，心肌细胞受到刺激发生兴奋时出现去极。膜内电位迅速由静息状态的-80～-90mV上升到+30mV左右，即膜两侧原有的极化状态消失并倒转。原因是钠离子通道被激活，开放，大量细胞外Na+内流引起。（Na+快速内流）缓慢复极化期又称平台期，在该期复极速度极慢，几乎停滞在同一膜电位水平，因而形成平台。平台期是心肌细胞动作电位的主要特征。形成原因主要是Ca2+缓慢内流和少量K+外流所形成。钙离子通道的通透性较高，选择性不专一，尚有部分钠离子内流。心肌细胞膜电位：静息电位：极化，膜内较膜外负90mv

动作电位：先除极后复极0相：除极，Na+快速内流1相：快速复极初期，K+短暂外流2相：平台期，缓慢复极，Ca2+及Na+（少量）内流，K+外流3相：快速复极末期，K+外流4相：静息期，Na+外流，K+内流恢复极化状态APD：0-3期合称为动作电位时程（actionpotentialduration），主要受K+外流速度的影响40mV100msecNa+

K+Na+Ca+K+细胞膜内

细胞膜外C离子转运机制TQSB相应的心电图R01

234

200-20-40-60-80-100A

动作电位时相(0,1,2,3))

(静息膜电位)4.膜反应性

膜反应性是心肌细胞在不同电位水平受到刺激后所表现的去极反应，即刺激所诱发0期上升最大速度与膜电位水平之间的关系。速度依赖于电位水平，膜电位高，0期上升速度快，传导速度也快。膜反应性是决定传导速度的重要因素。膜反应性和传导速度膜反应性：指膜电位水平和0相上升最大速率之间的关系。膜反应性膜电位0相上升速度幅度高大快高低小慢低V/s600300-100-75-50mV正常(2)传导性与膜反应曲线奎尼丁5.有效不应期

EffectiveRefractoryPeriod，ERP

心肌去极后，必需复极到-60mV~-50mV，受到刺激后，才能发生传播性兴奋，自去极到引起传播性兴奋，此段时间间隔称为有效不应期。有效不应期的长短，多与动作电位一致，即动作电位时程长，有效不应期也延长。有效不应期长，意味着心肌不起反应的时间长，不易发生快速型心率失常。在ERP中，细胞对刺激不产生可扩布的动作电位反映快钠通道在除极后恢复到能有效地开放所需最短时间EPR↑，心肌不起反应的时间↑，产生快速型心律失常的机会↓（抗心律失常药）(3)不应期与动作电位时间+200-20-40-60-80-1001230动作电位时间绝对不应期有效不应期

相对不应期

第二节心律失常发生的机制

Electrophysiological

basisofthearrhythmias☆冲动形成障碍自律性增高：自律细胞4相自发除极速率加快、最大舒张电位变小、自律/非自律细胞膜电位减小到-60mv或更小时后除极和触发活动☆冲动传导障碍单纯性传导障碍：传导减慢、传导阻滞、单向传导阻滞（与ERP长短不一或传导递减有关）折返激动（reentry)1.冲动形成障碍（起源异常）自律性增高或异常

1)交感神经功能亢进:窦房结起搏点冲动发放加速

窦性心动过速

2)异位起搏点自律性↑

早搏,二联律

反复出现(心动过速)3)非自律细胞：心脏工作肌缺血缺氧

静息电位﹤-60mV时,亦能出现自律性异常。

后除极:

继0相除极后所发生的除极。特点：频率快、振幅小、震颤性波动、不稳定，易引起异常冲动发放，称为“triggeredactivity”。早后除极:发生在2或3相，Ca2+内流增多引起迟后除极:发生在4相，胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流引起。1)早后除极(ealyafterdepolarization)特点C复极的不一致性（不同步性）AB是在心肌尚未完全复极时出现的除极，多出现于2相或3相；主要由Ca2+内流增多所引起；最大舒张电位水平较高（负值较小),除极频率快，振幅小。早后除极与触发活动750ms80/min迟后除极与触发活动2)迟后除极(delayedafterdepolarization)

特点AB1000ms60/min发生在完全复极之后的4相中（舒张早期）；是细胞内Ca2+过多诱发短暂Na+内流所引起；最大舒张电位水平较低(负值大),除极振幅较大。Reentry

(折反激动)指冲动经传导通道折回原处而反复运行的现象。形成折返的条件：存在解剖学环路。必须有两条功能上或解剖上互相隔开的传导途径环路中有传导性下降的部位。环路中的一部分必须具有单向阻滞的性质环路中各部位不应期不一致。从回路传递来的激动时程必须比原已兴奋的心肌的不应期为长冲动反复运行

折返激动可发生在心脏的任何部位，大部分心律失常都可能由于折返激动而引起。单个折返—早搏；连续折返—心动过速、扑动；多个微型折返—颤动。凡能消除单向传导阻滞（改善传导）或使其变为双向传导阻滞（加强传导抑制）以及延长ERP的药物均可消除折返，具有抗心律失常作用第2节抗心律失常药的基本电生理作用及分类Basicelectrophysiologicalactions降低自律性

