药品生产质量管理规范样本

药物生产质量管理规范国家食品药物监督管理局电子版目录第一章 总则 1第二章 质量管理 1第三章 机构与人员 2第一节原则 2第二节核心人员 2第三节培训 4第四节人员卫生 4第四章厂房与设施 5第一节原则 5第二节生产区 6第三节仓储区 7第四节质量控制区 7第五节辅助区 8第五章设备 8第一节原则 8第二节设计和安装 8第三节维护和维修 8第四节使用、清洁及状态标记 9第五节校准 9第六节制药用水 10第六章物料与产品 10第一节原则 10第二节原辅料 11第三节中间产品与待包装产品 12第四节包装材料 12第五节成品 13第六节特殊管理物料和产品 13第七节其他 13第七章确认与验证 14第八章文献管理 15第一节原则 15第二节质量原则 16第三节工艺规程 17第四节批生产记录 18第五节批包装记录 19第六节操作规程和记录 19第九章生产管理 20第一节原则 20第二节防止生产过程中污染和交叉污染 21第三节 生产操作 22第四节包装操作 22第十章质量控制与质量保证 23第一节质量控制实验室管理 23第二节物料和产品放行 27第三节持续稳定性考察筹划 28第四节变更控制 29第五节偏差解决 29第六节纠正和防止办法 30第七节供应商审计和批准 30第八节产品质量回顾分析 31第九节投诉 32第十一章委托生产与委托检查 33第一节原则 33第二节 委托方 33第三节受托方 33第四节合同 33第十二章产品发放与召回 34第一节原则 34第二节 发放 34第三节 召回 34第十三章药物不良反映 35第十四章自检 35第一节 原则 35第二节 自检 35第十五章术语 35总则依照《中华人民共和国药物管理法》和《中华人民共和国药物管理法实行条例》关于规定，制定本规范。本规范是对药物生产质量进行控制和管理基本规定，以保证持续稳定地生产出合用于预定用途、符合注册批准或规定规定和质量原则药物，并最大限度减少药物生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错风险。药物生产质量管理特殊规定，以附录形式发布并依照状况随时修订。公司可以采用通过验证创新或改进办法，达到不低于本规范规定。执行本规范基本是诚实守信，任何虚假、欺骗行为都是对本规范严重背离。本规范不涉及关于环保、劳动安全面管理规定。本规范英文名称是GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticals，简称药物GMP。质量管理公司必要建立涵盖本规范全面质量保证系统，应以完整文献形式明确规定质量保证系统，并监控其有效性。药物生产质量保证系统涉及了影响药物质量所有因素，是为保证药物质量符合预定用途所需有组织、有筹划所有活动总和，涉及了药物设计与研发，明确规定了药物生产和质量控制活动。公司应建立并实行质量目的，将药物注册中关于安全、有效和质量可控所有规定，系统地贯彻到药物生产、控制及产品放行、发放全过程中，保证所生产药物合用于预定用途，符合药物注册批准或规定规定和质量原则。公司高层管理人员应保证明现既定质量目的，各部门不同层次人员以及供应商、经销商应共同参加其中并承担各自责任。公司必要配备足够、符合规定人员、厂房、设施和设备，为实现质量目的提供必要条件。公司应建立质量风险管理体系，运用前瞻或回顾方式对药物整个生命周期进行质量风险评估、控制与审核。应依照科学知识及经验对质量风险进行评估，并最后与保护患者目的有关联。机构与人员第一节原则公司应建立、保持良好质量保证系统，配备足够数量并具备恰当资质（含学历、培训和实践经验）人员从事管理和各项操作。应明确规定每个部门和每个岗位职责，所有人员应明确并理解自己职责，熟悉与其职责有关规定，并接受必要培训，涉及上岗前培训和继续培训。公司应建立管理机构，并有组织机构图。公司应设立质量管理部门，履行质量保证和质量控制职责。依照公司实际状况，质量管理部门可以分别设立质量保证部门和质量控制部门。公司质量管理部门应独立于其他部门，质量管理部门和生产管理部门负责人不得互相兼任。质量管理部门应参加所有与质量关于活动和事务，负责审核所有与本规范关于文献。质量管理部门人员职责不得委托给其他部门人员。不同岗位人员均应有详细书面工作职责，并有相应职权，其职能可委托给具备相称资质指定代理人。每个人所承担职责不应过多，以免导致质量风险。岗位职责不得有空缺，重叠职责应有明确解释。第二节核心人员核心人员涉及公司负责人、生产管理负责人、质量管理负责人和质量受权人。核心人员应为公司全职人员。公司负责人公司负责人是药物质量重要负责人。为保证明现质量目的，保证公司按照本规范规定生产，公司负责人应负责提供必要资源配备，合理筹划、组织和协调，不得干扰和妨碍质量管理部门独立履行其职责。生产管理负责人资质生产管理负责人应至少具备药学或有关专业大学本科学历，至少具备三年从事药物生产实践经验，并至少通过一年药物生产管理实践培训。如有三年从事药物质量管理实践经验，则从事药物生产实践期限可以减少一年半。重要职责：保证药物按操作规程生产、贮存，以保证药物质量；保证严格执行生产工艺规程；批准并保证执行与生产操作有关各种操作规程；保证生产记录通过指定人员审核并送交质量管理部门；检查本部门厂房和设备维护状况，以保持其良好运营状态；保证完毕各种必要验证工作；协助质量管理部门批准和监督物料供应商；保证本部门人员通过必要上岗前培训和继续培训，并依照实际需要调节培训安排。质量管理负责人资质质量管理负责人应至少具备药学或有关专业大学本科学历，至少具备五年药物质量管理实践经验，从事过药物定性、定量分析以及与药物质量保证有关检查和检查工作，并至少通过一年药物质量管理实践培训。重要职责：保证原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品符合注册批准规定及相应质量原则；审核并批准各种记录；保证完毕所有必要检查；批准质量原则、取样办法、检查办法和其他质量管理规程；审核并批准所有与质量关于变更；保证所有重大偏差和超标已经得到及时调查、解决；批准并监督委托检查；检查厂房和设备维护状况，以保持其良好运营状态；保证完毕各种必要验证工作，审核和批准验证方案和报告；保证完毕自检；批准和监督物料供应商；保证所有与质量关于投诉已经得到及时对的调查、解决；保证完毕持续稳定性考察筹划并提供稳定性考察数据；保证完毕产品质量回顾分析；保证本部门人员通过必要上岗前培训和继续培训，并依照实际需要调节培训安排。生产管理负责人和质量管理负责人普通有下列共同质量职责：批准和修订书面操作规程和文献；批准产品生产工艺规程；监控厂区卫生；保证核心设备和仪表通过确认、验证或校准并在有效期内；保证完毕生产工艺验证；保证公司所有人员都已通过必要上岗前和继续培训，并依照实际需要调节培训安排；批准并监督委托生产；拟定和监控物料和产品贮存条件；保存记录；监控本规范执行状况；为监控某些影响产品质量因素而进行检查、调查和取样。质量受权人资质质量受权人应至少具备药学或有关专业（如：医学、化学、药物化学、药物分析、制剂学、药理学、生物学、生物化学、中药学等）大学本科学历，至少具备五年药物生产和质量管理实践经验，从事过药物生产过程控制和质量检查工作。质量受权人应至少接受所有有关专业基本学科（如：物理学、化学或生物化学、药物化学、药物分析、制剂学、微生物学、生药学等）理论和实践培训，并至少通过半年与药物放行关于实践培训，方能独立履行其职责。质量受权人应能提供足够证据资料，证明其已接受了上述理论和实践培训。重要职责：必要保证每批放行药物生产、检查均符合《中华人民共和国药物管理法》及药物注册批准或规定规定和质量原则；在任何状况下，质量受权人必要在药物放行前以文献形式（如放行证书）做出对上述第(1)条保证，并在产品放行记录上及时记录，以供查阅，该产品放行记录应至少保存至药物有效期后一年。应制定操作规程保证质量受权人独立性，公司负责人和其他人员不得干扰质量受权人独立履行职责。第三节培训公司应指定专人负责培训管理工作，应有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准培训方案或筹划，培训记录应予保存。与药物生产、质量关于所有人员都应通过培训，培训内容应与每个岗位规定相适应。