对普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则的解读样本

附件1普通口服固体制剂溶出度实验技术指引原则一、前言本指引原则合用于普通口服固体制剂，涉及如下内容：（1）溶出度实验普通规定；（2）依照生物药剂学特性建立溶出度原则办法；（3）溶出曲线比较记录学办法；（4）体内生物等效性实验豁免（即采用体外溶出度实验代替体内生物等效性实验）普通考虑。本指引原则还针对药物处方工艺在批准后发生变更时，如何通过溶出度实验确认药物质量和疗效一致性提出了建议。附录对溶出度实验办法学、仪器和操作条件进行了概述。二、背景固体制剂口服给药后，药物吸取取决于药物从制剂中溶出或释放、药物在生理条件下溶解以及在胃肠道渗入。由于药物溶出和溶解对吸取具备重要影响，因而，体外溶出度实验有也许预测其体内行为。基于上述考虑，建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度实验办法，有下列作用：1.评价药物批间质量一致性；2.指引新制剂研发；3.在药物发生某些变更后（如处方、生产工艺、生产场合变更和生产工艺放大），确认药物质量和疗效一致性。在药物批准过程中拟定溶出度原则时，应考虑到药物溶解性、渗入性、溶出行为及药代动力学特性等因素，以保证药物批间质量一致性、变更以及工艺放大先后药物质量一致性。对于新药申请，应提供核心临床实验和/或生物运用度实验用样品以及其她人体实验用样品体外溶出度数据。对于仿制药申请，应在溶出曲线研究基本上制定溶出度原则。无论是新药还是仿制药申请，均应依照可接受临床实验用样品、生物运用度和/或生物等效性实验用样品溶出度成果，制定溶出度原则。三、生物药剂学分类系统依照药物溶解性和渗入性，推荐如下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon1995）：1类：高溶解性–高渗入性药物2类：低溶解性–高渗入性药物3类：高溶解性–低渗入性药物4类：低溶解性–低渗入性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量原则根据，也可用于预测能否建立良好体内-体外有关性（IVIVC）。在37±1℃下，测定最高剂量单位药物在250mLpH值介于1.0和8.0之间溶出介质中浓度，当药物最高剂量除以以上介质中药物浓度不大于或等于250mL时，可以为是高溶解性药物。普通状况下，在胃肠道内稳定且吸取限度高于85%在禁食状态下，胃内滞留（排空）T50%时间为15∼20分钟。对于高溶解性-高渗入性（1类）及某些状况下高溶解性-低渗入性（3类）药物制剂，以0.1mol/LHCl为介质，在恰当溶出度实验条件下，15分钟溶出度不不大于85%时，可以为药物制剂生物运用度不受溶出行为限制，即制剂行为与溶液相似。在这种状况下，胃排空速度是药物吸取限速环节。如果药物制剂溶出比胃排空时间慢，建议在各种介质中测定溶出曲线。对于低溶解性-高渗入性药物（2类），溶出是药物吸取限速环节，有也许建立较好体内外有关性。对于此类制剂，建议在各种介质中测定溶出曲线。对于高溶解性-低渗入性药物（3类），渗入是药物吸取限速环节，也许不具备好体内外有关性，吸取限度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性-低渗入性药物（4类），制备口服制剂比较困难。四、溶出度原则建立建立体外溶出度原则目是保证药物批间质量一致性，并提示也许体内生物运用度问题。对于新药申请，应依照可接受临床实验样品、核心生物运用度实验和/或生物等效性实验用样品溶出数据以及药物研发过程中经验，拟定溶出度原则。如果稳定性研究批次、核心临床实验批次及拟上市样品生物等效，也可依照稳定性研究用样品数据制定溶出度原则。