快反应细胞4相Na+内流或慢反应细胞4相Ca2+内流；（奎尼丁）促进K+外流而增大最大舒张电位（利多卡因）提高阈电位（Ca2+拮抗药）减少后除极与触发活动：

早后除极：Ca2+拮抗药

迟后除极：Ca2+拮抗药、Na+通道阻滞药改变膜反应性和传导性

膜反应性改善传导：K+外流

膜电位传导

消除单向阻滞（苯妥因钠等）；

膜反应性而

传导：Na+内流

膜电位

传导

单向阻滞变双向阻滞（奎尼丁等）改变ERP及APD而减少折返

ERP绝对（奎尼丁）/相对（利多卡因）

；使邻近细胞不均一的ERP趋向均一

抗心律失常药分类

ClassificationsofantiarrhythmicagentsI类：Na+通道阻滞药

Ia：适度阻滞Na+通道，奎尼丁、普鲁卡因酰胺等

Ib：轻度阻滞Na+通道，利多卡因、苯妥因钠

Ic：重度阻滞Na+通道，普鲁帕酮、氟尼卡II类：

-肾上腺素受体阻断药，普奈洛尔等III类：延长动作电位时程药：胺碘酮IV类：Ca2+拮抗药，维拉帕米等其他类：腺苷奎尼丁Quinidine(IA类,广谱抗心律失常药）【来源】茜草科金鸡纳树皮中的生物碱奎宁(左旋体)抗疟药奎尼丁(右旋体)抗心律失常Ⅰ类钠通道阻滞药【体内过程】◆口服吸收良好◆组织中浓度较血药浓度高

10－20倍，心肌浓度尤高◆肝代谢物(三羟奎尼丁)仍具药理活性;【药理作用】基本作用：膜稳定作用（抑制Na+内流，抑制K+外流）；抗胆碱作用：阻断M-受体；阻断

受体，扩血管—低血压

1.降低自律性治疗量：●抑制Na+内流－心房肌、心室肌、浦氏纤维—自律性↓●轻度抑制Ca2＋内流正常窦房结：阻断M-受体，减迷走神经对心脏影响。自律性影响不明显；●轻度抑制Ca2＋内流－窦房结功能不全时（病窦综合征）：明显抑制窦房结自律性中毒量：增加4相去极斜率—自律性↑

2.适度延长APD和ERP（心房肌、心室肌、浦氏纤维）抑制Na+内流---膜的去极化能力↓，ERP↑；抑制K+外流—膜的复极化延缓---APD↑

但抑制Na+内流

抑制K+

外流---故ERP↑

APD↑---ERP/APD比值↑（绝对延长）3.减慢传导（心房肌、心室肌、浦氏纤维）抑制快钠通道—Na+内流↓—动作电位振幅↓—0相去极速度↓—膜反应性↓－传导↓—单向阻滞变为双向阻滞

—折返激动↓4.对植物神经的影响：抗胆碱－阻断迷走神经－心率↑窦率正常或轻↑阻断

受体－血管扩张－血压↓－反射性交感神经兴奋心电图：QRS波加宽，Q-T间期延长奎尼丁对心室肌动作电位、单极电图（中）及ERP、APD影响的模式图——为正常情况------为给奎尼丁后情况

特点：广谱、作用迅速、疗效显著，但安全范围小、不良反应多，限制了其应用。◆心房颤动和扑动(转复和预防)先给强心苷◆室上性和室性心动过速(转复和预防)◆频发室上性和室性早搏(治疗)【临床应用】

广谱抗心律失常

房颤、房扑:电转律术前，合用强心苷减慢心室率电转律术后，维持窦性节律AtrialfibrillationAtrialflutter（350～600次/分）（250～350次/分）预激综合征右心房左心房右心室左心室房室结窦房结房室束浦氏纤维浦氏纤维左束支右束支房室旁路(肯氏束)◆预激综合征：抑制房室旁路的传导,中止室性心动过速。【不良反应】

1.高浓度可致各种心律失常：各种传导阻滞、室性心动过速

奎尼丁晕厥：一种严重的毒性反应，出现尖端扭转型室性心动过速。可发展为室颤或室扑，表现为突然意识丧失,惊厥,四肢抽搐,呼吸停止;心电图：Q-T间期过度延长。应立即进行人工呼吸、胸外按摩、电除颤及采用异丙肾上腺素、乳酸钠等治疗。

2.低血压：阻断

-受体并抑制心肌收缩力所致。

3.栓塞：心房附壁栓子脱落

4.金鸡纳反应：头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、听力减退,复视,神志不清,谵妄等。与剂量有关。

5.其它：消化道症状，长期可致血小板减少、出血症状。

【禁忌症】1.重度(三度)房室传导阻滞;2.充血性心力衰竭3.强心苷中毒(地高辛);4.严重低血压。【构效关系】局麻药普鲁卡因的衍生物，兼具有局麻作用。【体内过程】：特点（与普鲁卡因比较）：1口服易吸收；2肝代谢物仍具药理活性，3中枢副作用较弱；【药理作用】：特点（与奎尼丁比较）：1膜稳定作用与奎尼丁相似而较弱；对浦氏纤维相对选择性强2仅有微弱的抗胆碱作用；3不阻断

受体故对心脏无间接作用普鲁卡因胺Procainamide(ⅠA类,广谱)【临床应用】：广谱抗心律失常1.对心房扑动和慢性心房纤颤:疗效不如奎尼丁；2.对室性心动过速:疗效优于奎尼丁；3.急性心肌梗塞者，口服可预防室性心律失常（猝死）的发生。【不良反应】：较奎尼丁少且轻：1.静注给药可致低血压,(口服较少发生）；2.中毒剂量时，可致各种心律失常，但发生奎尼丁晕厥极少见；3.中枢神经系统：精神抑郁（长期口服时），幻觉（静注时）；4.过敏反应：较常见，皮疹、药热，粒细胞减少。连用数月-1年：可见“红斑狼疮样反应”，故用药以不超过1月为宜。Procainamide

