第2章液体制剂

第九章液体制剂基本要求：１、掌握液体制剂的定义、分类、特点和质量要求；增加难溶性药物溶解度的方法；混悬剂的概念、稳定性、常用稳定剂、制备方法及质量评价；乳剂的概念、类型、区别方法、稳定性及常用乳化剂。掌握常用的防腐剂；掌握溶液剂、糖浆剂、高分子溶液剂的概念、特点及制备方法。２、熟悉液体制剂常用溶剂和附加剂；熟悉乳剂形成的必要条件、制备方法及质量评价。３、熟悉溶胶剂的构造及性质；了解芳香水剂、酊剂、醑剂、合剂、洗剂、搽剂、滴鼻剂、滴耳剂、滴牙剂、甘油剂、含漱剂、灌肠剂的概念及应用。重点：1、按分散系统分类的液体药剂的性质、制备方法2、

混悬剂的物理稳定性及质量评价、乳剂的乳化剂及乳剂的形成条件。难点：1、液体药剂各种剂型的概念、特点和制备方法的区别与联系2、混悬剂、乳剂的概念、稳定剂和制备方法；3、液体药剂的处方分析并判断其所属分散系统第一节概述第二节液体制剂的溶剂和附加剂第三节低分子溶液剂第四节高分子溶液剂第五节溶胶剂（sols）第六节混悬液suspensions第七节乳剂(emulsions)第八节其他液体制剂第九节液体制剂的包装与贮存第一节概述定义与分类化学药物分散在液体溶剂中制成的内服或外用制剂。化学药物：分散相，可以是固、液、气体；液体溶剂：分散媒。（一）按分散系统分类：溶液型、胶体型、乳浊液型、混悬型。（二）按给药途径和应用方法分类：内服、外用

质点Φ<1nm（分子或离子状）真溶液分固体质点Φ1～100nm（胶粒）胶体质点Φ0.1～100μm混悬液散液体质点Φ<1nm（分子或离子状）真溶液质点Φ0.1～50μm乳浊液相气体以分子状态分散真溶液低分子溶液……………真溶液型

分子分散系统高分子溶液…………胶体溶液型胶体

微粒分散系统

……………乳浊液型粗分散体系……………混悬液型一、液体制剂的特点和质量要求：（一）特点1.作用迅速吸收完全（相对于片、散等固体剂型）吸收速度大小取决于分散情况；真溶液＞胶体＞乳浊液＞混悬液2.减少刺激，固体内服使局部浓度过大，对胃刺激3.易于服用剂量准确；4.容易进入腔道，给药途径广泛；5.分散度大，易引起药物化学降解、配伍变化等6.体积大运输携带不方便；7.易变质，染菌霉变；（加防腐剂）8.非均相液体制剂易产生物理稳定性问题。（二）质量要求：1.溶液型液体制剂应澄明，乳浊液型或混悬液型制剂应保证其分散相粒子小而均匀，振摇时可均匀分散。2.浓度准确。3.口服制剂应外观良好，口感适宜；外用的应无刺激性。4.有一定的防腐能力，久贮不变。5.包装容器大小适宜，便于病人服用。二、液体制剂的分类（一）

按分散系统分类1.均相液体制剂2.非均相液体制剂（二）按给药途径和应用方法分类1.

内服液体制剂：合剂、芳香水剂、糖浆剂、乳剂、混悬液、滴剂等2.外用液体制剂：1）皮肤科用：洗剂，搽剂等；2）五官科用：洗耳剂、滴耳剂、滴鼻剂、含漱剂等3）腔道用：灌肠剂、灌洗剂1.

均相液体制剂均相液体制剂所形成的体系为单相分散体系，从外观看是澄明溶液，其中的固体或液体药物以分子、离子形式分散于液体分散介质中，属热力学稳定体系。其中的溶质称为分散相，溶剂称为分散介质。（1）低分子溶液剂（2）高分子溶液剂2.

非均相液体制剂非均相液体制剂所形成的体系为多相分散体系，其中固体或液体药物以分子聚集体(1～100nm)，微粒(>500nm)或小液滴(>100nm)分散在分散介质中。属于不稳定体系。（1）溶胶剂（2）乳剂（3）混悬剂类型粒径微粒特点粗分散体系>10-7m

一般显微镜下可见，不能（悬浮体、乳浊液等）透过滤纸和半透膜，不扩散胶体分散体系10-9-10-7m超显微镜（电镜）下可见，（疏液胶体，亲液胶体）能透过滤纸，不能通过半透膜，扩散慢分子分散体系<10-9m超显微镜下不可见，能透过（溶液）滤纸和半透膜，扩散快液体类别微粒大小（nm）特征溶液剂

1以分子、离子状态分散，为澄明溶液，体系稳定，用溶解法制备溶胶剂1

100以分子聚集体分散，形成多相体系，有聚结不稳定性，用胶溶法制备乳剂>100以小液滴状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法制备混悬剂>500以固体微粒状态分散，形成多相体系，有聚结和重力不稳定性，用分散法和凝聚法制备。不同分散体系中微粒大小及其特征

第二节液体制剂的溶剂和附加剂一、液体制剂常用溶剂补充：极性溶剂：由极性分子组成的溶剂，溶解离子型物质及其他极性物质。非极性溶剂：能溶解具有相同内聚力的非极性物质，经克服溶质由分子间力所保持内聚力而实现。半极性溶剂：能对非极性物质分子诱导而产生某种程度极性，可作中间溶剂使极性与非极性液体混溶（醇类、酚类、醛类）。复合溶剂：根据各种常用分散媒特点及应用目的，将二种及二种以上分散媒混合后使用。溶剂----分散介质常用溶剂化学性质稳定、不影响主药的作用和含量测定、毒性小、成本低、无臭味且具有防腐性等。极性溶剂水(water)甘油（glycerin）二甲基亚砜（DMSO）半极性溶剂乙醇(alcohol)丙二醇(propyleneglycol)聚乙二醇类(polyethyleneglycol，PEG)非极性溶剂脂肪油(fattyoils)液状石蜡(1iquidparaffin)醋酸乙酯(ethyloleate)肉豆蔻酸异丙酯(isopropylmyristate)常用溶剂及相关性质、用途，见教材。注意：甘油与油的区别；水：经处理；菌：换衣、洗手、洗澡。