对于仿制药申请，应依照可接受生物等效性实验用样品溶出数据，拟定溶出度原则。普通仿制药溶出度原则应与参比制剂一致（但参比制剂质量原则诸多均是韬光养晦、瞒天过海、咱们决不能照搬照抄啊！盖因：咱们在进行进口质量原则复核时，有关机构与人员盲目迷信原研公司，不敢提出异议）。如果仿制药溶出度与参比制剂存在本质差别，但证明体内生物等效后，该仿制药也可建立不同于参比制剂溶出度原则。建立了药物溶出度原则后，药物在有效期内均应符合该原则。普通口服固体制剂可采用下列两种溶出度控制办法：1.单点检测可作为常规质量控制办法，合用于迅速溶出高溶解性药物制剂。2.两点或多点检测（1）可反映制剂溶出特性。（2）作为某些类型药物制剂常规质量控制检查（如卡马西平等水溶性差且缓慢溶解药物制剂）。采用两点或多点溶出度检测法，能更好地反映制剂特点，有助于质量控制。（一）新化合物制剂溶出度原则建立考察药物制剂溶出度特性应考虑药物pH-溶解度曲线及pKa，同步，测定药物渗入性或辛醇/水分派系数也许有助于溶出办法选取和建立。应采用核心临床实验和/或生物运用度实验用样品溶出度数据作为制定溶出度原则根据。如果拟上市样品与核心临床实验中所用样品处方存在明显差别，应比较两种处方溶出曲线并进行生物等效性实验。应在恰当、温和实验条件下进行溶出度实验，例如篮法50∼100转/分钟或桨法50∼75转/分钟，取样间隔15分钟，获得药物溶出曲线，并在此基本上制定溶出度原则。对于迅速溶出药物制剂，也许需要以10分钟或更短间隔期取样，以绘制获得完整溶出曲线。对于高溶解性（BCS1类和3类）和迅速溶出药物制剂，大多数状况下，原则中采用单点控制即可，取样时间点普通为30～60分钟，溶出限度普通应为不少于70％～85％。对于溶出较慢或水溶性差药物（BCS2类），依照疗效和/或副作用特点，可采用两点检测法进行药物溶出控制，第一点在15分钟，规定一种溶出度范畴，第二个取样点（30、45或60分钟）时溶出量应不低于85%。药物在整个有效期内均应符合制定溶出度原则。如果制剂溶出特性在储存或运送过程中发生变化，应依照该样品与核心临床实验（或生物等效实验）用样品生物等效性成果，决定与否变更溶出度原则。为了保证放大生产产品以及上市后发生变更产品持续批间生物等效性，其溶出曲线应与获得审批生物等效批次或核心临床实验批次溶出曲线一致（这是对创新药规定。对于仿制制剂，就是要与原研制剂进行溶出曲线比较）。（二）仿制药溶出度原则建立依照参比制剂与否有公开溶出度实验办法，可考虑如下三种仿制药溶出度原则建立办法：1.中华人民共和国药典或国家药物原则收载溶出度实验办法品种建议采用中华人民共和国药典或国家药物原则收载办法。应取受试和参比制剂各12片（粒），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线比较。必要时，应进行不同溶出介质或实验条件下溶出度实验，并依照实验数据拟定最后溶出度原则。复方制剂国家药物原则未对所有成分进行溶出度测定期，应对所有成分进行溶出研究并拟定在原则中与否对所有成分进行溶出度检查。2.国家药物原则未收载溶出度实验办法但可获得参照办法品种建议采用国外药典或参比制剂溶出度测定办法，应取受试和参比制剂各12片（粒）（详细讲述如何解决12片测定问题……），按照15分钟或更短时间间隔取样，进行溶出曲线比较。必要时，应进行不同溶出介质或实验条件下溶出度实验，并依照实验数据拟定最后溶出度原则。3.缺少可参照溶出度实验办法品种建议在不同溶出度实验条件下，进行受试制剂和参比制剂溶出曲线比较研究。实验条件可涉及不同溶出介质（pH值1.0∼6.8）、加入或不加表面活性剂、不同溶出装置和不同转速。应依照生物等效性成果和其她数据制定溶出度原则。（三）特例-两点溶出实验（四）绘图或效应面法绘图法是拟定核心生产变量（CMV）与体外溶出曲线及体内生物运用度数据效应面之间有关性关系过程。