除进行本规范理论和实践基本培训外，还应有有关法规、相应岗位职责、技能培训和继续培训，继续培训实际效果应定期评估。高污染风险区（如：高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料生产区）工作人员应接受专门培训。在培训过程中，应特别注重质量保证概念理解和施实。第四节人员卫生所有人员都应接受卫生规定培训，公司应建立人员卫生操作规程，最大限度地减少人员对药物生产导致污染风险。为满足公司各种需要，人员卫生操作规程应涉及与健康、卫生习惯及人员着装有关内容。生产区和质量控制区工作人员应对的理解有关卫生操作规程，并通过管理手段保证人员卫生操作规程执行。公司应采用办法保持人员良好健康状况，并有健康档案。所有人员在招聘时均应接受体检。初次体检后，应依照工作需要及人员健康状况安排体检。直接接触药物生产人员应每年至少体检一次。公司应采用恰当办法，避免传染病或体表有伤口人员从事直接接触药物或对药物质量有不利影响生产。应限制参观人员和未经培训人员进入生产区和质量控制区；不可避免时，应事先对个人卫生、更衣等规定进行指引。任何进入生产区人员均应穿着工作服。工作服选材、式样及穿戴方式应与所从事工作和空气干净度级别规定相适应。进入干净生产区人员不得化妆和佩带饰物。生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存储食品、饮料、香烟和个人药物等非生产用物品。操作人员应避免裸手直接接触药物及与药物直接接触包装材料和设备表面。员工应按规定进行洗手、更衣。第四章厂房与设施第一节原则厂房选址、设计、布局、建造、改造和维护必要符合药物生产规定，应能最大限度避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。应依照厂房及生产防护办法综合考虑选址，厂房所处环境应能最大限度减少物料或药物遭受污染风险。公司应有整洁生产环境；厂区地面、路面及运送等不应对药物生产导致污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内人、物流走向应合理。应对厂房进行恰当维护，应保证维修活动不影响药物质量。应按照详细书面操作规程对厂房进行清洁或必要消毒。厂房应有恰当照明、温湿度和通风，保证生产和贮存药物质量以及有关设备性能不会直接或间接地受到影响。厂房设计和安装设施应能有效防止昆虫或其他动物进入。应采用必要办法，避免所使用灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、中间产品、待包装产品或成品导致污染。应采用恰当办法，防止未经批准人员进入。生产、贮存和质量控制区不应作为非本区工作人员通道。应保存厂房、公用设施、固定管道建造或改造后竣工图纸。第二节生产区为减少污染和交叉污染，厂房、生产设施和设备应依照所生产药物特性合理设计、布局和使用，并符合下列规定：应综合考虑药物特性和预定用途等因素，拟定共用厂房、生产设施和设备可行性。生产特殊性质药物，如高致敏性药物（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成药物）必要采用专用和独立厂房、生产设施和设备。青霉素类药物产尘量大操作间应保持相对负压，排至室外废气应经净化解决并符合规定，排风口应远离其他空气净化系统进风口；生产β-内酰胺构造类、性激素类避孕药物必要使用专用设施（如独立空气净化系统）和设备，并与其他药物生产区严格分开；生产某些激素类、细胞毒性类（如抗肿瘤类药物）、高活性化学药物应使用专用设施（如独立空气净化系统）和设备；特殊状况下，如采用特别防护办法并通过必要验证，上述药物制剂则可通过阶段性生产方式共用同毕生产设施和设备；生产高活性、高毒性、高致敏性药物空气净化系统气体排放应经净化解决；药物生产厂房不得用于杀虫剂和除草剂等有工业毒性产品或对药物质量有不利影响非药用产品生产。生产厂房应按生产工艺流程及相应干净级别规定合理布局，干净级别规定见无菌药物附录。应依照药物品种、生产操作规定及外部环境状况配备空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度控制、必要湿度控制和空气净化过滤，保证药物生产环境。干净区与非干净区之间、不同级别干净区之间压差应不低于10帕斯卡，相似干净度级别不同功能操作间之间应保持恰当压差梯度，以防止污染和交叉污染。口服液体、固体、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药物、非无菌眼用制剂暴露工序及其直接接触药物包装材料最后解决暴露工序区域，应参照无菌药物附录中D级干净区规定设立与管理。生产区和贮存区应有足够空间，以有序地存储设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同药物或物料混淆，避免交叉污染，避免生产或质量控制操作发生漏掉或差错。原辅料、与药物直接接触包装材料、中间产品或待包装产品暴露环境内表面（墙壁、地面、天棚）应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积灰，便于有效清洁和必要时进行消毒。各种管道、照明设施、风口和其他公用设施设计和安装应避免浮现不易清洁部位，应尽量在生产区外部对其进行维护。排水设施应大小适当，安装防止倒灌装置。应尽量避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以以便清洁和消毒。制剂原辅料称量普通应在专门设计称量室内进行。产尘操作间（如干燥物料或产品取样、称量、混合、生产和包装操作间）应保持相对负压，应采用专门办法避免交叉污染并便于清洁。用于药物包装厂房应专门设计和布局，以避免混淆或交叉污染。犹如一区域内有数条包装线，应有隔离办法。生产区应有足够照明，应特别注旨在线灯检区照明控制。生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药物带来质量风险。第三节仓储区仓储区应有足够空间，以存储待验、合格、不合格、退货或召回原辅料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品等各类物料和产品。仓储区设计和建造应保证良好仓储条件，应特别注意清洁、干燥并有通风和照明设施。仓储区应能满足物料或产品贮存条件（如温、湿度、光照），并进行检查和监控。仓储区安全应能满足所贮存物料或产品需要。收发区应能保护物料、产品免受外界天气（如雨、雪）影响。接受区布局和装备应能保证到货品料在进入仓储区前可对外包装进行必要清洁。如采用单独隔离区域贮存待验物料，待验区应有醒目的记，且只限于经批准人员出入。 不合格、退货或召回物料或产品应单独隔离存储。印刷包装材料是保证药物标记对的核心，应特别注意安全贮存，应限制未经批准人员进入存储印刷包装材料区域。普通应有单独物料取样区。取样区空气干净度级别应与生产规定一致。如在仓储区取样，则应特别注意防止污染或交叉污染。第四节质量控制区质量控制实验室、中药标本室普通应与生产区别开，生物检定、微生物和放射性同位素实验室还应彼此分开，无菌检查实验室、微生物限度检查实验室、抗生素效价检测实验室、阳性对照实验室也应彼此分开。实验室设计应保证其合用于预定用途。实验室应有足够空间以避免混淆和交叉污染，同步应有足够区域用于样品处置、留样和稳定性考察样品存储以及记录保存。必要时，应设立专门仪器室，使敏捷度高仪器免受静电、震动、潮湿等或其他外界因素干扰。解决生物或放射性样品等特殊物品实验室应符合特殊规定。实验动物房应与其他区域严格分开，其设计、建造应符合国家关于规定，并设有专供动物进入通道以及空气解决设施。第五节辅助区休息室应与生产区、仓储区和质量控制区别开。更衣室和盥洗室应以便人员出入，并与使用人数相适应。盥洗室不得与生产区和仓储区直接相连。维修间应尽量与生产区别开。存储在生产区内维修用备件和工具，应放置在专门房间或工具柜中。第五章设备第一节原则设备设计、大小、选型、安装、改造和维护必要符合药物生产规定。设备设计和布置应尽量减少发生污染、交叉污染、混淆和差错，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行消毒或灭菌。