补充1溶解度、溶解速度及影响因素补充2增加药物溶解度的方法补充3表面活性剂及其在药剂学中的应用二、液体制剂常用附加剂

1.增溶剂2.助溶剂3.潜溶剂4.防腐剂5.矫味剂6.着色剂7.其它

补充1溶解度、溶解速度及影响因素一、溶解度及溶解速度（一）溶解度定义：指在一定温度下（气体在一定压力下）在一定量溶剂的饱和溶液中的溶质量。（二）溶解速度定义：指在某一溶剂中单位时间内溶解溶质的量，溶解速度的大小与药物的吸收和疗效有直接关系。二、溶剂与溶质的溶解关系溶解过程是溶剂与溶质分子之间引力胜过溶质分子之间引力的一种表现；此时溶质被分散于溶剂中形成溶液。相似相溶：极性方面相似。极性：盐类、电解质、醇类、糖类、有机胺类、低级酯类、低级酮类、酰胺类、胺类；非极性：脂肪、脂肪油、凡士林、石蜡、高级烃类。1.极性溶剂：溶解离子型物质及其他极性物质。1）对离子型化合物：由于溶剂ε常数大，能减弱电解质中带相反电荷的离子间吸引力，使离子易于脱离晶格或分离而进入溶剂中。2）非离子型其他极性物质：通过溶质分子的极性基团与水的偶极子形成氢键缔合使之溶剂化（水化）而导致溶解。3）永久偶极药物在溶于极性溶剂中时，二者形成一种“永久偶极-永久偶极结合”，溶剂化（氢键）。2.非极性溶剂能溶解具有相同内聚力的非极性溶质。机制：通过克服溶质由分子间力所保持的内聚力而实现之。电子云的瞬时偶极，相邻二分子由此产生吸引力；此力<内聚力，不发生溶解；＞内聚力发生溶解。3.半极性溶剂：丙酮、乙醇、丙二醇等机制：能对非极性物质产生诱导，使之产生某种程度极性而达极性与非极性液体混溶。∴溶解度取决于能引起溶剂与溶质间相互作用的化学、电性、结构等的效应。三、影响药物溶解度与溶解速度因素：（一）影响药物溶解度因素：1.药物化学结构极性，同一结构多晶型使溶解度差异2.溶剂极性3.温度吸热、放热4.粒径大小微粉状态时，溶解度随粒径↓而↑5.药物、溶剂外其他成分（助溶剂、同离子效应）（二）影响药物溶解速度因素1.温度T↑溶解速度↑（除放热药物外）；2.搅拌加快溶质饱和层扩散（高→低）提高浓差便于溶解；3.粒径粒径小溶解快。四、难溶性弱酸、弱碱及其盐类的溶解度与pH值关系：pHp

（沉淀pH值），在水中溶解度受pH值影响；难溶性弱酸、弱碱溶解度小于其盐溶解度；二性化合物，在等离子点pH值时溶解度最小。

补充2增加药物溶解度的方法一、制成盐类——酸性药、碱性药原理：有机酸（碱）多为分子量较大而极性不大药，在水中溶解度很小或根本不溶，成盐后极性↑水中溶解度↑↑生物利用度↑（吸收↑）。用于中和弱酸的碱：NaOHKOHNH4OH有机胺类用于中和弱碱的酸：无机酸（HCLH2SO4…）有机酸（多元酸）二、更换溶剂或选用复合溶剂——不太用原理：相似相溶，水溶性小可改用非水、半极性溶剂。三、加入助溶剂助溶：指由于除溶剂、溶质外第三种物质的存在而增大药物在某一溶剂中的溶解度的过程。第三种物质（低分子化合物）：助溶剂。机理：能与难溶性药物形成络合物、复盐和分子缔合物而增加药物溶解度。用量：助溶剂与溶质的溶解度成直线关系，用量较大时宜用无生理作用者。无机化合物种类有机酸及其钠盐酰胺类见教材常用助溶剂的应用四、使用增溶剂见第四节五、分子结构修饰——引入亲水基团补充3表面活性剂及其在药剂学中的应用一、概述：概念：任何溶液表面存在一定张力，其张力大小与溶质性质、浓度有关。无机物随浓度↑张力↑；有机物浓度↑张力↓。表面活性剂：能使表面张力急剧↓物质（仅指明显降低水的表面张力）。二、表面活性剂结构特点和分类1.结构特点：1）长链的有机化合物（含8个C以上）同时含亲水基亲油基；2）在水中随浓度不同以不同状态存在发生作用。2.分类：按其能否在水溶液中解离成离子而分非离子型：内服、注射用、外用；阳离子：少用离子型阴离子：外用二性离子：

种类具活性作用者举例阳离子型阳离子，带正电荷季胺化合物阴离子型阴离子，带负电荷肥皂类，高级脂烃硫（磺）酸化物二性同时具正、负电荷，蛋黄中之卵磷脂离子型随介质pH不同而成合成（胺盐氨基酸为阳或阴离子生效型季胺盐甜菜碱型）非离子型水溶液中不呈解离态司盘类、吐温类卖泽类、卞泽类普朗尼克、乳化剂OP

三、表面活性剂的特性（一）形成胶束临界胶束浓度CMC——开始形成胶束的最低浓度（二）亲水亲油平衡值：HLB值HLB值大亲水性强，＞8亲水，O/W乳化剂HLB值小亲油性强，6～3亲油，W/O乳化剂不同HLB值用途不同往前