核心生产变量涉及可明显影响制剂体外溶出度制剂处方构成、工艺、设备、原材料和办法变化（Skelly1990，Shah1992）。该办法目是制定科学、合理溶出度原则，保证符合原则药物具备生物等效性。已有几种实验设计可用于研究CMV对药物性能影响。其中一种办法如下:1.采用不同核心生产参数制备两个或更多样品制剂，并研究其体外溶出特性；2.采用一定受试者（例如n≥12），对具备最快和最慢溶出度特性样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比实验；3.测定这些受试样品生物运用度及体内外关系。具备极端溶出度特性样品亦称为边沿产品。如果发现具备极端溶出度特性样品与参比制剂或拟上市样品具备生物等效性，则将来生产溶出特性符合规定产品可保持生物等效。通过此项研究，可觉得溶出度限度合理设定提供根据。采用绘图办法拟定药物溶出度原则可更好地保证稳定药物质量和性能。依照研究样品数，绘图研究可提供体内外有关性信息和/或体内数据与体外数据间关系。（五）体内-体外有关性对于高溶解性（BCS1类和3类）药物，采用常规辅料和生产技术制备普通口服固体制剂，建立体内外有关性较为困难。对于水溶性差（如BCS2类）药物，有也许建立体内外有关性。对于一种药物制剂，如果可以建立其体内体外有关性，则采用溶出度实验来预测药物制剂体内行为质控意义就会明显提高，通过体外溶出度测定就可区别合格和不合格产品。溶出度合格产品应是体内生物等效产品，而不合格产品则不具备生物等效性。为建立药物体内体外有关性，应当至少得到三批具备不同体内或体外溶出行为样品数据。如果这些样品体内行为不同，可以通过调节体外溶出度实验条件，使体外数据可以反映体内行为变化，从而建立体外-体内有关性。如果这些批次体内行为没有差别，但体外溶出特性有差别，则也许需要通过调节溶出度实验条件使其体外测定成果相似。大多状况下，体外溶出度实验比体内实验具备更高敏捷性和更强区别能力。因而，从质量保证角度，建议采用较敏捷体外溶出度实验办法，这样可以在药物体内行为受到影响之前及时发现药物质量变动。（六）溶出度原则验证和确认一种体外检查办法验证，也许需要通过体内研究来确认。在此状况下，应选用处方相似但核心工艺参数不同样品开展研究。制备两批体外溶出行为不同样品（绘图法），进行体内测试。如果两批样品显示了不同体内行为，则可以为该体外溶出度实验办法得到了验证。但如果两批样品体内行为没有差别，则可以为在绘图法中得到溶出度数据作为溶出限度合理性得到确认。总之，需要对溶出度原则进行验证或者确认。五、溶出曲线比较50rpm条件下、当原研制剂15min（或20min）就已达到85%以上时，仿制制剂只要该时间点也85%以上即可。50rpm条件下、当原研制剂30min时达到85%以上（且20min未达到）时，建议测定10min、15min或20min、30min，3个时间点仿制制剂溶出量，随后计算f2因子。50rpm条件下、当原研制剂30min后来达到85%以上时，建议以溶出量等分为原则，选取3~4时间点后测定仿制制剂溶出量，随后计算f1和f2因子。药物上市后发生较小变更时，采用单点溶出度实验也许就足以确认其与否未变化药物质量和性能。发生较大变更时，则推荐对变更先后产品在相似溶出条件下进行溶出曲线比较。在整体溶出曲线相似以及每一采样时间点溶出度相似时，可以为两者溶出行为相似。可采用非模型依赖法或模型依赖办法进行溶出曲线比较。（一）非模型依赖法1.非模型依赖相似因子法采用差别因子（f1）或相似因子（f2）来比较溶出曲线是一种简朴非模型依赖办法。差别因子（f1）法是计算两条溶出曲线在每一时间点差别（%），是衡量两条曲线相对偏差参数，计算公式如下：其中n为取样时间点个数，Rt为参比样品（或变更前样品）在t时刻溶出度值，Tt为实验批次（变更后样品）在t时刻溶出度值。