原为一局麻药，最初用于心导管和心脏手术时的心律失常。【体内过程】1.口服一般无效。

2.维持时间短，须静脉滴注给药。【药理作用】轻度抑制Na+内流，显著促进K+外流。仅对浦氏纤维发生影响。

1.降低浦氏纤维自律性提高致颤阈，促进K+外流—使最大舒张电位↑

—远离阈电位—自律性↓抑制4相Na+内流—降低4相去极速率--自律性↓ⅠB类利多卡因Lidocaine(主要治疗室性心律失常)2.相对延长不应期促进K+外流—复极过程加快--APD↓；抑制2相少量Na+内流—2相平台期缩短--ERP↓

促进K+外流＞轻度抑制2相Na+内流--APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相对延长）

（折返↓）3.传导性（1）心肌缺血利多卡因抑制0相Na+内流—减慢浦氏纤维传导—单向阻滞变为双向--折返↓－防止心梗后室颤（2）血K+降低时利多卡因促K+外流→浦氏纤维超极化→传导↑→改善单向阻滞→折返↓（3）高浓度时抑制Na+内流→传导↓Lidocaine心电图：Q-T间期缩短。【临床应用】窄谱。主用于室性心律失常

1.为防治急性心肌梗塞所致室性心律失常室早、室速及室颤的首选药物

2.对各种器质性心脏病引起的室性心律失常均可使用。如强心苷中毒所致室性心律失常

3.室性早搏、室颤【不良反应】发生率为6%，多在静注时发生，主要有神经系统症状。

1.中枢神经系统：思睡、头痛、视力模糊、抽搐、惊厥、癫痫状态、呼吸停止（麻醉剂）

2.过量时抑制心脏：窦性停搏、血压下降

3.Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞禁用此药【临床应用】

各种室性心律失常

1.为防治急性心肌梗塞所致室性心律失常的首选药物

2.强心苷中毒所致室性心律失常

3.室性早搏、室颤LidocaineVentriculartachycardia（室性心动过速）Ventricularfibrillation【药理作用】

抑制Na+内流，促进K+外流，也仅作用于希-浦氏系统

1.自律性：◆促进K+外流—增加最大舒张电位—远离阈电位--浦氏纤维自律性↓◆抑制Na+内流，抑制强心苷中毒时迟后除极所引起的触发活动◆大剂量，窦房结自律性↓

2.动作电位时程和不应期：抑制2相Na+内流（少量）◆浦氏纤维和心室肌:APD↓＞ERP↓ERP/APD比值↑（相对延长）

（折返↓）◆心房肌影响不显著，故对大多数室上性心律失常无效。

3.传导速度：受用药剂量、细胞外K+影响正常血K+时，小剂量对传导速度无影响，大剂量使传导↓低血K+时，促K+外流，传导↑苯妥英钠Phenytoinsodium(IB类,抗室性心律失常)【应用】1.用于室性心律失常，尤其是洋地黄中毒所致的更为有效（首选药）；对其它原因引发的室性心律失常也有效（如心梗、心脏手术、麻醉、电转律术、心导管术等）。

1）膜稳定作用

2）与强心苷结合的Na+-K+-ATP酶解离下来—恢复酶活性强心苷中毒所致房性心律失常亦有效，但对非强心苷中毒所致房性心律失常无效

【不良反应】静脉注射太快可致呼吸、心脏抑制，以及室颤、低血压等。（见15章抗癫痫药）

1.与剂量有关的急性毒性反应2.过敏反应

3.慢性毒性反应Flecainide

(氟卡尼)IC类

Propafenone

(普罗帕酮,商品名为心律平)重度阻滞Na+通道，能明显降低0相上升最大速率而减慢传导速度。抑制4相Na+内流而降低自律性心室肌、浦肯野纤维ERP、APD延长广谱，对室上性和室性心律失常均有效有致心律失常作用，增加病死率，近年主张作为二线抗心律失常药使用。【作用】

1.

-受体阻断作用：主要作用于窦房结和房室结，

1）窦房结：减慢舒张期自发去极斜率，自律性↓；

2）房室结：传导↓，（

-受体阻断+膜稳定作用）

3）抑制部分去极化心肌的慢反应电活动，折返激动↓；

2.直接稳定细胞膜（大剂量时）：浦氏纤维：抑制0相Na+内流--0相去极↓，传导↓II类

-肾上腺素受体阻断药

普萘洛尔Propranolol（主要用于窦性心动过速）【应用】1.与交感神经兴奋有关的各种室上性心律失常如甲状腺机能亢进，精神激动，运动，麻醉，肾上腺嗜铬细胞瘤（分泌递质↑）所致--房颤，房扑，阵发性室上性心动过速；尤以窦性心动过速，疗效最好。由焦虑或甲亢等引发的窦速（首选）。

2.上述原因所致的室性心律失常亦有效。对运动或情绪激动引发的效果良好；预防心梗所致室性心律失常，死亡率↓25%【禁忌症】1.重症心绞痛患者长期服用时，忌久用骤停

2.支气管哮喘Propranolol【药理作用】1.膜稳定作用

1）延长APD与ERP2）传导↓3）自律性↓2.非竞争性

，

受体阻断作用--扩张血管平滑肌—外周阻力↓，冠脉血流↑；心耗氧量↓－心梗者可缩小梗死面积

化学结构与甲状腺素相似，原为抗心绞痛药。特点：起效慢，维持久，作用广泛，不良反应多。III类延长动作电位时程药

胺碘酮Amiodarone(广谱抗心律失常药）【应用】广谱抗心律失常。各种室上性、室性心律失常均可。1.阵发性房扑,房颤及室上性心动过速效果较好,

尤其对预激综合征效更佳2房性早搏稍差；3室性心动过速，室性早搏疗效亦好。【不良反应】1泪腺排泄：角膜表面褐色微粒沉着,停药消失或肝素钠滴眼2长期应用：甲状腺机能紊乱（亢进或低下）3间质性肺炎：可形成肺纤维化0.5-1.5%,预后严重。4心脏抑制：窦性心动过缓,窦性停搏,窦房阻滞,