几种表面活性剂合并使用以提高制剂质量

（三）昙点与起昙表面活性剂溶解度与温度有关。某些含聚氧乙烯基的非离子型表面活性剂的水溶液在受热时溶液由澄明变浑浊甚至产生分层时的温度——浊点。（四）表面活性剂毒性不同制剂选用表面活性剂时必须注意的问题，尤其i.v.Ing，毒性大小阳离子型＞阴离子型＞非离子型二性离子（AA型）均比阳离子型小溶血作用：离子型>非离子型。同一种表面活性剂其聚合度不同，溶血作用也不同。吐温20＞吐温60＞吐温40＞吐温80任何一种表面活性剂用于i.v.比口服给药毒性大（五）表面活性剂的配伍阴、阳离子表面活性剂与带相反电荷药物之间易作用。阴离子～+大分子阳离子药物→不溶物，吸收↓阳离子～+大分子阴离子药物→不溶物，吸收↓无机盐吸附阴或阳离子表面活性剂四、表面活性剂在制剂中的应用（一）增溶：Solubilization定义：在表面活性剂胶体粒子存在下增加难溶性药物的溶解度并形成澄清溶液的过程。增溶剂：以水为溶剂时HLB值15～181.增溶机理：形成胶束增溶方式：非极性药、极性药、半极性药往前增溶作用举例：甲酚在水中浓度为3%，甲酚皂水溶液中甲酚浓度达到50%。往前2.影响增溶作用因素：1）增溶剂性质：具有相同亲油基的表面活性剂对烃类及极性有机物增溶大小顺序非离子型～＞阳离子型～＞阴离子型～属于同系物，在相同浓度溶液中CMC值愈低或胶团体积愈大、碳链愈长，其增溶能力愈强。2）药物的性质：3）加入顺序：药+增溶剂→混匀+水稀释二者效果不同增溶剂+水→混匀+药4）增溶剂HLB值：药物性质不同（极性）增溶效果不同。5）增溶剂用量：三元相图可说明。3.增溶制剂的稳定性：不一定。4.增溶制剂的生理活性：极性药物：或多或少增加及改善药物吸收，增强药效，使生物膜通透性增大，在肠道对药物分子扩散、胃空速率均有影响（增加或降低）药效。亲脂性药物：作用相反。（二）润湿剂：Wetting润湿：液体在固体表面上的黏附现象。润湿剂：促进液体在固体表面铺展或渗透的表面活性剂。HLB值7～9，有适宜溶解度的表面活性剂。（三）乳化剂：Emulsifier乳化：在二种（或二种以上）不相混溶或部分混溶液体组成的体系中，由于第三种成分的存在，使其中一种液体以细小液滴均匀分散在另一种液体中，此过程——乳化。天然二亲性物质具有乳化作用物质—乳化剂表面活性剂表面活性剂HLB值决定乳浊液类型HLB值：3～8W/OHLB值：8～18O/W每种被乳化的油相均有最适宜HLB值（四）起泡与消泡泡沫：气体在液体中的分散系统。泡：气体外包被一极薄液膜。在一些泡沫体系中加入表面活性剂产生气泡——发泡剂在一些泡沫体系中加入表面活性剂以维持泡——稳泡剂在一些泡沫体系中加入表面活性剂使泡消失——消泡剂亲水性较强表面活性剂——发、稳泡剂亲水性较弱表面活性剂——消泡剂，HLB值1～3（五）去污剂用于去除污垢的表面活性剂。去污作用是润湿、渗透、分散、乳化或增溶等各种作用的综合结果。HLB值13～18去污力：非离子型＞阴离子型＞阳离子型（六）其他：杀菌：阳离子型（季铵盐类）

1.增溶剂(solubilizer)

增溶(solubilization)是指某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中（主要指水）溶解度增大并形成澄清溶液的过程。具有增溶能力的表面活性剂称增溶剂(solubilizer)，被增溶的物质称为增溶质(solubilizates)。对于以水为溶剂的药物，增溶剂的最适HLB值为15~18。常用的增溶剂多为非离子型表面活性剂如聚山梨酯类和聚氧乙烯脂肪酸酯类等。每1g增溶剂能增溶药物的克数称为增溶量。2.助溶剂助溶：指由于除溶剂、溶质外第三种物质的存在而增大药物在某一溶剂中的溶解度的过程第三种物质（低分子化合物）：助溶剂。机理：能与难溶性药物形成络合物、复盐和分子缔合物而增加药物溶解度。用量：助溶剂与溶质的溶解度成直线关系，用量较大时宜用无生理作用者。无机化合物种类有机酸及其钠盐酰胺类（1）形成可溶性分子络合物例如，碘在水中的溶解度为1：2950，而在10%碘化钾溶液中可制成含碘5%的水溶液，碘化钾为助溶剂。药典上收载的复方碘溶液就是利用碘化钾与碘形成分子络合物而增加碘在水中的溶解度。I2+KI→KI3=K++I3-（2）形成复盐例如茶碱在水中溶解度为1∶120，用乙二胺为助溶剂形成氨茶碱，其溶解度为1∶5。（3）形成分子缔合物例如咖啡因的溶解度为1∶50，用苯甲酸钠作助溶剂，形成苯甲酸钠咖啡因，溶解度为1∶1.2。3.潜溶剂(cosolvent)为了增加难溶性药物的溶解度，常常应用混合溶剂，混合溶剂是指能与水以任意比例混合，与水分子能形成氢键结合并改变它们的介电常数，能增加难溶性药物溶解度的溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等与水组成的混合溶剂。甲硝唑在水中溶解度为10%(W/V)，如果采用水-乙醇混合溶剂，则溶解度提高5倍。当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)，这种溶剂称为潜溶剂，如苯巴比妥在90%乙醇中有最大溶解度。图2-1苯巴比妥在不同浓度乙醇中的溶解度