相似因子（f2）是衡量两条溶出曲线相似度参数，计算公式如下：差别因子和相似因子详细测定环节如下：（1）分别取受试（变更后）和参比样品（变更前）各12片（粒），测定其溶出曲线。（2）取两条曲线上各时间点平均溶出度值，依照上述公式计算差别因子（f1）或相似因子（f2）。（3）f1值越接近0，f2值越接近100，则以为两条曲线相似。普通状况下，f1值不大于15或f2值高于50，可以为两条曲线具备相似性，受试（变更后）与参比产品（变更前）具备等效性。这种非模型依赖办法最适合于三至四个或更多取样点溶出曲线比较，采用本办法时应满足下列条件：• 应在完全相似条件下对受试和参比样品溶出曲线进行测定。两条曲线取样点应相似（如15、30、45、60分钟）。应采用变更前生产近来一批产品作为参比样品。•药物溶出量超过85%取样点不超过一种。• 第一种取样时间点（如15分钟）溶出量相对原则偏差不得超过20%，别的取样时间点溶出量相对原则偏差不得超过10%。• 当受试制剂和参比制剂在15分钟内溶出量≧85%时，可以以为两者溶出行为相似，无需进行f2比较。2.非模型依赖多变量置信区间法对于批内溶出量相对原则偏差不不大于15%药物，也许更适于采用非模型依赖多变量置信区间办法进行溶出曲线比较。建议按照下列环节进行：（1）测定参比样品溶出量批间差别，然后以此为根据拟定多变量记录矩（Multivariatestatisticaldistance，MSD）相似性限度。（2）拟定受试和参比样品平均溶出量多变量记录矩。（3）拟定受试和参比样品实测溶出量多变量记录矩90%置信区间。（4）如果受试样品置信区间上限不大于或等于参比样品相似性限度，可以为两个批次样品具备相似性。（二）模型依赖法已有某些拟合溶出度曲线数学模型报道。采用这些模型比较溶出度曲线，建议采用如下环节：1.选取最恰当模型比较拟合原则批次、变化前批次和已批准受试批次溶出曲线。建议采用不多于三个参数模型（如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型）。2.依照各样品溶出数据绘制溶出曲线并采用最适当模型拟合。3.依照参比样品拟合模型参数变异性，设定相似区间。4.计算受试和参比样品拟合模型参数MSD。5.拟定受试与参比样品间溶出差别90%置信区间。6.比较置信区间与相似性限度。如果置信区间落在相似性限度内，可以为受试与参比样品具备相似溶出曲线。六、普通口服固体制剂上市后变更溶出度研究在《已上市化学药物变更研究技术指引原则》中，对于普通口服固体制剂批准上市后变更，依照变更限度，已经对研究验证内容及申报资料规定进行了阐述。依照变更限度和药物生物药剂学特点，指引原则中提出了相应体外溶出度实验规定以及体内生物等效性研究规定。依照药物治疗窗、溶解性及渗入性不同，对体外溶出度实验条件规定也不同。对于该指引原则中未提及处方变更，建议在各种介质中进行溶出比较实验。对于生产场合变更、放大设备变更和较小工艺变更，溶出度实验应足以确认产品质量和性能与否有变化。该指引原则推荐采用非模型依赖相似因子（f2）办法进行溶出度对比研究，以确认变更先后产品质量与否一致。七、体内生物等效性实验豁免对于多规格药物，溶出度比较实验还可用于申请小剂量规格药物体内生物等效性实验豁免。当药物具备线性动力学特点且不同剂量规格药物处方构成比例相似时，可对最大剂量规格药物开展生物等效性研究，基于充分溶出度比较实验，可以豁免小剂量规格药物体内研究。处方构成比例相似性鉴定可参见《已上市化学药物变更研究技术指引原则》中“变更药物处方中已有药用规定辅料”项下相应内容。新增规格药物生物等效豁免与否，取决于新增规格与原进行了核心生物等效性实验规格药物溶出曲线比较成果及处方构成相似性。溶出曲线比较应采用本指引原则第五某些项下所述办法进行测定和评价。附录溶出度实验条件一、仪器篮法和桨法是当前最惯用溶出度测定办法，具备装置简朴、耐用及原则化特点，合用于大某些口服固体制剂。