应建立设备使用、清洁、维护和维修操作规程，并保存相应操作记录。应建立设备档案，保存设备采购、安装、确认和验证、维修和维护、使用、清洁文献和记录。第二节设计和安装设备设计、安装、维护应保证其合用于预定用途，其安装方式应有助于防止差错或污染。生产设备设计还应便于彻底清洁。生产设备不得对药物有任何危害，与药物直接接触生产设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药物发生化学反映或吸附药物，或向药物中释放物质而影响产品质量并导致危害。药物生产和控制应配备具备恰当量程和精密度衡器、量具、仪器和仪表。注意洗涤、清洁设备选型和使用，以避免此类设备成为污染源。设备所用润滑剂、冷却剂等不得对药物或容器导致污染，应尽量使用食用级或与产品级别相称润滑剂。生产用模具采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。第三节维护和维修设备维护和维修不得影响药物质量。应制定设备防止性维护筹划和操作规程，设备维护和维修应有相应记录。经改造或重大维修设备应进行重新确认或验证，符合规定后方可用于生产。第四节使用、清洁及状态标记重要生产和检查设备都应有明确操作规程。生产设备应在确认过参数范畴内使用。应按详细规定操作规程清洁生产设备，规定详细而完整清洁办法、清洁用设备或工具、清洁剂名称和配制办法、去除前一批次标记办法、保护已清洁设备在使用前免受污染办法、已清洁设备最长保存时限、使用前检查设备清洁状况办法，使操作者能以可重现、有效方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应规定设备拆装顺序和办法；如需对设备消毒或灭菌，还应规定消毒或灭菌详细办法、消毒剂名称和配制办法。还应规定设备生产结束至清洁前所容许最长间隔时限。已清洁生产设备普通应在清洁、干燥条件下存储。用于药物生产或检查用重要或核心设备，应有使用日记，记录内容涉及使用、清洁和维修状况以及日期、时间、所生产药物名称、规格和批号等。生产设备应有明显状态标记，标明设备编号和内容物（如名称、规格、生产批号）；没有内容物应标明清洁状态。应尽量将闲置不用设备搬出生产和质量控制区，有故障设备应有醒目状态标记。重要固定管道应标明内容物名称和流向。第五节校准应保证生产和检查使用核心衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器通过校准，所得出数据精确可靠。应按照操作规程和校准筹划定期对生产和检查用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存有关记录。应特别注意校准量程范畴涵盖实际生产和检查使用范畴。应使用原则计量器具进行校准，且所用原则计量器具备可以溯源到国际或国标器具计量合格证明。校准记录应标明所用原则计量器具名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，保证记录可追溯性。衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器应有明显标记，标明其校准有效期。超过校准合格原则衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器不得使用。如在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备，应按操作规程定期进行校准和检查，保证其操作功能正常。校准和检查应有相应记录。第六节制药用水药物生产用水应适合其用途，应至少采用饮用水作为制药用水。各类药物生产选用制药用水应符合《中华人民共和国药典》有关规定。饮用水应符合国家关于质量原则，纯化水、注射用水应符合《中华人民共和国药典》质量原则。水解决设备及其输送系统设计、安装和维护应能保证制药用水达到设定质量原则。水解决设备运营不得超过其设计能力。纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀；储罐通气口应安装不脱落纤维疏水性除菌滤器；管道设计和安装应避免死角、盲管。应对制药用水及水源水质进行定期监测，并有相应记录。纯化水、注射用水制备、储存和分派应能防止微生物滋生，如注射用水可采用70℃应按照操作规程定期消毒纯化水、注射用水管道、储罐以及其他必要辅助管道（如清洁、消毒用管道、生产用暂时连接管道），并有有关记录。操作规程还应详细规定制药用水微生物污染警戒限度、纠偏限度和应采用办法。第六章物料与产品第一节原则保证药物生产所用原辅料、与药物直接接触包装材料符合药物注册质量原则，并不得对药物质量有不利影响。应建立明确物料和产品解决和管理规程，保证物料和产品对的接受、贮存、发放和使用，应采用办法防止污染、交叉污染、混淆和差错。应由称职并通过培训人员从事物料采购、贮存、发放操作和管理。所有物料和产品解决，如接受、待验、取样、贮存及发运均应按照操作规程或工艺规程执行，并有记录。物料和产品运送应能满足质量保证需要，运送条件应予验证。物料应购自符合药物注册规定供应商，应有对重要物料供应商进行质量审计或评估系统。物料必要从质量管理部门批准供应商处采购，应尽量直接向生产商购买。物料供应商应相对固定，变化物料供应商应按操作规程对新供应商进行质量审计或评估，变化重要物料供应商还应对新供应商进行现场审计，并需要对产品进行有关验证及稳定性考察。接受应有原辅料、与药物直接接触包装材料和印刷包装材料接受操作规程，所有到货品料均应检查，以保证与订单一致，并来自于质量管理部门批准供应商处，且有供应商检查报告。物料外包装应贴签标注明规定信息，必要时，还应进行清洁，发现外包装损坏或其他也许影响物料质量问题，应向质量管理部门报告并进行调查和记录。每次接受均应有记录，记录涉及：交货单和包装容器上所注物料名称； 公司内部所用物料名称和（或）代码；接受日期；供应商和生产商（如不同）名称；供应商和生产商（如不同）批号；接受总量和包装容器数量；接受后公司指定批号或流水号；关于阐明（如包装状况）。所有到货品料和成品在接受或生产后应及时按待验规定存储，直至放行使用或放行上市。所有物料和产品应在生产公司规定适当条件下，有序分批储存和周转。所有物料和产品发放应符合先进先出和近效期先出原则。如使用完全计算机化仓储管理系统，则应有相应操作规程防止因系统故障、停机等特殊状况而导致物料和产品混淆和差错。第二节原辅料进口原料药应符合《药物进口管理办法》规定。药物上直接印字所用油墨应符合食用原则规定。每次收货时，应检查容器外包装完整性、密封性，且交货单与供应商标签内容一致。检查应有记录。如一次收货品料是由数个批次构成，应按批取样、检查、放行后发放使用。仓储区内原辅料应有恰当标记，应至少标明下述内容：指定物料名称和公司内部物料代码；公司接受时设定批号；物料状态（如：待验、合格、不合格、已取样）；有效期或复验日期。如使用完全计算机化仓储管理系统，则不必以可读方式在标签上标出上述信息。应有恰当操作规程或办法，保证每一包装内原辅料对的无误。只有经质量管理部门批准放行并在有效期内原辅料方可使用。固体、液体原辅料应分开储存；挥发性物料应注意避免污染其他物料。原辅料应按有效期储存，无有效期应按规定有效期限储存。储存期内，如存储时间过长或有对质量有不良影响特殊状况时，应进行复验。应由专门指定人员按照操作规程进行配料，保证合格物料经精准称量或计量，然后装入干净容器中，并作好恰当标记。配制每一物料及其重量或体积应由她人独立进行复核，并有复核记录。用于同一批药物生产所有配料应集中存储，并作好相应明显标记。第三节中间产品与待包装产品中间产品和待包装产品应在恰当条件下贮存。中间产品和待包装产品应有明确标记，至少标明下述内容：产品名称和公司内部产品代码；生产批号；数量（如：毛重、净重、皮重）；生产工序（必要时）；物料状态（必要时，如：待验、合格、不合格、已取样）如使用完全计算机化仓储管理系统，则不必以可读方式在标签上标出上述信息。第四节包装材料与药物直接接触包装材料和印刷包装材料采购、管理和控制规定与原辅料相似。包装材料应由专人按照操作规程发放，应采用办法避免混淆和差错，保证用于药物生产包装材料对的无误。