continue关于潜溶剂增加难溶性药物溶解度的机理，一般认为是两种或两种以上的溶剂间发生氢键缔合，改变了原溶剂的介电常数，如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加了对非解离药物的溶解度。4.防腐剂防腐重要性补充：按药品卫生标准控制检查项目1.致病菌内服：大肠杆菌外用：绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌深部创面、溃疡面：破伤风杆菌2.活螨及螨卵3.杂菌及霉菌总数防腐措施A.加强制剂室或车间环境卫生管理防污染B.加强操作人员个人卫生管理与卫生教育C.操作过程中卫生管理添加防腐剂常用防腐剂如下：①对羟基苯甲酸酯类②苯甲酸和苯甲酸钠③山梨酸④苯扎溴胺⑤其它1）苯甲酸与苯甲酸钠苯甲酸（安息香酸）：酸性液（pH<4）抑菌作用强，适用酸性制剂，易溶于醇难溶于水，不用于眼用制剂、注射剂，浓度0.1～0.3%。苯甲酸钠：转化为苯甲酸后才有抑菌作用，多在酸性液中使用，浓度0.02～0.5%。2）对羟基苯甲酸酯类（尼泊金类）：作用稳定，酸性液中作用最强，微碱性液中作用减弱，100℃2h灭菌对抑菌力无影响，几种酯合用协同作用效果好；PEG-6000、吐温类可增加其水溶解度但不能相应增大抑菌力（发生络合）。表2-1对羟基苯甲酸酯类的溶解度和抑菌浓度酯类溶解度，g/100ml(25℃)水溶液中抑菌浓度（%）水乙醇甘油丙二醇脂肪油1%聚山梨酯-80水溶液甲酯0.25521.3222.50.380.05~0.25乙酯0.1670

25

0.500.05~0.15丙酯0.04950.35262.50.280.02~0.08丁酯0.02210

110

0.160.013）乙醇：含18%（g/ml）、20%（ml/ml）乙醇已经有防腐作用，若同时含挥发油等抑菌物时，<20%可达到防腐，在中性、微碱性液中>25%。4）山梨酸（己二烯酸）常用0.05～0.3%，对霉菌作用较强，酸性效果最佳，适用于含吐温类药剂防腐。5）季铵盐类：阳离子表面活性剂（外用）浓度0.001～0.005%6）其他：含30%甘油溶液有防腐作用；挥发油防腐能力较弱。5.矫味剂内服液体制剂应味道可口，外观良好，使患者尤其是儿童乐于服用。甜味剂、胶浆剂、化学调味剂、泡腾剂。（1）甜味剂（sweetingagents）：1）天然甜味剂：蔗糖甜菊苷2）合成甜味剂：糖精钠阿司帕坦特点：掩盖咸味、涩味、苦味。（2）芳香剂：香料以掩盖不良嗅气。包括食用香精、芳香性挥发油（3）胶浆剂：减轻药物刺激性及掩盖辛辣味，与甜味剂合用更佳。（4）泡腾剂：HCO3-+H+→CO2↑CO2溶于水中酸性，麻痹味蕾而矫味6.着色剂着色不仅有利于病人服用而且易于识别药剂品种、浓度或区别应用方法，使每批成品间色泽一致、外用制剂中可获得化装效果。着色与矫味结合效果更好。天然色素植物性：焦糖、叶绿素矿物性：Fe2O3、FeO合成色素内服：胭脂红、苋菜红、柠檬黄、靛蓝、日落黄、姜黄、亮蓝；外用：伊红、品红、美蓝内服合成色素用量<万分之一7.其他附加剂有时为了增加液体制剂的稳定性，尚需加入pH调节剂，抗氧剂，金属离子络合剂等，详见本书第五章。第三节低分子溶液剂低分子溶液剂系指小分子药物分散在溶剂中制成的均匀分散的液体制剂，可以口服，也可外用。一、溶液剂二、芳香水剂三、糖浆剂四、醑剂五、酊剂六、甘油剂一、溶液剂溶液剂(solution)系指化学药物(非挥发性药物)的内服或外用的均相澄明溶液。外观：均匀、澄明，并能通过半透膜，药物总表面积大，与机体接触面最大。溶剂：水、乙醇、脂肪油，水醇混合物、甘油。制法溶解法、稀释法和化学反应法。例：复方碘溶液（碘化钾的作用，加入顺序）注意事项二、芳香水剂(aromatic,waters)芳香挥发性药物(多为挥发油)的饱和或近饱和水溶液。浓度较低，可作矫味剂、分散剂用水与乙醇的混合液作溶剂可制成挥发油含量较高的溶液，称为浓芳香水剂。芳香性植物药材用蒸馏法制成的含芳香性成分的澄明溶液，在中药中常称为药露或露剂。薄荷水、金银花露三、糖浆剂（syrups）定义指含有药物的浓蔗糖水溶液，供口服用。除另有规定外，糖浆剂含蔗糖量应不低于45％(g／m1)。单纯蔗糖的近饱和水溶液称为单糖浆或糖浆。易被微生物污染，故应添加防腐剂。

分类：1.矫味糖浆：主要用于矫味或助悬1）单糖浆（85%（g/ml）或64.7（g/g））2）琼脂糖浆、橙皮糖浆等。2.药用糖浆主要用于治疗作用。枸橼酸哌嗪糖浆、驱蛔灵糖浆等3.人工糖浆：不能食糖患者用

Rp

糖精钠6.1%CMC-Na1.5%防腐剂纯化水加至100ml制备蔗糖溶解法：（热溶法；冷溶法；）混合法例1：单糖浆(simplesyrup)处方蔗糖850g纯化水加至1000ml例2：磷酸可待因糖浆（codeinephosphatesyrup）处方磷酸可待因5g纯化水15ml

单糖浆加至1000ml四、醑剂(spirits)挥发性药物的乙醇溶液。凡用于制备芳香水剂的药物一般都可以制成醑剂，供外用或内服。醑剂的浓度比芳香水剂大得多，为5％～20％。醑剂中乙醇的浓度一般为60％一90％。制法

1.溶解法；

2.蒸馏法五、酊剂(tincrure)概念指药物用规定浓度乙醇浸出或溶解而制成的澄清液体制剂，亦可用流浸膏稀释制成，可供内服或外用溶剂—乙醇浓度10g/100ml（毒剧药材）;20g/100ml（其他药材）制法1.溶解法或稀释法;2.浸渍法;3.渗漉法六、甘油剂(glycerites)定义：药物溶于甘油中制成的专供外用的溶液剂。甘油具有粘稠性、防腐性和吸湿性，对皮肤粘膜有滋润作用，能使药物滞留于患处而起延长药物局部疗效的作用。常用于耳、鼻、喉科疾患。制法溶解法化学反应法