甚至室性心动过速，室颤；Amiodarone【药理作用】

对心脏的作用

1.自律性：阻断窦房结、房室结慢钙通道—自律性

缺血缺氧时快反应细胞变成慢反应电活动，抑Ca2+内流消除或减少早后除极

2.传导性：窦房结,房室结0相上升最大速度减慢—传导性

3.ERP：抑制Ca2+内流－钙通道恢复时间延长－ERP↑

对血管的作用：扩张血管，解除痉挛，用于心绞痛扩张外周血管，用于抗高血压维拉帕米Verapamil(异搏定,主要用于室上性心动过速）IV类钙拮抗药

【应用】1.阵发性室上性心动过速：首选

2、对房扑和房颤可减缓传导，减慢心室率，不能完全消除房颤波，不能恢复成窦性心律

3、室性疗效差【不良反应及禁忌症】1.负性肌力及负性频率：心肌收缩力↓，房室传导阻滞，甚至心脏停搏。禁止与

受体阻断药合用

2.心动过缓，低血压，房室传导阻滞禁用。Adenosine

腺苷Actions降低自律性：与其受体A结合后激活与G蛋白耦联的钾通道，促进钾外流，超极化——心房，窦房结，房室结减慢传导和延长ERP抑制早后和晚后除极扩张血管，抑制缺血区钙内流及增加能量在脑内起抑制性调质作用并具有神经保护作用Uses

阵发性室上速，包括WPW综合征抗心律失常药对心肌电生理特性的影响药物自律性有效不应期传导速度主要作用部位窦房结异位点普奈洛尔

延长减慢窦房结、房室结维拉帕米

延长减慢窦房结、房室结利多卡因

0

延长减慢苯妥因钠0

相对延长一般无影响浦氏纤维及室肌奎尼丁普鲁卡因胺房肌、室肌及浦氏纤维胺碘酮0

延长减慢房室结、浦氏纤维及室肌第4节快速型心律失常的药物选用选用抗心律失常药物应该考虑的因素：心律失常的类别病情的紧迫性患者的心功能医师对各个药物的了解及用药经验药物治疗心律失常的目的：恢复并维持窦性节律减少或取消异位节律控制心室频率，维持一定的循环功能1.抗心律失常药的临床选用心律失常首选药窦性心动过速病因治疗，心得安或维拉帕米房颤、房扑转律：奎尼丁或与普奈洛尔合用↓心室率：强心苷或加用维或普房早必要时心得安、维、胺，次选奎阵发性室上速维拉帕米、普、胺、奎急性心梗致室速利多卡因强心苷中毒致室速苯妥英钠阵发性室速利多卡因室早必要时普鲁卡因胺、美西律1）过度延长复极—早后或迟后去极—触发活动—----快速型心律失常；2）过度缩短复极--ERP↓--折返激动—快速型心律失常；3）过度减慢传导—传导阻滞。

2.抗心律失常药的致心律失常作用3.用药注意

剂量个体化血药浓度监测定期心电图

抗动脉粥样硬化药物

AntiatheroscleroticDrugs

(Antiatherosclerotics)

Briefdescription

动脉粥样硬化是动脉硬化中常见而重要的类型，是缺血性心脑血管病的病理基础。是心肌梗死和脑梗死的主要病因。是发达国家人口死亡的主要原因，我国也有死亡率增高的倾向。

血管壁硬化、管腔狭窄是一个慢和进行性的疾病，可能从儿童时就开始，但也具有快速发展的潜力。故有“动粥植根于青少年，发展在中年，发生在老年”的说法。

动脉粥样硬化（atherosclerosis,AS)是一种在中等或大动脉内壁形成的斑块，受累动脉的内膜脂质沉着、单核细胞和淋巴细胞浸润以及血管平滑肌细胞的迁移和增生等，形成泡沫细胞、脂纹和纤维斑块、进而引起动脉增厚或变硬、弹性丧失，使动脉变得狭窄和血栓形成引起重要生命器官和四肢血流量、及供氧量降低。

̶心脏供氧血液减少，心脏病发作

-大脑供氧血液中断，脑卒中

-四肢供氧血液减少，坏疽CriticalAreasofAtherosclerosisAS如何致病

病因及影响因素

◆血脂异常◆氧自由基其他原因有:

高血压(冠心病患者中60%～70%有高血压);

吸烟(吸烟者冠心病发病率和死亡率较不吸烟者高1.6倍；心肌梗死的发病率高2.3倍);

糖尿病(主要并发症之一);

年龄(老年人易患);

性别(男性为冠心病的易患因素)

血脂

胆固醇（Ch）甘油三酯（TG）磷脂（PL）游离脂肪酸（FFA）＋载脂蛋白（apo）（ABCDE）脂蛋白系统（LPs）血浆胆固醇酯（CE）TC游离胆固醇（FC）乳糜微粒（CM）极低度脂蛋白（VLDL）中间密度脂蛋白（IDL）低密度脂蛋白（LDL）高密度脂蛋白（HDL）血浆中VLDL.IDL.LDL.apoB高于正常值,HDL.apoA低于正常值易于发生动脉粥样硬化.