应有印刷包装材料设计、审核、批准操作规程。公司应保证印刷包装材料必要与药物监督管理部门批准内容、式样、文字相一致，并建立专门文档，保存经签名批准印刷包装材料原版实样。印刷包装材料版本变更时，应特别注意采用办法，保证产品印刷包装材料版本对的无误。宜收回作废旧版印刷模版并予以销毁。印刷包装材料应存储在足够安全区域内，以免未经批准人员进入。切割式标签或其他散装印刷包装材料应分别置于密闭容器内储运，以防混淆。印刷包装材料应由专人保管，并按照操作规程和实际需要量计数发放。每批或每次发放印刷包装材料或与药物直接接触包装材料，均应有辨认标志，标明所用产品名称和生产批号。过期或废弃印刷包装材料或与药物直接接触包装材料，应予以销毁并有相应记录。第五节成品按公司所制定原则最后放行前，成品应待验贮存。成品贮存条件应符合注册批准规定。第六节特殊管理物料和产品麻醉药物、精神药物、毒性药物（涉及药材）、放射性药物及易燃、易爆和其他危险品验收、储存、管理应严格执行国家关于规定。第七节其他不合格物料、中间产品、待包装产品和成品每个包装容器上均应有清晰醒目的志，并存储在足够安全、单独控制区内。不合格物料、中间产品、待包装产品和成品任何解决均应经质量管理部门指定人员批准并有相应记录。不合格制剂中间产品、待包装产品和成品普通不得进行返工或重新加工。只有不影响产品质量、符合质量原则，且依照预定、经批准操作规程以及对有关风险充分评估后，才容许返工或重新加工解决。返工或重新加工应有相应记录。只有经预先批准，方可将此前生产所有或某些批次合格中间产品、待包装产品和成品，在某一拟定生产工序合并到同一产品一种批次中予以回收。应对有关质量风险（涉及也许对产品有效期影响）进行充分评估后，方可按预定操作规程进行回收解决。回收应有相应记录。超过有效期产品不得回收。对返工或重新加工或回收合并后生产成品，质量管理部门应考虑需要进行额外有关项目检查和稳定性考察。公司应建立药物退货操作规程，并有相应记录，内容应至少涉及：品名、生产批号、规格、数量、退货单位及地址、退货因素及日期、最后解决意见。同一产品同一批号不同渠道退货应分别记录、存储和解决。不符合贮存和运送规定退货产品应在质量管理部门监督下予以销毁。只有经检查、检查和调查，有证据证明退货产品质量未受影响，且经质量管理部门依照操作规程严格评价后，方可考虑将退货产品重新贴签、重新发放销售。评价考虑因素应至少涉及药物性质、所需储存条件、药物现状、历史，以及发放与退货之间间隔时间等因素。如对药物质量存有任何怀疑时，退货产品不得重新发放。如对退货产品进行回收解决，回收后产品应符合预定质量原则和第一百四十四条规定。任何退货解决均应有相应记录。第七章确认与验证公司厂房、设施、设备和检查仪器应通过确认和验证，应采用通过验证生产工艺、操作规程和检查办法进行生产、操作和检查，并保持持续验证状态。公司应拟定需要进行确认和验证工作，以证明其特定操作核心某些是受控。公司确认和验证工作核心信息应在验证总筹划中以文献形式清晰阐明。应建立确认和验证文献和记录，并能以文献和记录证明达到如下预定目的：设计确认（DesignQualification或DQ）应证明厂房、辅助设施、设备设计符合本规范规定；安装确认（InstallationQualification或IQ）应证明厂房、辅助设施和设备建造和安装符合设计原则；运营确认（OperationalQualification或OQ）应证明厂房、辅助设施和设备运营符合设计原则

；性能确认（PerformanceQualification或PQ）应证明厂房、辅助设施和设备在正常操作办法和工艺条件下能持续有效地符合原则规定。工艺验证（ProcessValidation或PV）应证明一种生产工艺在规定工艺参数下能持续有效地生产出符合预定用途、符合药物注册批准或规定规定和质量原则产品。采用新生产处方或生产工艺前，应验证其对常规生产合用性。生产工艺在使用规定原辅料和设备条件下，应能始终身产出符合预定用途、符合药物注册批准或规定规定和质量原则产品。核心生产工艺和操作规程应定期进行再验证，保证其可以达到预期成果。当影响产品质量重要因素，如原辅料、与药物直接接触包装材料、生产设备、生产环境（或厂房）、生产工艺、检查办法及其他因素发生变更时，应进行确认或验证，必要时，还应通过药物监督管理部门批准。清洁办法应通过验证，证明其清洁效果，以有效防止污染和交叉污染。清洁验证应综合考虑设备使用状况、所使用清洁剂和消毒剂、取样办法和位置以及相应取样回收率、残留物性质和限度、残留物检查办法敏捷度等因素。确认和验证不应视为一次性行为，初次确认和验证后应依照产品质量回顾分析状况进行再验证。公司应在验证总筹划或其他有关文献中规定厂房、设施、设备、检查仪器、生产工艺、操作规程和检查办法保持持续验证状态。应依照验证对象制定验证方案，并通过审核、批准。验证方案应明的确施验证职责。验证应按照预先拟定和批准方案实行；验证工作完毕后，应写出验证报告，并经审核、批准。验证成果和结论（涉及评价和建议）应有记录并存档。应依照验证成果建立生产工艺规程和操作规程。第八章文献管理第一节原则良好文献是质量保证系统基本要素。本规范所指文献涉及质量原则、工艺规程、操作规程、记录、报告等。应精心设计、制定、审核和发放文献，文献内容应与药物生产允许、药物注册批准有关规定一致，与本规范关于文献应通过质量管理部门审核。公司必要有内容对的书面质量原则、生产处方和工艺规程、管理和操作规程以及记录。文献应按照操作规程管理，内容应清晰、易懂，并有助于追溯每批产品历史状况。应建立文献起草、修订、审核、批准、替代或撤销、复制、保管和销毁等管理制度，并有相应文献分发、撤销、复制、销毁记录。文献起草、修订、审核、批准均应由恰当人员签名并注明日期。文献内容应确切，不能模棱两可；文献应标明题目、种类、目以及文献编号和版本号。文献不得手工书写。文献应分类存储、条理分明，便于查阅。以原版文献复制工作文献时，不得产生任何差错；复制文献应清晰可辨。文献应定期审核、修订；文献修订后，应按规定管理，防止因疏忽导致旧版文献误用。分发、使用文献应为批准现行文本，已撤销和过时文献除留档备查外，不得在工作现场浮现。记录应留有数据填写足够空格。记录填写应做到内容真实，笔迹清晰、易读，不易擦掉。应尽量采用生产和检查设备自动打印记录、图谱和曲线图等，并标明产品或样品名称、批号和记录设备信息，操作人应签注姓名和日期。记录应保持清洁，不得撕毁和任意涂改。记录填写任何更改都应签注姓名和日期，并使原有信息仍清晰可辨，必要时，应阐明更改理由。记录如需重新誊写，则原有记录不得销毁，而应作为重新誊写记录附件保存。与本规范关于每项活动均应有记录，以便追溯品生产、质量控制和质量保证等活动。所有记录至少应保存至药物有效期后一年，确认和验证、稳定性考察记录和报告等重要文献应长期保存。每批药物应有批档案，涉及批生产记录、批包装记录、批检查记录和药物放行审核记录、批销售记录等与本批产品关于记录和文献。批档案应由质量管理部门负责存储、归档。如使用电子数据解决系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料，应有所用系统详细规程；记录精确性应通过核对。如果使用电子数据解决系统，只有受权人员方可通过计算机输入或更改数据，更改和删除状况应有记录；应使用密码或其他方式来限制数据系统登录；核心数据输入后，应由她人独立进行复核。用电子办法保存批记录，应采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他办法进行备份，以保证记录安全，且数据资料在保存期内应便于查阅。第二节质量原则物料和成品应有通过批准现行质量原则；必要时，中间产品或待包装产品也应有质量原则。物料质量原则原辅料、与药物直接接触包装材料或印刷包装材料质量原则普通应涉及：对物料描述，涉及：公司统一指定物料名称和内部使用物料代码；药典各论名称（如有）；经批准供应商（最佳是原始生产商）；印刷包装材料实样。取样、检查办法或有关操作规程编号；定性和定量限度规定；贮存条件和注意事项；有效期或贮存期。中间产品和待包装产品质量原则外购或外销中间产品和待包装产品应有质量原则；如果中间产品检查成果用于成品质量评价，则也应制定与成品质量原则相相应中间产品质量原则。