剂型定义特点制法举例溶液剂见教材见教材1.溶解法1.复方碘溶液

2.稀释法2.稀甲醛溶液

3.化学反应法3.朵贝尔溶液芳香水剂见教材

芳香药1.溶解法1.浓薄荷水浓度低2.稀释法

3.水蒸汽蒸馏法2.金银花露甘油剂见教材见教材1.溶解法1.碘甘油

2.化学反应法2.硼酸甘油醑剂见教材见教材1.溶解法1.薄荷醑

2.蒸馏法2.芳香氨醑糖浆剂见教材见教材1.溶解法1.单糖浆

2.混合法2.SD糖浆

第四节高分子溶液剂一、概述高分子化合物溶解于溶剂中制成的均相分散体系多以水为溶剂，称亲水胶体，胶浆剂属于热力学稳定体系外观：澄明，无沉淀，能通过滤纸、棉纸，不过半透膜。二、高分子溶液剂性质1.带电性电泳现象2.高渗透压3.粘度与分子量4.聚结特性稳定性①盐析：电解质；②

脱水剂:破坏水化膜;③

絮凝现象;④

不同荷电高分子溶液混合5.胶凝性:凝胶、干胶亲水胶粒疏水胶粒状态

++

+--++---+

+---++---+

--+--

++

电盐电胶

解解

质析质溶

乙醇（脱水）

再水化

无电荷凝析粒子

水化粒子

胶粒稳定示意图三、高分子溶液的制备：方法：胶体自然溶于水，无限溶胀使其自然溶胀有限溶胀注意点：1）分别处理

a.有些只要注意不使凝块即能简单分散

b.有些溶解缓慢需时久远——肥皂

c.有些需要特殊操作

西黄蓍胶

乙醇分散

再一次加水即可明胶+水溶胀∆

加快胶溶淀粉+水湿润、混悬

∆

至糊化2）相互影响问题：其他物质加入，若可能影响其稳定性，宜在极度稀释下加入（大量盐及能改变溶剂性质的液体）。3）滤材选择：不当将使过滤中发生电性中和，胶粒凝聚造成滤过困难，胶液中胶含量↓滤纸、棉花

润湿

带负电荷，对带正电荷者不适应用几乎所有的剂型都与高分子溶液有关常用胶浆剂有：阿拉伯胶浆、羧甲基纤维素钠胶浆及淀粉浆等。含有药物的胶浆如盐酸利多卡因胶浆、心电图导电胶浆等。胃蛋白酶合剂第五节溶胶剂（sols）概述定义：由固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态的多相分散体系Φ1～100nm。外观：透明，属于高度分散的热力学不稳定体系亲水胶与疏水胶比较亲水胶：以亲水基团占优势，水合作用强，以单分子分散于水中成单相体系，具网状结构。疏水胶：疏水基团占优势，水合作用弱，以聚集状态或多分子分散在水中构成多相体系，有界面一、构造和性质（一）双电层构造：（扩散双电层）、ζ–电势、动电电位，ζ–电势越高，溶胶越稳定。（二）性质1.光学性质丁铎尔效应（Tyndalleffect）2.电学性质双电层，界面动电位，电泳现象3.动力学性质布朗运动（Brownmovement）4.稳定性对带相反电荷的溶胶和电解质及其敏感。保护胶体（保护胶、适量电解质）

高分子溶液

溶胶剂体系单相多相与水亲和力亲水形成水化层疏水热力学体系稳定不稳定体系，需加稳定剂丁铎尔现象不明显明显加入电解质大量时盐析少量即产生↓黏度、渗透压大小除去溶剂粒子凝结成凝胶粒子凝结成凝胶再分散情况仍能再胶溶不易再分散，除非用特殊方法溶胶剂稳定性：1）电荷存在（静电斥力使胶粒不致相互凝聚）2）分子的布朗运动保持（阻止胶粒积聚）3）加入稳定剂（保护胶、适量电解质）保护胶作用：阻止疏水胶微粒对溶液中异性离子的吸附。疏水胶在保护胶体保护下制成的溶胶可以蒸干，需要用时加入水中即可恢复溶胶状态。选用时注意相互间的电荷关系，若是相反电荷应使其中之一过量。二、溶胶剂的制备

使较小分子离子聚合成较大胶粒粗分散体系分散法胶体分散系凝聚法分子-离子分散系

使较大粒子粉碎成胶体粒子

研磨法

1.分散法超声波分散法胶溶法：细小沉淀中加入电解质使吸附电荷而逐渐分散。2.凝聚法：将小粒子凝聚成1~100nm粒子物理法：改变溶剂条件使析出溶质符合所需粒子条件要求化学法：靠化学反应产生符合需要的质点。水解法、还原法、复分解反应等。

第六节混悬液suspensions一、概述：定义：指难溶性固体药物的颗粒（Φ1～10μm，或50μm）分散在液体分散剂内所成的不均匀分散系的液体药剂，可内服或外用。粗分散体系，微粒:0.5～l0μm；分散介质：水（多），植物油。在哪种情况下需制备混悬剂质量要求干混悬剂适用范围：1）难溶性药物或浓度超过药物的溶解度而不能配成溶液；2）当几种药物共存时溶解度降低或发生反应产生新物质或水溶液不稳定制成混悬液提高稳定性；3）延长药效；4）毒剧药不得制成混悬液以求安全。特点：1）较溶液更适于皮肤或黏膜等局部的应用（保护、覆盖创面）2）较溶液减轻药物的嗅味、分解，便于服用，保持稳定；3）吸收缓慢可达到长效目的；4）使原来无法应用药物得以利用（滴眼剂、注射剂）；5）不溶性药物可获得更高分散度达更合理疗效6）儿科用药较片剂更适应于儿童特点。投药前加贴：“用前摇匀”或“服前摇匀”标签二、混悬剂的物理稳定性粒子＞胶粒，既属于动力学不稳定体系又属于热力学不稳定体系，所有混悬液静置时几乎都有粒子沉降和聚积。影响因素：混悬微粒的沉降混悬微粒的电荷与水化絮凝作用微粒的增长与晶型的转变分散相的浓度和温度流变性（一）混悬微粒的沉降：符合stokers定律

v↑稳定性↓

反之则↑

设想：微粒形状——均匀球体粒子间——无电荷干扰粒子下沉——不相互干扰器壁——不受影响v↓措施：①减小r使v↓；②η↑v↓；③减小（ρ1-ρ2）差值v↓在ρ1不变下加助悬剂使ρ2↑，η↑v↓。沉降方式自由沉降：无明显沉降面不易再分散絮凝沉降有明显沉降面容易再分散