氧自由基（oxygenfreeradicals,OFR）：

OFR是体内氧化代谢的异常产物，主要有:超氧阴离子自由基（O*-）、羟自由基(HO*)、过氧化氢(H2O2)和过氧化脂质(ROOH)等。

OFR的作用：

产生大量脂质过氧化产物（LPO），导致膜的流动性和通透性发生改变。

直接氧化LDL，通过产生ox-LDL对内皮细胞造成损伤和促进泡沫细胞形成等一系列病理过程，促进动脉粥样硬化的病变形成。治疗措施正确的生活方式控制风险因素，包括定期锻炼，合理的营养（低脂肪、低热量、低胆固醇），戒烟戒酒。冠状动脉成形术（CoronaryAngioplasty）PercutaneousTransluminal(PTCA)气囊血管成形术（balloonangioplasty经皮腔内斑块旋切术（atherectomy）激光血管成形术（laserangioplasty）冠脉支架（coronaryarterystent）.药物治疗

动脉粥样硬化病因、病理复杂，涉及药物广,根据作用机制不同调血脂药抗氧化剂多烯脂肪酸类内皮细胞保护药抗AS药物分类调脂药物四类型降脂贝特与他汀抗氧化剂用维E多烯脂酸多海生粘多糖和多糖类天然肝素有前景

主降TC、LDL:他汀、树脂调血脂药主降TG、VLDL:贝特、烟酸降低脂蛋白：阿司匹林抗氧化剂：普罗布考、VitE多烯脂肪酸类:多烯康（海洋生物）亚油酸、亚麻酸（植物油）粘多糖和多糖类：低分子肝素：伊诺肝素天然类肝素：硫酸软骨素冠心舒：猪粘膜提取的含硫酸乙酰肝素、硫酸皮肤素和软骨素的复合物具有调血脂、降心肌耗氧、抗血小板、保护内皮细胞和阻滞动脉硬化形成的作用抗凝血作用仅为肝素的1/47且口服有效有良好前景1.血浆脂质代谢紊乱血脂代谢紊乱有原发性和继发性之分。前者是由于遗传缺陷，使血脂蛋白的合成、组成、结构和释放发生某种缺陷，或参与血脂代谢的酶或受体的数量或功能发生某种缺陷，一般称为家族性脂代谢紊乱。继发性脂代谢紊乱，多由于糖尿病、甲状腺功能紊乱（甲减）、肝病和肾病等引起的。第1节调血脂药

高脂血症分型

分型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑↑ⅡbVLDL及LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤCM及VLDL↑TG↑↑TC↑血浆脂蛋白代谢和转运途径：

（内源性和外源性代谢途径）LipoproteinMetabolismandTransportPathways

FFA

按作用机制的不同可分为：主要影响胆固醇合成的药物主要影响胆固醇吸收的药物影响脂蛋白合成、转运及分解的药物其它调血脂药调血脂药物分类1.影响胆固醇合成的药物：

甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)

还原酶抑制剂来源：真菌合成代表药物：美伐他汀（mevastatin）

洛伐他汀（lovastatin）

普伐他汀（pravastatin）

辛伐他汀（simvastatin）

氟伐他汀（fluvastatin）内源性胆固醇（占总量70%），药物前身或其代谢结构与HMG-CoA相似，可与胆固醇合成的早期阶段竞争性地抑制HMG-CoA还原酶活性，（本类药物对酶的亲和力比HMG-CoA高1000倍）

HMG-CoA还原酶是Ch合成的限速酶

HMG-CoAMVA(甲羟戊酸）鲨烯Ch作用机制-阻碍内源性Ch合成、代偿性地增加了肝细胞膜上LDL受体的合成、降低血浆LDL水平、阻碍VLDL的合成和释放

-大剂量能轻度降低血浆TG水平

-轻度增加HDL-C水平

-改善内皮细胞功能、抗炎和稳定AS斑块的作用。大量临床研究证实，可以降低冠心病、心肌梗死的发病率和死亡率药理作用用于各种原发性（杂合子家族性高胆固醇血症、III型高脂蛋白血症）和继发性高胆固醇血症（糖尿病性、肾性高脂血症）。多数statins对纯合子家族性高胆固醇血症患者（不能合成LDL受体）无效，即无降低LDL作用，而atorvastin对该类患者有效。临床应用

1999年，《健康报》对他汀有一个代表性的评述：“他汀类药物的出现是医学界里程碑式的重要成果，相当于青霉素对肺炎、风湿病的征服，医学界称之为‘血脂革命’或是‘他汀革命’”。

席卷全球的“他汀风暴”

20世纪80年代，横扫欧美的STATINSTORM“他汀风暴”，引发了防治心脑血管疾病的一场革命，他汀类物质被世界公认为人类有史以来最有效调脂、降压和防治心脑血管疾病的产品，其在医学领域的贡献可与青霉素相提并论：

1、脑中风和脑梗塞

“对大脑中动脉闭塞的脑梗塞小鼠模型预防性给他汀药物发现，脑梗塞面积缩小，抑制了脑血流的减少。”

--美国哈佛大学2、冠心病和心肌梗塞

“许多大型研究已证实他汀类降低心脏病患者死亡率达30%。”

--美国心脏学会（AHA）新闻公报（2001.8.30）

“他汀类可以非常显著地降低心脏病患者患各种心血管病的危险。”

--具有里程碑意义的大型国际冠心病二级预防研究3、心绞痛

“显著降低心绞痛复发（14%对32%）和住院病死率（3%对14%）。”

--国际PTT研究4、降低血脂

“使家族性高脂血症患者平均延长寿命7年。”

--日本《医学论坛报》

“据4年临床观察4444例患者，服药组患者的总胆固醇、低密度脂蛋白、甘油三脂分别下降25%、35%、10%，高密度脂蛋白升高8%。”

--北欧4S试验。5、血管硬化

“急性冠状动脉综合症发作后，早期应用为期6周的治疗，血管内皮功能可得到迅速改善。”