中华人民共和国药典收载小杯法可视为桨法，合用于低剂量规格固体制剂溶出实验。普通应选用中华人民共和国药典收载办法，如篮法和桨法，必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度实验。对于某些药物或剂型，必要采用专门溶出装置时，应进行详细论证，充分评价其必要性和可行性。一方面应考虑对法定办法进行恰当改装，拟定与否能满足质量控制规定。随着对生命科学及药剂学进一步研究，也许需要对溶出度办法及实验条件进行改进，以保证获得更好体内外有关性。二、溶出介质（一）溶出介质选取溶出度实验应尽量在生理条件下进行，这样可以从药物体内行为角度，更好地理解体外溶出数据。但常规溶出度实验条件不需要与胃肠环境严格一致，应依照药物理化性质和口服给药后也许暴露条件拟定恰当介质。溶出介质体积普通为500、900或1000mL，溶出介质体积最佳能满足漏槽条件，普通应采用pH值1.2∼6.8水性介质。可采用不含酶pH1.2、6.8溶出介质作为人工胃液和人工肠液。特殊状况下，可采用高pH溶出介质，但普通不应超过pH8.0。有研究表白，胶囊制剂在贮存过程中，由于明胶交联作用也许会形成膜壳，因而也许需要在介质中加入胃蛋白酶或胰酶，以促使药物溶出。但应依照详细状况考虑与否在人工胃液或人工肠液中加入酶，并充分证明其合理性。此外，尽量不采用水作为溶出介质，由于其pH值和表面张力也许随水来源不同而不同，且在实验过程中也也许由于药物、辅料影响而有所变化。对于不溶于水或难溶于水药物，可考虑在溶出介质中加入十二烷基硫酸钠或其她恰当表面活性剂，但需充分论证加入必要性和加入量合理性。此外，由于表面活性剂质量也许存在明显差别，应注意不同质量表面活性剂对实验成果带来明显影响。使用原则化或高纯度表面活性剂可避免上述影响。不建议在溶出介质中使用有机溶剂。某些药物制剂和组分对溶出介质中溶解空气较为敏感，因而需要进行脱气解决。（二）溶出介质配制表1溶出介质上述各溶出介质构成和配制详述如下：1．盐酸溶液取下表中规定量盐酸，加水稀释至1000mL，摇匀，即得。表2盐酸溶液配制2．醋酸盐缓冲液2mol/L醋酸溶液：取120.0g（114mL）冰醋酸用水稀释至1000mL，即得。取下表中规定物质取样量，加水溶解并稀释至1000mL，摇匀，即得。表3醋酸盐缓冲溶液配制3．磷酸盐缓冲液0.2mol/L磷酸二氢钾溶液：取27.22g磷酸二氢钾，用水溶解并稀释至1000mL。0.2mol/L氢氧化钠溶液：取8.00g氢氧化钠，用水溶解并稀释至1000mL。取250mL0.2mol/L磷酸二氢钾溶液与下表中规定量0.2mol/L氢氧化钠溶液混合后，再加水稀释至1000mL，摇匀，即得。表4磷酸盐缓冲液以上为推荐采用溶出介质配制办法，如有特殊状况，研究者也可依照研究成果采用其她溶出介质以及相应配制办法。三、温度、转速及其她所有普通口服制剂溶出实验均应在37±0.5℃溶出度实验过程中应采用较缓和转速，使溶出办法具备更好区别能力。普通状况下篮法转速为50∼100转/分钟；桨法转速为50∼75转/分钟。对于容易产生漂浮片剂或胶囊，在建立溶出度测定办法时建议采用篮法。当必要采用桨法时，可使用沉降篮或其她恰当沉降装置。参照文献1.Amidon，G.L.，H.Lennernas，V.P.Shah，andJ.R.Crison，1995，“ATheoreticalBasisForaBiopharmaceuticDrugClassification：TheCorrelationofInVitroDrugProductDissolutionandInVivoBioavailability,”PharmaceuticalResearch，2:413-420.2.FDA，1995，CenterforDrugEvaluationandResearch，GuidanceforIndustry：ImmediateReleaseSolidOralDosageForms.Scale-upandPost-ApprovalChanges：Chemistry,ManufacturingandControls，InVitroDissolutionTesting，andInVivoBioequivalenceDocumentation[SUPAC-IR]，November1995.3.Meyer，M.C.