（二）微粒的荷电与水化双电层，产生

ζ电位，形成水化膜，阻碍微粒的合并。增加了混悬剂的聚结稳定性。（三）絮凝与反絮凝微粒分散度大，有聚集趋势，微粒荷电，阻碍聚集，ξ电位在20—25mV，效果最好。絮凝剂，反絮凝剂阴离子作用大于阳离子，价数高絮凝效果好。（四）结晶微粒的长大小粒子溶解度大于大粒子，溶解结晶∴小粒子逐渐溶解变得越来越小，大粒子相反，多、大；故考虑粒子大小的一致性。

药物晶型：转型可使多晶型药物结块影响质量，制剂时选用溶解度最小的晶型。有效晶型：亚稳定型。（较大溶解度、较快溶解速度，具有较好生物有效性）（五）分散相的浓度和温度浓度：同一分散体系中分散相浓度过高或过低，混悬液均不稳定。温度：影响溶解度、溶解速度，改变微粒沉降速度、絮凝速度、沉降容积从而改变稳定性。1）T↑黏度↓，沉降加快；2）T变化：T↑溶解度↑；T↓，重结晶↑。三、混悬剂的稳定剂加入目的：1）加入表面活性剂产生润湿作用，疏水性→亲水性；2）加入高分子化合物（助悬剂）使疏水粒子表面形成保护膜避免微粒之间粘连；3）加入适量盐类电解质增加粒子表面电荷防止絮凝。混悬剂的稳定剂助悬剂增加分散介质的粘度，亲水性润湿剂表面活性剂HLB=7~11，吐温等絮凝剂与反絮凝剂电解质（一）助悬剂1.低分子助悬剂：甘油、糖浆（助悬、矫味）2.高分子助悬剂：合成：CMC-Na、MC

天然：琼脂、阿拉伯胶、西黄蓍胶3.硅酸类：4.触变胶：硬脂酸铝皂土类：硅皂土（二）润湿剂肥皂、A.外用制剂：离子型表面活性剂月桂醇硫酸钠内服制剂：非离子型表面活性剂（吐温类）B.加入表面张力小的液体进行研磨（甘油、乙醇）注意：离子型表面活性剂可以影响ζ-电位，故还可直接影响沉淀物状态。（三）絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂：混悬液中加入适量盐类电解质，使微粒表面电荷降低到一定程度，部分颗粒发生絮凝（ζ-电位↓）。反絮凝剂：混悬液中加入适量盐类电解质，使微粒表面电荷增加到一定程度，可防止颗粒发生絮凝且能增加流动性（ζ-电位↑）。种类：枸橼酸盐（酸式盐、正盐）、氯化物、磷酸盐、酒石酸盐（酸式盐、正盐）注意

同一物质用量不同可能起相反作用；使用中须注意助悬剂种类（带正电荷的絮凝剂可使带负电荷高分子助悬剂絮凝）A-1悬浮液；A-2加入絮凝剂开始絮凝；A-3沉降完毕B-1亲水胶体或溶液；B-2微粒与其相互吸附进行架桥；B-2’形成絮团开始沉降；B-3絮凝物沉于底部。四、混悬剂的制备（一）分散法1.加液研磨法：包括加助悬剂分散法不加助悬剂分散法举例：炉甘石洗剂，复方硫洗剂（处方分析，制剂中的固体）2.固体原料：球磨粉碎、气流粉碎液体原料（包括已经制成）：胶体磨、乳匀机处理3.溶媒化合物法：（二）凝聚法：1.物理凝聚法（微晶结晶法，改变溶媒法）2.化学凝聚法（化学反应法）举例：氢氧化铝凝胶，磺胺嘧啶混悬剂（处方分析，制剂中的固体）微晶结晶法将药物溶解在溶解度较大的溶剂中配成一个热饱和溶液（甲液）而后将甲液在急速搅拌下倒入冷的溶解度较小溶剂中（乙液）药物析晶形成混悬液。关键：A.乙液体积要大

B.要急速搅拌

C.甲、乙二液有一定温差

D.极性小液体——甲液，极性大液体——乙液五、评定混悬剂质量的方法——考察物理稳定性1.微粒大小测定显微镜测定法库尔特粒度分析仪2.沉降体积比F=(H／Ho)×100％3.絮凝度测定

β=F/F0β值越大，混悬剂越稳定。4.重新分散试验5.ζ-电位低分子溶液剂高分子溶液剂混悬剂乳剂＜1nm1-100nm＞100nm＞500nm溶液剂有几种第七节乳剂

(emulsions)

定义乳剂系指两种互不相溶的液体，其中一种液体以小液滴状态分散在另一种液体中所形成的非均相分散体系。分散非均相一种另一种乳剂均相（溶液）特征热力学不稳定体系——聚集动力学不稳定体系——沉降或漂浮本节研究的主要内容一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定一、乳剂的类型、组成、特点二、乳化剂三、乳剂的附加剂四、乳剂的制备及常用设备五、乳剂的物理稳定性及其影响因素六、复合型乳剂七、乳剂的质量评定（一）乳剂的组成一、乳剂的组成、种类、特点水相waterphase（W）—水或水溶液；油相oilphase（O）—与水不相混溶的有机液体乳化剂emulsifier—防止油水分层的稳定剂基本组成其他组成防腐剂、调味剂、基本型O/WW/O（二）乳剂的种类复合型W/O/WO/W/O内相外相内相外相水包油油包水水包油包水油包水包油