--加拿大Dupuis6、高血压

“他汀类药物的开发和应用确已使冠心病及高血压防治进入一个新时代，调脂治疗在国外已有好的进展，逐渐成为冠心病、高血压三大现代疗法之一。”

--《中国医学论坛报》

由于他汀类物质在防治冠心病、心肌梗塞、脑中风、脑梗塞、高血脂、血管硬化等方面的卓越疗效，2000年他汀类药物在全球的销售额已达167亿美元，成为全球销量第一的心脑血管疾病防治产品，在美国就有2000万人常年服用此类药物，自1987年洛伐他汀由美国FDA批准上市后，几种新的他汀类药物相继出现：辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀等等。

不良反应

1、较少而轻，大剂量偶见胃肠反应、头痛等

2、横纹肌溶解症是较为严重的副反应，其中西立伐他汀尤为突出，产生高剂量致死性反应。因此2001年拜尔公司主动从市场上撤出了该产品拜斯汀。

#使用中，控制剂量、及合用药物品种；观察肌痛、肝功等代表药物：1）考来烯胺又称消胆胺、降脂树脂1号。2）考来替泊又称降胆宁为碱性阴离子交换树脂的氯化物，是苯乙烯和二乙烯基苯的共聚物，亲水而不溶于水，不易被消化酶破坏。2.影响胆固醇吸收的药物：

胆汁酸结合树脂

（bileacidbindingresin)药理作用

摄入的脂类，经过水解，以胆汁酸作为主要的代谢去路。通常，95%可在十二指肠的下部和空肠的上部被吸收。口服考来烯胺后，螯合胆汁酸结合，降低对外源性胆固醇的吸收和增加对肝内内源性胆固醇代谢，使胆固醇排泄量增加10倍之多。降低低密度脂蛋白（LDL）水平，最终降低胆固醇浓度。LDLLDL受体乙酸胆固醇胆汁酸7

羟化酶HMG·CoA还原酶肠腔胆固醇结合剂

+胆酸肝脏x胆汁酸结合树脂的调血脂作用机理应用及不良反应用于家族性高胆固醇血症或多因素的高胆固醇血症，降低动脉粥样硬化和心肌梗塞的危险，长期用药降低心肌梗塞死亡24%和非致命心肌梗塞19%，是目前最安全的降胆固醇药物。病人口服有恶心、腹部不适、便秘及暂时增加碱性磷酸酶和转氨酶活性，可干扰脂溶性维生素吸收。3.影响脂蛋白合成、转运及分解的药物：

烟酸（nicotinicacid)

烟酸是一种维生素，在大剂量如克级浓度应用时，则为一种广谱降血脂药，对多种高血脂有效药理作用烟酸是水溶性维生素。药理剂量对多种类型高脂蛋白血症均有效，可通过降低极低密度脂蛋白（VLDL）水平迅速降低血浆中甘油三酯的浓度，也可降低低密度脂蛋白（LDL）。因此有抗动脉粥样硬化及冠心病的作用。作用机制：通过多种途径影响脂蛋白的合成

1）抑制脂肪组织水解TG，减少游离脂肪酸转运到肝，从而减少肝合成TG的原料

2）在肝脏通过影响脂肪酸氧化以及增加apoB的降解减少TG合成。TG合成减少应用及不良反应除家族性脂蛋白脂酶缺乏者外，可用于各种类型的高脂蛋白血症，降低高VLDL和LDL。对于有严重高甘油三酯兼有V型高脂蛋白血症病人，烟酸是首选药物。长期应用显著降低非致死性心肌梗塞发生率，但不减少总死亡率。烟酸治疗开始时，因烟酸扩张血管常致面红和皮肤瘙痒。由于不良反应多，临床应用受限。4、苯氧酸类

最早的苯氧酸类氯贝特（氯贝丁酯）降脂作用明显、不良反应多。新的苯氧酸类、药效强、毒性低、有吉非贝齐，苯扎贝特、菲诺贝特等。药理作用：降低病人血浆TG、VLDL、IDL含量，使HDL含量升高。（对单纯高TG血症患者的LDL无效，但对高胆固醇血症患者的LDL下降15%。此外，本类药物抗血小板聚集、抗凝血和降低血浆黏度、增加纤溶酶活性。作用机制：降低TG、VLDL、IDL与增加LPL活性有关，也与减少VLDL在肝脏中合成与分泌有关。（二）抗氧化药Antioxidants

过度氧化和自由基可以使内皮细胞损伤，对LDL修饰，可促进动脉粥样硬化的形成和发展，VC、VE、

-胡萝卜素、黄酮类化合物普罗布考（probucol)药理学作用降低TC水平，同时降低LDL-C和HDL-C阻止LDL氧化修饰，防止ox-LDL形成及致AS作用长期治疗降低血浆C反应蛋白水平，具有一定的抗炎作用临床应用：与其它降脂药物合用治疗高胆固醇血症（三）多不饱和脂肪酸根据第一个不饱和键的位置的不同分为-6和-3PUFAs

-6型：亚油酸、-亚麻酸（存在于玉米油、红花油、葵花籽油、亚麻籽油、鸡大豆油等植物油中。降脂作用弱，临床疗效可疑。

-3型：包括-亚麻油酸、二十碳五烯酸（EPA）、二十碳六烯酸（DHA）等长链PUFAs，主要存在于海洋生物藻、鱼及贝壳类生物中。长期服用能预防AS形成，并使斑块消退。药理学作用1）降血脂主要是TG，但TC和LDL可能升高（鱼油对心血管病的发病率和死亡率的影响未得到证实。）2）改善血液流变学抑制血小板聚集，增加红细胞变形性，降低血液粘度3）抑制血管平滑肌增殖，预防再狭窄；抑制血管重构