成品质量原则成品质量原则应涉及：产品名称以及产品代码（必要时）；相应产品处方及编号；对产品规格和包装详细阐明；取样、检查办法或有关操作规程编号；定性和定量限度规定；贮存条件和注意事项；有效期。第三节工艺规程每种药物每种生产批量均应有相应经正式批准生产处方和生产工艺，每种药物每种规格和每种包装类型均应有各自包装操作规定。工艺规程不得任意更改。如需更改，应按制定操作规程修订、审核、批准。制剂工艺规程内容应涉及：生产处方产品名称和产品代码；产品剂型、规格和批量；所用原辅料清单（涉及生产过程中也许消失、不在成品中浮现物料），阐明每一物料指定名称、唯一代码和用量；如原辅料用量需要折算时，还应阐明计算办法；生产操作规定对生产场合和所用重要设备阐明（如操作间位置和编号、干净度级别、必要温湿度规定、设备型号和编号等）；核心设备准备所采用办法（如清洗、组装、校准、灭菌等）或相应操作规程编号；详细生产环节阐明（如物料核对、预解决、加入物料顺序、混合时间、温度等）；所有中间控制办法及评判原则；预期最后产量限度，必要时，还应阐明中间产品产量限度，以及物料平衡计算办法和限度；待包装产品贮存规定，涉及容器、标签及特殊贮存条件；需要阐明特别注意事项。包装操作规定以最后包装容器中产品数量、重量或体积表达包装规格；所需所有包装材料完整清单，涉及包装材料名称、数量、规格、类型以及与质量原则关于每一包装材料代码；印刷包装材料实样或复制品，以及标明产品批号、有效期打印位置实样；需要阐明特别注意事项，涉及对生产区和设备进行检查，在包装操作开始前，确认包装生产线清场已经完毕等；包装操作环节阐明，涉及重要辅助性操作条件和所用设备注意事项、包装材料使用前核对；中间控制详细操作，涉及取样办法及合格原则；待包装产品、印刷包装材料物料平衡计算办法和限度。第四节批生产记录每批药物均应有相应批生产记录，可追溯该批药物生产历史以及与质量关于状况。批生产记录应根据现行批准工艺规程有关内容制定。记录设计应避免抄录差错。批生产记录每一页应标注药物名称、规格和生产批号。原版空白批生产记录应通过生产管理负责人和质量管理负责人审核和批准。批生产记录复制和发放均应按照批准书面程序进行控制并有记录，每批药物生产只能发放一份空白批生产记录复制件。生产开始前应进行检查，保证设备和工作场合没有上批遗留产品、文献或与本批产品生产无关物料，设备处在已清洁及待用状态。检查状况应有记录。在生产过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由生产操作负责人确认并签注姓名和日期。批生产记录内容应涉及：产品名称、规格、生产批号；生产以及中间工序开始、结束日期和时间；每毕生产工序负责人签名；生产工序操作人员签名；必要时，还应有操作（如称量）复核人员签名；每一原辅料批号和（或）检查控制号以及实际称量数量（涉及投入回收或返工解决产品批号及数量）；所有有关生产操作或活动，以及所用重要生产设备编号；中间控制成果记录以及操作人员签名；不同生产工序所得产量及必要时物料平衡计算；特殊问题记录，涉及对偏离生产工艺规程偏差状况详细阐明或调查报告，并经签字批准。第五节批包装记录每批产品或每批中某些产品包装，都应有批包装记录，可追溯该批产品包装操作以及与质量关于状况。批包装记录应根据工艺规程中与包装有关内容制定。记录设计应注意避免抄录差错。批包装记录每一页均应标注所包装药物名称、规格、包装形式和批号。批包装记录应有待包装产品生产批号、数量以及成品生产批号和筹划数量。原版空白批包装记录审核、批准、复制和发放规定同原版空白批生产记录（见第一百八十二条）。包装开始前应进行检查，保证设备和工作场合无上批遗留产品、文献或与本批产品包装无关物料，设备应处在已清洁及待用状态，还应检查所领用包装材料对的无误。检查状况应有记录。在包装过程中，每项操作进行时应即时记录，操作结束后，应由包装操作负责人确认并签注姓名和日期。批包装记录内容涉及：产品名称、包装规格、生产批号；包装操作日期和时间；包装操作负责人签名；包装工序操作人员签名；每一包装材料名称、批号和实际使用数量；依照生产工艺规程所进行检查记录，涉及中间控制成果；包装操作详细状况，涉及所用设备及包装生产线编号；所用印刷包装材料实样或复制件，涉及印有批号、有效期及其他打印内容印刷包装材料实样；对特殊问题及异常事件注释，涉及对偏离生产工艺规程偏差状况详细阐明或调查报告，并经签字批准。所有印刷包装材料和待包装产品名称、代码，以及发放、使用、销毁或退库数量、实际产量以及物料平衡检查。第六节操作规程和记录操作规程内容应涉及：题目、编号、版本号、颁发部门、生效日期、分发部门以及制定人、审核人、批准人签名并注明日期，标题及正文。收料下述活动应有相应操作规程、所采用办法或所得成果有关记录：验证；设备装配和校准；厂房和设备维护、清洁和消毒；培训、着装及卫生等与人员有关事宜；环境监测；虫害控制；变更控制；偏差解决；投诉；药物召回；退货。第九章生产管理第一节原则必要严格按照明确操作规程进行生产操作，以保证药物达到规定质量原则，并符合药物生产允许和药物注册批准规定。应由称职人员从事药物生产操作和管理。所有药物生产和包装均应按照工艺规程和操作规程执行，并有有关记录。应建立产品划分生产批次规定，生产批次划分应能保证同一批次产品质量和特性均一性。应建立编制药物生产批号和拟定生产日期操作规程。每批药物均应编制唯毕生产批号。生产日期应至少以产品成型或灌装（封）前经最后混合操作日期为生产日期，不得以产品包装日期作为生产日期。每批产品应检查产量和物料平衡，保证物料平衡符合设定限度。如有差别，必要查明因素，在得出合理解释、确认无潜在质量风险后，方可按正常产品解决。不同品种和规格药物生产操作不得在同毕生产操作间同步进行。在生产每一阶段，应保护产品和物料免受微生物和其他污染。在干燥物料或产品，特别是高活性或高致敏性物料或产品生产过程中，应采用特殊办法，防止粉尘产生和扩散。为防止混淆和差错，生产期间所有使用物料、中间产品或待包装产品容器、重要设备及必要操作室均应贴签标记或以其他方式标明生产中产品或物料名称、规格和批号，如有必要，还应标明生产工序。容器、设备或设施所用标记应清晰明了，其格式应通过批准。除在标记上使用文字阐明外，还可采用不同颜色区别被标记物状态（如：待验、合格、不合格或已清洁等）。应检查产品从一种区域输送至另一种区域管道和其他设备连接，保证连接对的无误。每批药物每毕生产阶段完毕后必要由生产操作人员清场，填写清场记录。清场记录内容涉及：操作间编号、品名、生产批号、生产工序、清场日期、检查项目及成果、清场负责人及复核人签名。清场记录应纳入批生产记录。应尽量避免浮现任何偏离生产工艺规程或操作规程偏差。一旦浮现偏差，应及时报告主管人员和质量管理部门，并经签字批准，必要时，应由质量管理部门参加调查并做出解决。生产厂房应仅限于经批准人员出入。第二节防止生产过程中污染和交叉污染必要采用办法，防止原辅料或产品受到污染和交叉污染。生产过程中物料、产品、设备表面残留物以及操作人员工作服有也许不受控制地释放尘埃、气体、蒸汽、喷溅物或生物体，从而导致偶发性交叉污染，其风险大小因污染物和被污染产品种类而异。最具危害性污染物是高致敏性物料或产品、具有活性微生物生物制品、某些激素、细胞毒性物质以及其他高活性物质；对注射剂、大剂量给药和长期使用药物而言，产品污染危害性最为严重。生产过程中应尽量采用办法，防止污染和交叉污染，如：在分隔区域内生产不同品种药物；采用阶段性生产方式并在恰当清洁后生产不同品种药物；设立必要气锁间和排风；空气干净度级别不同区域应有压差控制；应尽量减少因空气循环使用，或未经解决及未经充分解决空气再次进入生产区导致污染风险；产尘量大干净室（区）经捕尘解决仍不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得运用回风；在容易发生污染和交叉污染药物生产区内，操作人员应穿戴防护服；采用通过验证并已知效果清洁和去污染操作规程进行设备清洁；采用密闭系统生产；干燥设备进风口应有空气过滤器，出风口应有防止空气倒流装置；生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应有防止因筛网断裂而导致污染办法；必要时，应对与物料直接接触设备表面残留物进行检测；应使用设备清洁状态标记；液体制剂配制、过滤、灌封、灭菌等工序应在规定期间内完毕；软膏剂、栓剂、非无菌眼膏剂生产中中间产品应规定储存期和储存条件。