，A.B.Straughn，E.J.Jarvi，G.C.Wood，F.R.Pelsor，andV.P.Shah，1992,“TheBioequivalenceofCarbamazepineTabletswithaHistoryofClinicalFailures,”PharmaceuticalResearch，9:1612-1616.4.Moore，J.W.andH.H.Flanner，1996,“MathematicalComparisonofDissolutionProfiles,”PharmaceuticalTechnology，20(6):64-74.5.6.Considerations,”PharmaceuticalTechnology，16(5):35-40.8.9.Siewert，M.，1995,“FIPGuidelinesforDissolutionTestingofSolidOralProducts,”Pharm.Ind.57:362-369.11.国家食品药物监督管理局，已上市化学药物变更研究技术指引原则（一），.12.中华人民共和国药典二部附录，溶出度测定法。13.BritishPharmacopeia，Dissolutiontestfortabletsandcapsules.

对国家局发布《普通口服固体制剂溶出度实验技术指引原则》点评感谢“zhulikou431”同仁告知这样重要发布，“深挖”得厉害、佩服！不解SFDA和CDE为什么如此“低调”，发布了也不在主页上广而告之，同步也不留个公开联系方式，让众人献计献策、集思广益也好！认真学习了《溶出度实验技术指引原则》，小细节问题不再赘述，本人以为其中最缺失一点是：撰写小组专家们盲目迷信既有质量原则，未能旗帜鲜明地树立起“CDE自身早在就已提出｀仿产品不是仿原则＇研发宗旨”。由于既有质量原则中溶出度实验条件诸多不科学、不合理，解读如下：(1)国内质量原则诸多品种制定初衷是为了让既有产品合格，因此实验条件非常宽松（开句玩笑话：想不合格都难，呵呵~~），由于诸多药检所教师和药典会专家们至今尚未能理解如何科学合理地制定溶出度实验条件……(2)公开、可查询到国外质量原则（各国药典、进口质量原则、美国FDA溶出曲线数据库等）诸多都是“烟雾弹”本人曾接触过几十个、甚至上百个原研制剂多条溶出曲线剖析成果，成果与这些公开实验条件相比，后者大多不具区别力，均拟定得极为宽松（仅《日本多条溶出曲线库》收载700各种品种实验条件基本属实，大多采用有区别力实验条件）。盖因而实验太重要，发达国家不会像咱们想象得“那么天真无邪地和盘托出”，她们早已心照不宣地“要么不公开，或是即便公开也是韬光养晦、甚至瞒天过海”（连ICH都没有专门章节阐述），这是由本行业作为高科技/高利润/高附加值产业属性决定：即公开就不是高科技、看不着才是高科技！举例：英国药典收载制剂很少，甚至有些难溶性口服固体制剂居然没有溶出度实验，缓控释制剂更是几乎没有释放度实验。平心而论，这无可厚非。对咱们而言，国外药典“鞭长莫及”；但对于进口质量原则，咱们在进行复核时，药检机构和审评专家应规定外企提供详尽检测法验证资料，即应着重审视质量原则中各实验参数是如何建立、关注其逻辑推导过程，是经如何研究与实验成果拟定，这才是审核重点；如未尽详细，应规定对方持续提供。如申报中制定了100rpm高转速或无区别力溶出介质或加入某高浓度表面活性剂，