经典抗抑郁药介绍来士普培训课件

经典抗抑郁药介绍来士普纲要来士普国际市场表现独特作用机制临床疗效安全性和耐受性使用方法2经典抗抑郁药介绍来士普来士普的市场表现3经典抗抑郁药介绍来士普Lexapro®(来士普®)的发展国际商品名CipralexLexaproSeroplexSipralexa4经典抗抑郁药介绍来士普Lexapro®(来士普®)有关的市场数据2002年1月，来士普首先在瑞典上市迄今世界最为成功的五个上市新药之一(所有类别)目前最为成功的抗抑郁剂（根据所有已经上市的抗抑郁剂的处方数量统计）超过1亿患者接受了来士普治疗全球22个国家市场份额第一欧洲、美国处方量第一的抗抑郁剂5经典抗抑郁药介绍来士普市场份额－20076经典抗抑郁药介绍来士普来士普是美国上市最成功的抗抑郁剂1998年9月Forest在美国上市了喜普妙，喜普妙成为有史以来增长最快的抗抑郁剂，尤其是新患者的首选；2002年9月Forest公司在美国上市了来士普，由于来士普获得医疗报销的原因，Forest公司采取了取代喜普妙的推广策略，来士普创造了新的增长最快抗抑郁剂的记录，成为新患者的首选；

7经典抗抑郁药介绍来士普来士普的独特机制8经典抗抑郁药介绍来士普增加的5－羟色胺水平是心境障碍改善的基本条件Sanchez20069经典抗抑郁药介绍来士普SSRI/SNRI的作用机制SSRI’s／SNRI’s抗抑郁剂与5－羟色胺再摄取转运蛋白结合serotoninreuptaketransporterprotein

(SERT),因此抑制了5－羟色胺的再摄取(1)药物分子与转运蛋白的结合与解离是一个动态过程，导致对5－羟色胺再摄取的间歇性阻断(3)这些药物与转运蛋白的结合在一个明确的位点－－基本位点有高亲合力的结合(2)这种结合减少了5－羟色胺再摄取，增加列突触间隙的5－羟色胺浓度(1)然而，西酞普兰的结合方式更为复杂(2,3)StahlSM.EssentialPsychopharmacologyofDepressionandBipolarDisorder.CambridgeUniversitypress2000Sanchez&Bræstrup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-3Sanchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.Psychopharmacology2004;174:163–17610经典抗抑郁药介绍来士普异构位点1991由Plengeetal提出讨论重要性不被认识随着艾司西酞普兰的开发，其重要作用被重新认识作用于异构位点能够影响在基本位点的作用艾司西酞普兰能够结合于异构位点，从而加强在基本位点的对5－羟色胺再摄取抑制11经典抗抑郁药介绍来士普西酞普兰的作用西酞普兰与基本位点结合，产生5－羟色胺再摄取抑制，增加突触间隙的5－羟色胺浓度除了结合基本位点(高亲和力)，与转运蛋白次级位点也有结合，这个位点就是异构位点(2)与异构位点的作用导致了转运蛋白的构象变化，影响了在基本位点的作用(2)西酞普兰同时含有的两种结构－艾司西酞普兰（S-西酞普兰）和R-西酞普兰，同时可以结合异构位点(4)但是，当R-西酞普兰结合到异构位点时，产生的净效应是5－羟色胺转运蛋白的阻断作用减少(4)

2） Sanchez&Bræstrup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-34) Sánchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.JPsychopharmacol2004;174:163–17612经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰的对映异构体在异构位点的作用R异构体干扰了S异构体在异构位点的作用R异构体阻止了艾司西酞普兰（S异构体）的自我加强作用R异构体的作用是降低了5－羟色胺再摄取抑制的作用

艾司西酞普兰的作用机制完全不同于西酞普兰13经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰－－5－羟色胺双作用机制除了结合转运蛋白的基本位点，艾司西酞普兰与异构位点有高亲和力的结合，从而加强了艾司西酞普兰在基本位点的结合，使得更多的5－羟色胺再摄取得到抑制(1)正是由于这种5－羟色胺双作用机制，艾司西酞普兰比其他5－羟色胺再摄取抑制剂能够更加有效地抑制5－羟色胺再摄取(1)这种5－羟色胺双作用造成脑内5－羟色胺活性更强，也就是为什么艾司西酞普兰的对抑郁和焦虑的临床效果更好的原因(2)1) Sanchez&Bræstrup.Escitalopram:auniquemechanismofaction.IntJPsychClinPract2004;8(suppl):11-32) Sanchezetal.Escitalopramversuscitalopram:thesurprisingroleoftheR-enantiomer.Psychopharmacology2004;174:163–17614经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰的5－羟色胺双作用机制