应按制定操作规程，定期检查防止污染和交叉污染办法并评估其合用性和有效性。第三节 生产操作生产操作前，应采用办法，保证工作区和设备已处在清洁状态，没有任何与本批生产无关原辅料、遗留产品、标签或文献。生产操作前，应核对物料或中间产品名称、代码、批号和标记，保证生产所用物料或中间产品是对的，且质量状态符合规定。应按照生产工艺规程规定对的进行生产操作，并予以记录。应进行中间控制和必要环境监测，并予以记录。第四节包装操作制定包装操作规程时，应特别注意采用办法减少污染和交叉污染、混淆或差错风险。有数条包装线同步进行包装时，应采用隔离或其他有效防止污染、交叉污染或混淆办法。包装操作前，应采用恰当办法，保证工作区、包装生产线、印刷机及其他设备已处在清洁状态，没有任何与本批包装无关产品、物料或文献。包装操作前，应核对待包装产品和所用包装材料名称、规格、数量、质量状态，且与工艺规程相符。每一包装操作场合或包装生产线，应有标明包装中产品名称、批号和批量生产状态标记。待灌装容器在灌装前应保持清洁，并注意清除容器中玻璃碎屑、金属颗粒等污染物。普通状况下，产品灌装、封口后应尽快贴签；否则，应按照有关操作规程操作，以保证不会发生混淆或贴错标签等差错。任何单独打印或包装过程中打印（如生产批号或有效期）均应进行检查，保证其对的无误，并予以记录。应特别注意手工打印状况并定期复核。使用切割式标签，以及在包装线以外打印标签时，应有专门管理办法，防止混淆。应对电子读码机、标签计数器或其他类似装置进行计数功能检查，保证其精确运营。检查应有记录。包装材料上印刷或模压内容应清晰、不褪色、不易擦去。包装期间，产品在线控制检查至少应涉及下述各项内容：包装外观；包装与否完整；产品和包装材料与否对的；打印内容与否对的；在线监控装置功能与否正常。样品从包装生产线取走后不应再返还，以防止产品混淆或污染。只有通过专门检查、调查，并由指定人员批准后，浮现异常状况时产品方可返回上步工序重新包装。此过程应有详细记录。在物料平衡检查中，发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有明显或异常差别时，应进行调查，未得到合理解释前，成品不得放行。包装结束时，已打印批号剩余包装材料应由专人负责所有计数销毁，并有记录。如将未打印批号印刷包装材料退库，应严格按照操作规程执行。药物零头包装只限两个批号为一种合箱，合箱外应标明所有批号，并建立合箱记录。第十章质量控制与质量保证第一节质量控制实验室管理质量控制实验室人员、场合、设备应同生产操作性质和规模相适应。如有特殊因素，可以按照第十一章中委托检查某些阐述原则，委托外部实验室进行检查，但应在检查报告中予以阐明。质量控制负责人应具备足够管理实验室资质和经验，可以管辖同一公司一种或各种实验室。质量控制实验室检查人员应至少具备有关专业中专或高中以上学历，并至少通过一定期限与所从事检查操作有关实践培训且通过考核。质量控制实验室应具备药典、原则图谱等必要工具书，还应具备原则品或对照品等有关原则物质。文献质量控制实验室文献应符合第八章原则，应有下列详细文献，如：质量原则；取样操作规程和记录；检查操作规程和记录（涉及检查记录或实验室工作记事簿）；检查报告或证书；必要环境监测操作规程、记录和报告；必要检查办法验证记录；仪器校准和设备维护操作规程及记录。每批药物检查记录应涉及中间产品、待包装产品和成品质量检查记录。宜采用便于趋势分析办法保存某些数据（如：检查成果、产量、环境控制、制药用水微生物污染状况）。除与批档案有关资料信息外，还应保存其他原始资料，如实验室记事薄或记录，以以便查阅。取样应有取样操作规程，涉及：经授权取样人、取样办法、取样用设备、取样量、取样后剩余某些及样品处置和标记，以及为避免因取样过程产生各种风险防止办法等。质量管理部门人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查。应按照经批准操作规程取样，操作规程应详细阐述：取样办法；所用器具；样品量；分样办法；所用样品容器类型和状态；样品容器标记；取样注意事项，特别是无菌或有害物料取样以及防止取样过程中污染和交叉污染注意事项；贮存条件；取样器具清洁办法和贮存规定。取样办法应科学、合理，以保证样品代表性。留样应能代表被取样批次产品或物料，也可抽取其她样品来监控生产过程中最重要环节（如生产开始或结束）。样品容器应贴有唯一性标签标明内容物，注明样品名称、批号、取样日期、被取样包装容器编号。样品应按规定贮存条件保存，成品样品应按照注册批准成品贮存条件保存。检查应有物料和不同生产阶段产品书面检查操作规程，阐述所用办法、仪器和设备。检查成果应有记录。每批药物应有批检查记录，涉及中间产品、待包装产品和成品检查记录和相应检查报告，可追溯该批药物所有有关质量检查状况。公司应保证药物按照注册批准办法进行全项检查。符合下列情形之一，应对检查办法进行验证：采用新检查办法；检查办法需变更；采用《中华人民共和国药典》未收载检查办法；法规规定其他需要验证检查办法。对不需要进行验证检查办法，公司应进行办法确认，以保证检查数据精确、可靠。检查应有可追溯记录并应复核，保证成果与记录一致。所有计算均应严格核对。检查记录至少应涉及如下内容：物料或产品名称、剂型、规格；供货批号或生产批号、供应商和生产商（如不同）名称或来源；根据质量原则和检查操作规程；检查所用仪器或设备型号和编号；检查所用试液和培养基配制批号、对照品或原则品来源和批号；检查所用动物有关信息；检查过程，涉及对照品溶液配制、环境温湿度、各项详细检查操作；检查成果，涉及观测状况、计算和图谱或曲线图，以及根据检查报告编号；检查日期；检查人员签名和日期；检查、计算复核人员签名和日期。所有中间控制（涉及生产人员在生产区所进行中间控制），均应按经质量管理部门批准办法进行，检查应有记录。应特别注意实验室容量分析用玻璃仪器、试剂、试液、对照品以及培养基质量。原辅料、与药物直接接触包装材料或产品检查用动物，必要时应在使用前检查或隔离检疫。饲养和管理应保证动物合用于预定用途。动物应有标记，并应保存使用历史记录。超标成果调查质量控制实验室应建立超标调查操作规程。任何超标成果都必要按照操作规程进行完整调查，并有相应记录。留样公司按规定保存、用于药物质量追溯或调查物料、产品样品为留样。用于产品稳定性考察样品不属于留样。应按照经批准操作规程对留样进行管理。留样应能代表被取样批次物料或产品。成品留样成品留样应存储在质量受权人进行放行审核公司内。每批药物均应有留样；如果一批药物提成多次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装成品作为留样。留样包装形式应与药物市售包装形式相似，原料药留样如不采用市售包装形式，可采用模仿包装。每批药物留样数量普通应至少能保证按照注册批准质量原则完毕二次全检（无菌检查和热原检查除外）。如果不影响留样包装完整性，保存期间内应至少每年对留样进行一次目检观测，以发现药物变质迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采用相应解决办法。留样观测应有记录，并与药物稳定性考察数据共同保存。留样应按标示条件至少保存至药物有效期后一年。如公司终结药物生产或关闭，应将留样转交受权单位保存，并告知本地药物监督管理部门，以便在必要时可随时获得留样进行检查。物料留样制剂生产用每批原辅料和与药物直接接触包装材料均应有留样，体积较大与药物直接接触包装材料（如输液瓶），如成品已有留样，可不必单独留样。除稳定性较差原辅料外，用于制剂生产原辅料（不涉及生产过程中使用溶剂、气体或制药用水）和包装材料留样应至少保存至药物放行后两年。物料留样应按规定条件贮存，必要时还应恰当包装密封。中间产品留样必要时，中间产品也应按有关规定留样。试剂、试液、培养基和检定菌试剂和培养基应从可靠供应商处采购，并对其供应商进行评估。应有接受试剂、试液、培养基记录，必要时，应在试剂、试液、培养基容器上标注接受日期。应按照有关规定或使用阐明配制、贮存和使用试剂、试液和培养基。