（四）内皮细胞保护药物硫酸多糖（半合成肝素、硫酸软骨素、硫酸葡聚糖带有大量负电荷，结合在血管内皮表面，防止WBC、血小板及有害因子的粘附。本章节重点内容1、抗AS药物的主要作用机制2、降血脂药物的类别及主要的药理作用及机制。抗高血压药

AntihyprtensiveAgents

血压:

指血管内的血液对血管壁的侧压，即血液作用于单位血管壁面积上的压力，单位：毫米汞柱，帕。分为：动脉压毛细血管压静脉压。动脉压一般简称血压，它在循环中占有重要地位，能促使血液克服阻力，向前流动。一、概述

如动脉血压过低（低血压）则不能维持血液有效循环，以供应各器官组织的需要，特别是位置比心脏高的头部器官，它们得不到足够血液供应就要影响其正常活动。血压过高（高血压）则增加心脏和血管的负荷，心脏必须加强收缩才能完成射血任务，严重时可引起心室扩大，心输出量减少，使循环功能发生障碍；血压过高还可导致血管破裂，严重时要影响生命在心动周期中，心室收缩，动脉血压升高，最高值称为心缩压或收缩压；心室舒张，血压下降，最低值称为心舒压或舒张压。

诊断标准

–世界卫生组织/国际高血压联盟（WHO/ISH）1999年：健康成年人正常血压（SBP/DBP）<140/90mmHg(18.6/12.0kPa);–SBP>在160mmHg（21.3kPa）及（或）DBP>95mmHg（12.7kPa）为高血压

–老年人单纯收缩期高血压，SBP140、DBP<90mmHg

高血压发病率高在50岁以上人群中用全国人口年龄校正患病率为55.1%

抗高血压药（antihypertensiveagents)

降压药（hypotensivedrugs)用途:

降压及防止并发症（脑卒中、慢性心功能不全、肾衰竭等）心衰、猝死

高血压分类原发性高血压（essentialhypertension)：>90%、原因不明，各种因素影响下，血压调节功能失调所致继发性高血压（症状性高血压）：

5-10%继发于:肾动脉狭窄、嗜铬细胞瘤、原发性醛固酮增多症或妊娠中毒症、药物作用等。根据舒张压高度和脑、心、肾等重要器官损害的程度，可分为轻、中、重度或一、二、三度高血压病。

高血压病的致病因素

人群的体重指数（BMI）膳食因素（高脂、高钠、低钙、低钾、低动物蛋白、饮酒、吸烟）遗传因素家族聚集倾向血压调节的因素

高血压病发病机理中枢神经系统肾上腺素能系统肾素-血管紧张素-醛固酮系统血管舒缓肽-肌肽-前列腺素系统血管内皮舒张因子-收缩因子系统--这些系统的功能受内外环境的影响而变化，从而参与集体血压的调控，各种致病因子都有可能影响以上各系统是血压升高。--这些系统中包括有多种感受器和受体，分别分布在中枢神经、交感和副交感神经末梢的突触前膜及后膜。心脏和血管中受体都很丰富。这些受体的功能由于多种相关的递质有密切关系，凡能影响递质生成、释放于代谢或影响其与受体的结合，都可以使血压产生变化。何种系统最为重要无定论高血压药物的发展历史始于20世纪40年代，常用镇静、亚硝酸类（作用短暂、不稳定）神经节20世纪50年代，神经节阻断药六甲溴胺是第一个有效的降压药，但因同时阻断副交感神经功能,不良反应较多,目前仅樟磺咪酚用于高血压危象和手术中控制血压

50年代中期，利血平、降压灵、血管平滑肌扩张药肼曲嗪、交感神经末梢抑制药胍乙啶（降压作用强，因不良反应多，已少用）、噻嗪类利尿药出现，此时，抗高血压成为专章。20世纪60年代甲基多巴，可乐定等中枢降压药，继而普萘洛尔等受体阻断药、70年代，受受体学说发展的影响，哌唑嗪等受体阻断药。20世纪80年代硝苯地平、维拉帕米、地尔硫、等钙通道阻断药、卡托普利等血管紧张素转化酶抑制剂（不仅降压且能防止和逆转心血管构型重建），血管紧张素II受体拮抗剂，氯沙坦、缬沙坦（不良反应少）。

根椐化学药物作用部位和作用机制不同分六类：（一）利尿药(diuretics）：氢氯噻嗪等。（二）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药（angiotensinⅠconvertingenzymeinhibbitor)及血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药(angiotesinⅡreceptorblockers)

：卡托普利、氯沙坦等。（三）钙拮抗药（calciumchannelblockers)：

硝苯地平、尼群地平、氨氯地平等。（四）肾上腺素受体阻断药(adrenergicblockingagents)1）β（普萘洛尔（propranolol),吲哚洛尔（pindolol)2）α（哌唑嗪（Prazosin)）

3）αβ(拉贝洛尔）

抗高血压药物的分类(五）交感神经抑制药（sympatholyticdrugs)1、中枢性抗高血压药：可乐定等。

2、神经节阻断药：美加明等。

3、去甲肾上腺素能神经末梢抑制药：利舍平、胍乙啶等。（六）血管舒张药(vasodilators)

1、直接舒张血管药：硝普钠

2、钾通道开放药：吡那地尔

3、舒张血管药：引达博胺主要类别抗高血压药物作用位点VasomotorGuanabenz胍那苄Guanfacine(胍法新）Trimethaphan曲美酚

guanadrelFenoldopa非诺多、利尿药(diuretics）

利尿降压药主要通过减少钠和体液潴留，降低血容量使血压下降。1、特点：

临床抗高血压的一线药，（轻度高血压首选）

降压作用温和、

可单独或与其他药物联合应用

无耐受2、降压代表药物：噻嗪类利尿药（thiazidediuretics)有氢氯噻嗪，苄氟噻嗪。

氢氯噻嗪Hydrochlorothiazide：最为常用双氢氯噻嗪，双氢克尿塞，双氢氯消疾，DCT，噢列特（Oretic），Richlyn，Dichlotride，Esidrix，Hydrodiuril。