=增强的5－羟色胺再摄取抑制作用Sanchez200615经典抗抑郁药介绍来士普作用机制的总结结合基本位点可以抑制5-羟色胺再摄取

结合异构位点可以加强5-羟色胺再摄取抑制艾司西酞普兰同时结合基本位点和异构位点

–自我加强的5-羟色胺双作用机制独特的双作用机制解释艾司西酞普兰优异的临床疗效16经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰vs文拉法辛-XR

17经典抗抑郁药介绍来士普研究设计–可变剂量

艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XRMontgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.艾司西酞普兰(10–20mg)vs文拉法辛-XR(75–150mg)-10 2 4

89治疗（周）艾司西酞普兰10–20

mg文拉法辛

75–150mg安慰剂安慰剂N=146N=142逐渐减量逐渐减量1周单盲8周可变剂量研究

第2、4周选择加药1周减药18经典抗抑郁药介绍来士普MADRS分–

艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XRWeek8

LOCF基于意向目标分析集(ITT)的结果艾司西酞普兰(N=146)文拉法辛(N=142)选择增加剂量选择增加剂量Montgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.

19经典抗抑郁药介绍来士普Montgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.持续的临床痊愈–

艾司西酞普兰快6.6天020406080100第8周获得临床痊愈患者比例％02468治疗（周）艾司西酞普兰10-20mg/天(n=99)文拉法辛75–150mg/天(n=93)P<0.00120经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰起效更早，治疗第2、3、4周持续临床痊愈率显著高于文拉法辛-XR

0102030405060708071421284256Day持续临床痊愈患者比例ESC(N=125)VLF(N=124)******

p

0.05vsVLF**

p<0.01vsVLF每一时点持续缓患者比例Montgomeryetal.Neuropsychobiology2004;50:57-64.21经典抗抑郁药介绍来士普研究设计–固定剂量

艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XR1周单盲8周固定剂量2周减量艾司西酞普兰20mg/日文拉法辛225mg/日y安慰剂安慰剂艾司西酞普兰和文拉法辛分别按照处方增加至20mg/日和225mg/日艾司西酞普兰(20mg)vs文拉法辛-XR(225mg)Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196N=97N=9822经典抗抑郁药介绍来士普Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-1196MADRS分–

艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XR艾司西酞普兰20mg/日(n=97)文拉法辛225mg/日(n=98)23经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰和对照药治疗重度抑郁的比较25经典抗抑郁药介绍来士普p<0.05*艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XR–

重度病人的MADRS分Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-119626经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XR–

临床痊愈率MADRS12临床痊愈总体重度群体(MADRS30)**p<0.05MADRS12临床痊愈Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-119627经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰:

安全性和耐受性28经典抗抑郁药介绍来士普Hakkarainenetal.PosterpresentedatWCBP,2001患者百分比05101520头痛恶心射精障碍失眠腹泻嗜睡口干眩晕流感样症状鼻炎鼻窦炎安慰剂(N=592)艾司西酞普兰(N=715)西酞普兰(N=408)TEAEs的发生率

5%,高于安慰剂

所有条目ESC和CIT均无显著差异数据来自短期治疗研究艾司西酞普兰不良事件资料

(汇总数据)29经典抗抑郁药介绍来士普欧洲人种固定剂量研究Wadeetal.IntClinPsychopharmacol,2002;17:95-102艾司西酞普兰对体重无影响30经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XR–

固定剂量研究中的不良事件两组中有

10%者

†仅基于男性患者†艾司西酞普兰(N=97)20mg文拉法辛(N=98)225mg*Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-119631经典抗抑郁药介绍来士普百分比％艾司西酞普兰20mg/日(n=97)文拉法辛225mg/日(n=98)05101520253035****p<0.01全部原因 不良事件艾司西酞普兰vs.文拉法辛-XR–

停用率Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-119632经典抗抑郁药介绍来士普艾司西酞普兰(N=97)文拉法辛(N=98)卧位收缩压（SBP）mmHg-0.43.7*卧位舒张压（DBP）mmHg0.42.3***卧位脉搏supinebpm-1.83.8***心（室）率1.07.1****p<0.05***p<0.001艾司西酞普兰vs文拉法辛-XR–

生命体征(较基线的变化)Bielskietal.,JClinPsychiatry,2004;65:1190-119633经典抗抑郁药介绍来士普与文拉法辛-XR相比，艾司西酞普兰有重要的优点疗效至少相当可变剂量研究中比文拉法辛更快达到持续的临床痊愈固定剂量研究中治疗重度抑郁的疗效显著优于文拉法辛耐受性更好对心血管系统作用小艾司西酞普兰和文拉法辛-XR–

结论34经典