特殊状况下，在接受或使用前，还应对试剂进行鉴别或其他检查。试液和已配制培养基应标注配制批号、配制日期和配制人员姓名，并有配制（涉及灭菌）记录。不稳定试剂、试液和培养基应标注有效期及特殊贮存条件。原则液、滴定液还应标注最后一次标化日期和标化因子，并有标化记录。每次配制培养基使用时均应进行无菌性和敏捷度检查，并有有关记录。应有培养基使用记录。应有检查所需各种检定菌，并建立检定菌保存、传代、使用、销毁操作规程和相应记录。检定菌应有恰当标记，内容至少涉及菌种名称、编号、代次、传代日期、传代操作人。检定菌应按规定条件贮存，贮存方式和时间不应对检定菌生长特性有不利影响。原则品或对照品应优先使用法定原则品或对照品，法定原则品或对照品使用前无需检查。如无法定原则品或对照品，公司可以自制工作原则品或对照品，应建立工作原则品或对照品质量原则以及制备、鉴别、检查、批准和贮存操作规程。如有法定原则品或对照品，但公司仍自制工作原则品或对照品，则每批工作原则品或对照品应用法定原则品或对照品进行标化，并拟定有效期，还应通过定期标化证明工作原则品或对照品效价或含量在有效期内保持稳定。标化应有相应记录。原则品或对照品应有恰当标记，内容至少涉及名称、批号、制备日期、有效期、初次启动日期、含量或效价、贮存条件。原则品或对照品应按规定条件和方式贮存和使用。第二节物料和产品放行应分别建立物料和产品批准放行操作规程，明确批准放行原则、职责，并有相应记录。物料放行物料质量评价内容应至少涉及供应商和生产商（如不同）检查报告、物料包装完整性、密封性检查状况和检查成果。物料质量评价应有明确结论，如批准放行、不合格或其他决定。物料放行应由指定人员（可不同于质量受权人）签名批准放行。产品放行质量受权人在批准放行前，应对每批药物进行质量评价，保证药物生产符合本规范规定，并确认符合如下各项规定：该批药物及其生产符合注册批准规定和质量原则；重要生产工艺和检查办法通过验证；已完毕所有必须检查、检查，并综合考虑实际生产条件和生产记录；任何变更或生产、质量控制方面偏差已按照详细规定报告系统告知质量受权人；需要经药物监督管理部门批准变更已得到批准；对变更或偏差已完毕所有额外取样、检查、检查和审核；所有必要生产和质量控制均已完毕并由经有关主管人员签名；所有与该批产品关于偏差均已有明确解释或阐明，或者已通过彻底调查和恰当解决；如偏差还涉及其他批次产品，应一并解决。药物质量评价应有明确结论，如批准放行、不合格或其他决定。每批经批准放行药物均应有质量受权人签名放行证书。生物制品和血液制品放行还应符合《生物制品批签发管理办法》规定。第三节持续稳定性考察筹划应按照恰当持续稳定性考察筹划监控已上市药物稳定性，以发现市售包装药物与生产有关任何稳定性问题（如杂质含量或溶出度特性变化）。持续稳定性考察筹划目是在有效期内监控药物质量，并拟定药物可以或预期可以在标示贮存条件下，符合质量原则各项规定。持续稳定性考察筹划重要针对市售包装药物，但也需兼顾待包装产品。例如，当待包装产品在完毕包装前，或从生产厂运送到包装厂，还需要长期储存时，应在相应环境条件下，评估其对包装后产品稳定性影响。此外，还应考虑对储存时间较长中间产品进行考察。持续稳定性考察筹划应有考察方案，成果应有报告。用于持续稳定性考察筹划设备（特别是稳定性实验箱）应按照第七章和第五章规定进行确认和维护。考察方案应涵盖药物有效期，应至少涉及如下内容：每种规格、每种生产批量药物考察批次；有关物理、化学、微生物和生物学检查办法，可考虑采用稳定性考察专属检查办法；检查办法根据；合格原则；容器密封系统描述；实验间隔时间（测试时间点）；贮存条件（应采用与药物标示贮存条件相相应《中华人民共和国药典》长期稳定性实验原则条件）；检查项目，如检查项目少于成品质量原则所包括项目，应阐明理由。考察批次数和检查频率应能获得足够数据，以供趋势分析。普通状况下，每种规格、每种内包装形式药物，至少每年应考察一种批次，除非当年没有生产。某些状况下，持续稳定性考察筹划中应额外增长批次，如重大变更或生产和包装有重大偏差药物应列入稳定性考察。此外，任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作批次，也应考虑列入考察筹划，除非已通过验证和稳定性考察。核心人员，特别是质量受权人，应理解持续稳定性考察成果。当持续稳定性考察不在待包装产品和成品生产公司进行时，则有关各方之间应有书面合同。生产公司应保存持续稳定性考察成果以供药物监督管理部门审查。应对不符合质量原则成果或重要异常趋势进行调查。任何已确认不符合质量原则成果或重大不良趋势，都应向本地药物监督管理部门报告；公司还应考虑与否也许对已上市药物导致影响，并与本地药物监督管理部门磋商。应依照所获得所有数据资料，涉及考察筹划阶段性结论，撰写总结报告并保存。应定期审核总结报告。第四节变更控制公司应建立变更控制系统，对所有影响产品质量变更进行评估和管理。应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量原则、检查办法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更申请、评估、审核、批准和实行。质量管理部门应指定专人负责变更控制。任何申请变更都应评估其对产品质量潜在影响。公司可以依照变更性质、范畴、对产品质量潜在影响限度将变更分类（如重要、次要变更）。判断变更所需验证、额外检查以及稳定性考察应有科学根据。任何与本规范关于变更经申请部门提出后，应由质量管理部门评估、审核和批准，制定变更实行筹划，明的确施职责分工，并监督实行。变更实行应有相应完整记录。变化原辅料、与药物直接接触包装材料、生产工艺、重要生产设备以及其他影响药物质量重要因素时，还应对变更实行后最初至少三个批次药物质量进行评估。如果变更也许影响药物有效期，则质量评估还应涉及对变更实行后生产药物进行稳定性考察。变更实行时，应保证与变更有关文献均已修订。质量管理部门应保存所有变更文献和记录。第五节偏差解决各部门负责人应保证所有人员严格、对的执行预定生产工艺、质量原则、检查办法和操作规程，防止偏差产生。公司应建立偏差解决操作规程，规定偏差报告、记录、调查、解决程序或所采用纠正办法，并有相应记录。任何偏差都应评估其对产品质量潜在影响。公司可以依照偏差性质、范畴、对产品质量潜在影响限度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差评估还应考虑与否需要对产品进行额外检查以及对产品有效期影响，必要时，应对涉及重大偏差产品进行稳定性考察。任何偏离预定生产工艺、物料平衡限度、质量原则、检查办法、操作规程等状况均应有记录并及时报告主管人员及质量管理部门，应有清晰解释或阐明，重大偏差应由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应由质量管理部门指定人员审核并签字。偏差及其解决状况应向质量管理负责人和质量受权人通报。公司还应采用充分防止办法有效防止类似偏差再次发生。质量管理部门应负责偏差分类，保存偏差调查、解决文献和记录。第六节纠正和防止办法公司应建立纠正和防止办法系统，对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查成果、工艺性能和产品质量监测趋势等进行调查并采用纠正和防止办法。调查深度和形式应与风险级别相适应。纠正和防止办法系统采用办法应能改进产品和工艺，增进对产品和工艺理解。公司应建立实行纠正和防止办法操作规程，内容涉及：对投诉、产品缺陷、召回、偏差、自检或外部检查成果、工艺性能和产品质量监测趋势以及其他来源质量数据进行分析，拟定已有和潜在质量问题。必要时，应采用恰当记录学办法。调查与产品、工艺和质量保证系统关于因素；拟定所需采用纠正和防止办法，防止问题再次发生；评估纠正和防止办法合理性、有效性和充分性；对实行纠正和防止办法过程中所有发生变更应予以记录；保证有关信息已传递到质量受权人和防止问题再次发生直接负责人；保证有关信息及其纠正和防止办法已通过高层管理人员评审。实行纠正和防止办法应有文献记录，并由质量管理部门保存。第七节供应商审计和批准质量管理部门应对所有生产用物料供应商进行质量评估，会同关于部门对重要物料供应商质量体系进行现场质量审计,并对质量审计或评估不符合规定供应商行使否决权。