O/W型乳剂W/O型乳剂外观乳白色油状色近似稀释可用水稀释可用油稀释导电性导电不导电或几乎不导电水溶性颜料外相染色内相染色油溶性颜料内相染色外相染色O/W型乳剂和W/O型乳剂的区别决定乳剂类型的因素是什么？乳化剂的种类乳化剂的性质相体积比(φ)相体积比(φ)＝分散相体积乳剂总体积×100％根据大小分类1.普通乳(emulsion)

—1~100

m。2.亚微乳

(Submicroemulsion)—

0.1~1.0

m3.毫微乳(millimicroemulsion)—

10~100nm

纳米乳（nanoemulsion)

4.复乳(multipleemulsions)

—

50μm以下

W/O/W

，

O/W/O

（三）乳剂的作用特点①液滴的分散度高ー吸收快、药效好，生物利用度高；②油性药物的乳剂ー计量准确，服用方便；③O/W型乳剂—可掩盖不良味道；④外用乳剂ー改善皮肤、粘膜的透过性，减少刺激；⑤静脉注射乳剂ー体内分布快、有靶向性。二、乳化剂emulsifier（一）乳化剂的基本要求（二）乳化剂的种类（三）乳化剂的乳化机理（一）乳化剂的基本要求①有较强的乳化能力：油水两相间的界面张力↓↓↓；形成牢固的乳化膜；②有一定的生理适应能力：无毒，无刺激性，（口服、外用、注射给药）；③受各种因素的影响小：酸、碱、辅助乳化剂等。上述条件可作为选择或评价乳化剂的标准。（二）乳化剂的种类

1.高分子化合物

2.表面活性剂类

3.固体粉末类1.高分子化合物⑴阿拉伯胶(acacia)⑵西黄蓍胶(tragacanth)⑶明胶(gelatin)⑷磷脂(lecithin)⑸杏树胶(almond)⑹胆固醇（cholesterol)⑺其它(others)2.表面活性剂类⑴阴离子型表面活性剂极性亲水非极性疏水Na+-阴离子型非离子型活性部位（-）O/W型：硬脂酸钠、硬脂酸钾、油酸钠、油酸钾、十二烷基硫酸钠等。W/O型：硬脂酸钙常用于外用乳剂！⑵非离子型表面活性剂脂肪酸山梨坦——（W/O型）

span类，如20，40，60，80等；聚山梨酯——（O/W型）

tween类，如20，40，60，80等，聚氧乙烯脂肪酸酯类（Myrij）——（O/W型）

Myrij45，49，52等，聚氧乙烯脂肪醇醚类（Brij）——（O/W型）

Brij30，35，聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物类——（O/W型）

（Poloxamer、PluronicF68）非离子型乳化剂的特点：

内服：无毒性

静脉：毒性（溶血）使用受限PluronicF68：

毒性小、静脉给药可能微细不溶性固体粉末，可聚集在油-水界面形成固体微粒膜。3.固体粉末类固体粉末与水相的接触角决定乳剂型！θ<90°时形成O/W型乳剂；氢氧化镁、氢氧化铝、二氧化硅、硅皂土、白陶土等；θ>90°则形成W/O型乳剂：氢氧化钙、氢氧化锌、硬脂酸镁、炭黑等。1．辅助乳化剂

2．防腐剂3．抗氧剂4.甜味剂及香料为增加乳剂的稳定性，改善乳剂的口感，通常需要向乳剂中加入各种附加剂。（三）乳剂的附加剂1．辅助乳化剂二种类型：⑴增加水相粘度的：HPC、MC、CMC－Ｎa、海藻酸钠、阿拉伯胶、黄原胶、果胶等⑵增加油相粘度的：

鲸蜡醇、蜂蜡、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、硬脂醇等

目的：防止液滴的合并，提高稳定性。2．防腐剤

苯甲酸、尼泊金类、山梨醇等。3．抗氧剂油相用:

没食子酸丙酯

抗坏血酸棕榈酸酯

叔丁基对羟基茴香醚（BHA）

二叔丁基对甲酚（BHT）等水相用:

亚硫酸盐类、抗坏血酸等;4.甜味剂和香料为了掩盖乳剂中油的不良味道，口服乳剂中常加入甜味剂和香料参考液体制剂！三、乳剂形成理论降低表面张力形成牢固的乳化膜单分子乳化膜多分子乳化膜固体微粒乳化膜乳化剂对乳剂类型的影响O/W,W/O有适当的相比分散相10%—50%乳剂小液滴：假设球形Φ1~50μm之间若将Φ为1cm（d1）一滴油分散成10μm（d2）小油滴，则可分散成表面积增大为表面积↑1000倍，表面自由能↑↑。∴简单地将二种液体混合振摇所得乳剂很不稳定，分散相液滴很快合并破裂要加入乳化剂使稳定。（一）界面张力学说降低界面张力→降低表面自由能→稳定乳剂乳化剂均有不同程度的表面活性作用，能降低油、水界面张力，但一般只降低20～25倍（二）界面吸附膜学说亲水基：-OH、-N2H、-COOH、-SO2OH

亲油基：脂肪族、芳香族、烃基乳化剂同时具有这些基团，在油、水混合液中分子发生转动→在界面定向排列→形成一层特殊连续层——界面吸附层；界面膜：机械屏障作用。乳剂类型则决定于膜二侧界面张力的大小。膜类别乳化剂单分子膜表面活性剂多分子膜高分子溶液（亲水胶）固体粉末膜固体微粒吸附在界面上形成刚性多分子膜高分子溶液不能吸附者增加外相黏度稳定性↑

既亲水又亲油固体粉末条件粉末大小要比分散的小液滴小得多1.乳化剂的分子结构和性质的影响乳化剂的HLB值乳化剂的溶解度四、影响乳剂类型的主要因素2.乳化剂的用量——影响液滴大小

常用量：

5—100g/L；

3.相容积比（φ）的影响

适宜相容积比：

40~60%；普通74%以下。

50%安定、

20%以下不安定。

74%以下的条件下：Φ值大时分层速度慢——稳定！相容积比(φ)＝分散相体积乳剂的总体积×100％4.乳化温度和时间时间过长：易絮凝温度：通常制备温度：７０℃左右温度高——粘度下降