此外还有髓袢利尿药（如呋塞米，布美他尼）和留钾利尿药（螺旋内酯）3、药理学作用

降压作用温和、持久，对立位和卧位均有效用药2-4周达最大疗效大规模临床研究表明：长期用药可降低心、脑血管并发症的发病率和病死率，提高病人生活质量老年高血压患者，长期小剂量能较好控制血压降低心、脑血管并发症的发病率与扩血管或交感神经抑制药合用有协同和相加作用，并能对抗这些药物所致的水、钠潴留4、降压机制：

初期机制：通过排钠排水，使细胞外液和血容量减少而降压；

（主要抑制髓拌升支皮质部对Na+和C1-的再吸收，从而促进肾脏对氯化钠的排泄而产生利尿作用）长期用药机制：①排钠使血管壁细胞内钠量减少，钠—钙交换，使胞内钙含量减少，血管平滑肌舒张而降压；②胞内钙减少可使血管平滑肌对收缩血管物质的反应性降低；③诱导动脉壁产生扩张血管物质，如激肽、前列腺素等。5、临床应用和不良反应

单用：轻度高血压合用：中、重度高血压不良反应：低血钠、低血钾、低血镁6、注意饮食中食盐控制病人中存在个体差异---原因GNB3基因C825T的多态性。二、血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药及血管紧张素Ⅱ受体（AT1）阻断药1、肾素-血管紧张素-醛固酮系统

RAAS(renin-angiotensin-aldosteronesystem）在调节血压和水、电解质平衡以及高血压发病中都有重要影响现代分子生物学研究证明存在局部RAAS,存在肾素、血管紧张素原的mRNA，有相关基因表达，并以旁分泌及自分泌方式对心血管及神经系统功能和结构起调节作用。

肾素（renin）

肾小球旁器官在血容量降低或受体激动时分泌的一种酶，能使肝脏产生的血管紧张素原转化为血管紧张素Ⅰ

（angiotesinⅠ,AngⅠ),AngⅠ在AngⅠ转化酶（AngⅠconvertingenzyme,ACE)作用下转化为AngⅡ，最后转化为能够促进醛固酮分泌的血管紧张素Ⅲ并灭活。

AngⅡ广泛的心血管作用

1）对血管直接或间接作用于血管，增加外周血管阻力

直接作用：激活VSCMs上AngⅡ（AT1）受体，引起血管收缩

间接作用：

-促进外周交感神经末梢释放去甲肾上腺素和增加中枢交感神经放电活动，导致外周交感神经张力增高。

-AngⅡ作为一种血管生长刺激因子，能促进原癌基因（x-fos,c-myc,c-jun)的表达，增加血小板生长因子、转化生长因子-B、碱性成纤维细胞生长因子的生成，促进细胞外基质蛋白的合成，引起血管平滑肌增生和血管构型重建。2）对肾脏

AngⅡ直接收缩肾血管，平滑肌，增加肾交感神经张力，降低肾血流量。

-肾髓质血流降低可减少Na+排泄。

-肾皮质的球状带可促进醛固酮的合成和分泌，增加水钠潴留。

高浓度AngⅡ可抑制远曲小管Na+转运，降低Na+排泄。3）对心脏局部及循环中的AngⅡ作用于心肌细胞和非心肌细胞。

-作用于心脏交感神经末梢突触前膜AT受体，促进去甲肾上腺素释放，从而表现为正性肌力和正性频率作用。

-收缩冠状动脉，促进内皮素分泌；

-诱导原癌基因表达促进平滑肌细胞、成纤维细胞的生长和心肌细胞肥大，引起心脏构型重建。AngⅡ升压途径引起全身微动脉平滑肌收缩，使外周阻力增大，血压升高。收缩静脉，增加回心血量，升高血压。增加醛固酮释放，促进肾小管对Na+的重吸收，使血容量增加，升高血压。直接促进肾小管对Na+和水的重吸收作用于第四脑室极后区室旁核神经元，加强交感神经缩血管中枢的张力，引起加压反应而升高血压。AngⅡ还能刺激肾上腺髓质释放肾上腺素和去甲肾上腺素，增大外周阻力，升高血压。

血管紧张素受体有4种亚型，AT1的主要作用是调节心血管功能（一）血管紧张素Ⅰ转化酶抑制药

ACEI通过对RAAS中的血管紧张素Ⅰ转化酶抑制，减少Ⅱ的形成，从而发挥心血管系统疾病的治疗作用。可降低病死率，提高生活质量。1、特点：

一线药。降压同时防止和逆转心肌肥大及血管增生

发展快，81年上市，现有品种多（10进入临床，80余种研制中）

根据结构分3类（含巯基（-SH），含羧基（-COOH），含次磷酸（-POOR)

代表药：卡托普利

Captopril依那普利Enalapril福辛普利fosinopril等2、卡托普利

Captopril药理作用较强的降压作用

-对实验性高血压动物及高血压病人都有降压作用

-对低钠高肾素活性者降压作用较为明显；能使高血压患者的收缩压、舒张压降低（降压程度与血浆肾素活性水平、AngⅡ的浓度以及给药后AngⅡ浓度的降低呈正相关减弱交感神经刺激或去甲肾上腺素而引起的升压反应其它特点

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