重要物料拟定应综合考虑公司所生产药物质量风险、物料用量以及物料对药物质量影响限度等因素。公司法人代表、公司负责人及其他部门人员不得干扰或妨碍质量管理部门对物料供应商独立做出质量评估。应建立物料供应商审计和批准操作规程，明确供应商资质、选取原则、质量评估方式、质量审计内容、评估原则、质量审计人员构成及资质，拟定现场质量审计周期以及物料供应商批准程序。质量管理部门应指定专人负责物料供应商质量审计和质量评估，分发经批准合格供应商名单。被指定人员应具备有关法规和专业知识，具备足够质量审计和评估实践经验。现场质量审计应核算供应商资质证明文献和检查报告真实性，核算与否具备检查条件。应对其人员机构、厂房设施和设备、物料管理、生产工艺流程和生产管理、质量控制实验室设备、仪器、文献管理等进行检查，以全面评估其质量保证体系。现场质量审计应有报告。必要时，应对重要物料供应商提供样品进行小批量试生产，并对试生产药物进行稳定性考察。质量管理部门对物料供应商评估应至少涉及：供应商资质证明文献、质量原则、检查报告、公司对物料样品检查数据和报告。如进行现场质量审计和样品小试，还应涉及现场质量审计报告，以及小试产品质量检查报告和稳定性考察报告。质量管理部门应向物料管理部门分发经批准合格供应商名单，该名单内容至少涉及物料名称、规格、质量原则、生产商名称和地址、经销商名称（如有）等，并及时更新。质量管理部门应定期对物料供应商进行评估和现场质量审计，回顾分析物料质量检查成果、质量投诉和不合格解决记录。如物料浮现质量问题或生产条件、工艺、质量原则和检查办法等也许影响质量核心因素发生重大变化时，还应尽快进行有关现场质量审计。质量管理部门应与物料供应商订立质量合同，在合同中应明确双方质量部门所承担责任。公司应对每家物料供应商建立质量档案，档案内容应涉及供应商资质证明文献、质量合同、质量原则、样品检查数据和报告、供应商检查报告、现场质量审计报告、产品稳定性考察报告、定期质量回顾分析报告等。第八节产品质量回顾分析应每年对所有生产药物按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量原则合用性，及时发现不良趋势，拟定产品及工艺改进方向。应考虑以往回顾分析历史数据，回顾分析应有文献记录。公司至少应对下列各方面进行回顾分析：产品所用原辅料所有变更，特别是来自新供应商原辅料；核心中间控制点及成品检查成果；所有不符合质量原则批次及其调查；所有重大偏差（涉及不符合规定）及有关调查、所采用整治办法和防止办法有效性；生产工艺或检查办法所有变更；药物注册所有变更申报、批准或退审；稳定性考察成果及任何不良趋势；所有因质量因素导致退货、投诉、召回及其当时调查；其他以往产品工艺或设备整治办法与否完善；新获得注册批准药物和注册批准有变更药物上市后质量状况；有关设备和设施，如空调净化系统、水系统、压缩空气等确认状态；对技术合同回顾分析，以保证内容更新。应当对回顾分析成果进行评估，并有与否需要采用整治和防止性办法或进行再验证评估意见。应有文献和记录阐明采用整治办法理由。应及时、有效地完毕经批准整治筹划。应有检查、回顾此类办法管理规程，自检过程中，应检查管理规程有效性。当有合理科学根据时，可按产品剂型分类进行质量回顾，如固体制剂、液体制剂和无菌制剂等。当公司为药物委托生产受托方时，委托方和受托方之间应有书面技术合同，规定产品质量回顾分析中各方责任，负责最后产品放行质量受权人应保证质量回顾分析准时进行并符合规定。第九节投诉应依照操作规程，详细审核所有投诉以及关于产品潜在质量缺陷其他信息。所有产品缺陷投诉，都应详细记录投诉各个细节，并彻底进行调查。质量管理负责人应负责进行质量投诉调查和解决。应指定专人以及足够辅助人员负责解决投诉并决定所采用办法。如投诉解决负责人不是质量受权人，则所有投诉、调查或药物召回信息应向质量受权人通报。应有操作规程，详细阐述因也许产品缺陷发生投诉时应采用办法，涉及考虑与否有必要从市场召回药物。如果发现或怀疑某批药物存在缺陷，应考虑检查其他批次药物，以查明其与否受到影响，特别应调查其中重新加工解决批次。因投诉做出所有决定和采用办法，均应有记录，并应注明所查有关批记录信息。应定期检查投诉记录，以便及时发现需引起注意问题，以及也许需要从市场召回药物特殊问题或重复浮现问题。如公司浮现生产失误、药物变质或其他重大质量问题，在考虑采用相应办法同步，还应及时向本地药物监督管理部门报告。第十一章委托生产与委托检查第一节原则为避免因误解而影响产品或工作质量，委托生产或检查必要对的界定、经双方批准并严格控制。委托方和受托方必要订立书面合同，明确规定各方职责。合同必要明确阐明质量受权人在批准放行销售每一批产品时，如何履行其所有职责。应有书面合同，阐明委托生产或委托检查内容及有关技术事项。委托生产与委托检查所有活动，涉及在技术或其他方面拟采用任何变更，均应符合关于药物注册批准规定。第二节 委托方委托方应负责对受托方进行评估，对受托方生产条件、生产技术水平、质量管理状况进行详细考查，确认其顺利完毕委托工作能力，确认采用委托方式仍能保证遵循执行本规范阐述原则和规定。委托方应向受托方提供所有必要资料，以使受托方可以按药物注册批准和其他法定规定正的确施所委托操作。委托方应让受托方充分理解与产品或操作有关各种问题，涉及产品或操作有也许对受托方厂房、设备、人员及其他物料或产品导致危害。委托方应对受托生产全过程进行指引和监督。委托方应保证受托方发运来所有已生产产品和物料均符合相应质量原则，或该产品已由质量受权人批准放行。第三节受托方受托方必要具备足够厂房、设备、知识和经验以及称职人员，以顺利完毕委托方所委托工作。受托方应保证所有收到物料、中间产品和待包装产品合用于预定用途。受托方不得从事任何也许对委托生产或检查产品质量有不利影响活动。第四节合同委托方与受托方之间应订立合同，详细规定各自产品生产和控制职责，其中技术性条款应由具备制药技术、检查和熟悉本规范主管人员拟订。委托生产及检查各项工作必要符合药物注册批准规定并经双方批准。合同应详细规定质量受权人批准放行销售每批药物方式，保证每批产品都已按药物注册批准规定完毕生产和检查。合同应阐明何方负责物料采购、检查、批准放行使用、生产和质量控制（涉及中间控制）；同步也应明确何方负责取样和检查。在委托检查状况下，合同应阐明受托方与否在委托方厂房内取样。生产、检查和发放记录及样品应由委托方保存；或由受托方保存，但委托方可以随时调阅或检查。在委托方质量缺陷解决或药物召回解决操作规程中应有明确而详细规定，即当浮现投诉或怀疑有缺陷时，委托方必要可以以便地查阅所有与评价产品质量有关记录。合同应容许委托方对受托方进行检查或质量审计。在委托检查状况下，受托方应接受药物监督管理部门检查。第十二章产品发放与召回第一节原则为应对所有药物突发事件，公司应建立产品召回系统，以便在必要时可迅速、有效地从市场召回任何一批有质量缺陷或怀疑有质量缺陷所有产品。除有证据证明退货产品质量未受影响外，因质量因素退货和召回产品，应在质量管理部门监督下销毁，涉及其他批号时，应同样解决。第二节 发放每批产品均应有发放记录。依照发放记录，应能追查每批产品售出状况，必要时应能及时所有追回，发放记录内容应涉及：品名、生产批号、规格、数量、收货单位和地址、工作及非工作时间联系电话和传真、发货日期。发放记录应保存至药物有效期后一年。第三节 召回应指定专人负责执行召回及协调有关工作，并应依照状况紧急限度配备足够数量人员参加这项工作。产品召回负责人普通应独立于销售和市场部门；如召回负责人不是质量受权人，则应向质量受权人通报所有产品召回解决状况。为良好组织所有召回工作，应制定书面召回解决操作规程，并定期检查，必要时进行修订。召回解决应能随时启动，并迅速实行。如因产品有不良事件或有缺陷或怀疑有缺陷而拟从市场召回时，应及时向本地药物监督管理部门通报。负责产品召回人员应能迅速查阅到药物发放记录。已召回产品应有标记，并单独贮存在安全区域内，等待最后解决决定。召回进展过程应有记录，并有最后报告，内容涉及产品发放数和召回数之间数量平衡。应采用模仿召回方式定期对产品召回系统有效性进行评价。第十三章药物不良反映公司应指定专人负责收集和报告药物不良反映，应建立药物不良反映监察报告制度。应详细记录和调查解决顾客药物不良