有利于乳剂的形成；

缺点——膜膨胀，稳定性下降

非离子性乳化剂ー不能超过昙点（cloudpoint)。五、乳剂的物理稳定性分层絮凝转相合并破坏酸败CreamingflocculationPhaseinversionCoalescencebreakingacidificationemulsion1.分层

放置——出现分散相粒子上浮或下沉的现象。也叫乳析

分层的主要原因：密度差（由重力产生）

轻轻振摇即能恢复成乳剂原来状态

（界面膜、乳滴大小没有变）－可逆过程

容易引起絮凝和破坏。分层特点2.絮凝乳滴聚集形成疏松的聚集体，经振摇即能恢复成均匀乳剂现象。——乳剂合并的前奏。絮凝的主要原因：电解质和离子型乳化剂（乳滴间的相互作用力）轻微振摇能恢复乳剂原来状态；液滴大小保持不变，但表示着合并的危险性。加速分层速度，暗示着稳定性降低。絮凝特点3.转相O/W型乳剂

W/O型乳剂W/OO/W乳化剂的性质：

O/W型乳剂中加入氯化钙

W/O型；相容积比的变化：

W/O型乳剂——ф50%-60%时易转相；

O/W型乳剂——ф90%时易转相。转相的原因：4.合并与破裂

合并(coalescence)——

乳滴周围的乳化膜破坏，液滴合并成大液滴。乳剂的破裂（breakingorcreaking）——乳滴的合并进一步发展使乳剂分为油水两相的现象。合并和破裂是不可逆过程（乳化膜被破坏）

不可逆过程！5.酸败抗氧剂防腐剂光、热、空气等微生物等变质乳剂有效措施六、乳剂的制备补充：乳剂的处方拟定（一）乳剂的制备方法（二）乳剂的制备设备（三）乳剂中药物加入方法乳剂的处方拟定

1.乳剂类型的确定（O/W，W/O）

2．油相的选择（O——？）

3．乳化剂选择（1）根据乳剂的类型选择（2）根据乳剂的给药途径选择①口服乳剂②外用乳剂

③注射用乳剂

（3）混合乳化剂的选择混合乳化剂中HLB值的调节

HLBー亲水亲油平衡值(Hdrophile-Lipiophile-Balance)亲油性

亲水性

０２０PEG石蜡表2-４

油相乳化所需的HLB值油相O/W型W/O型油相O/W型W/O型月桂酸16-凡士林94蜂蜡124无水羊毛脂108鲸蜡醇15-硬脂酸15~18-硬脂醇14

棉子油105液体石蜡（轻）10.54蓖麻油14-液体石蜡（重）10~124亚油酸16-油酸17-

1.最适HLB值——使用混合乳化剂。

2.混合乳化剂的HLB有加合性。注阴离子型和阳离子型乳化剂不能混合使用——反应！。混合物的HLBA·B计算公式式中，

WA——乳化剂A的重量（或百分重量）；WB——乳化剂B的重量（或百分重量）；

HLBA——乳化剂A的HLB值；

HLBB——乳化剂B的HLB值。（一）乳剂的制备方法1．手工法

（1）干胶法：

油＋乳化剂（2）湿胶法：

水＋乳化剂

（3）直接混合法水乳剂油乳剂油＋水＋乳化剂乳剂2．机械法油相＋水相＋乳化剂乳化机在机械力作用下形成乳剂：成形、粒度乳剂1.油中乳化剂法（干胶法）:初乳（4（3，2）:2:1）→乳剂2.水中乳化剂法（湿胶法）初乳（比例同上）→乳剂3.新生皂法高温，乳膏剂4.两相交替加入法天然胶类、固体微粒乳化剂5.机械法大量配制，乳化机械：（1）搅拌乳化机械（2）乳匀机（3）胶体磨（4）超声波乳化器

6.纳米乳7.复合乳剂制备方法

脂肪酸+碱皂化肥皂乳化油相：植物油、硬脂酸；碱（水相）：NaOH、KOH、三乙醇胺新生皂法复合型乳剂multipleemulsion复乳、二级乳，W/O/W、O/W/O对内水相/油相/外水相的研究较多。当内外水相是相同时称二组分二级乳具液膜结构当内外水相是不同时称三组分二级乳乳滴Ф<10μm，可控制药物的渗透和扩散速度，在体内具有淋巴系统的定向性。（二）乳剂的制备设备

①乳钵②胶体磨③超声波乳化器④高压乳匀机

⑤纳米机纳米机的工作示意图？物料投入！物料吸入！高圧送液！！Max.１５０MPaジェネレータ（ノズル）剪切力！冲击力！(超声波・高周波etc）管道内流速200m/s（三）乳剂中药物加入方法1.可溶于某一相的2.油、水中都不能溶解的药物，可用亲合性大的液相研磨，再将其制成乳剂；将药物研成极细粉后加入乳剂中，使其吸附于乳滴周围而达均匀分布。3.有的成分(如浓醇或大量电解质)可使胶类脱水，影响乳剂形成，应先将这些成分稀释，然后逐渐加入。鱼肝油乳（codliveroilemulsion）

[处方]鱼肝油500ml

阿拉伯胶（细粉）125g

西黄蓍胶（细粉）

7g

挥发杏仁油1ml

糖精钠0.1g

尼泊金乙酯0.5g

纯化水适量全量1000ml七、乳剂的质量评定1.乳剂的粒径大小显微镜法、库尔特计数器、激光散射光谱、透射电镜2.分层现象3.乳滴合并速度4.稳定常数的测定

分层现象观察

1）4000r/min，离心处理15`，不分层；

2）3759r/min，半径10cm离心机离心5h，相当于因密度不同放置一年产生分层效果；

3）乳剂刻度试管中染色，不同条件下放置一定时间，室温、高温（50～60℃）、低温（0～5℃），观察颜色变化、乳剂分层程度；第八节其他液体制剂口服液体药剂合剂滴剂（原药不加稀释剂按滴数用）五官