调血脂药课件

调血脂药

脂蛋白生化基础血脂：血浆或血清中所含的脂质，以及与载脂蛋白所形成的各种脂蛋白。脂质：胆固醇酯（CE）、甘油三酯（TG）为核心，外包胆固醇（CH）和磷酯(PL)构成的球形颗粒.脂蛋白：脂类与血浆中的蛋白结合分类：乳糜微粒(Chylomicron,CM)极低密度脂蛋白（VeryLowDensityLipoprotein,VLDL)低密度脂蛋白（LowDensityLipoprotein,LDL)高密度脂蛋白（HighDensityLipoprotein,HDL)

脂蛋白生化基础血脂的来源：

-外源性血脂：从食物摄取的脂类经消化吸收进入血液

-内源性血脂：由肝、脂肪细胞及其他组织合成释入血液血浆中的脂质和脂蛋白需有基本恒定的浓度并维持相互间的平衡如果比例失调则表示脂代谢失常高脂（蛋白）血症表现为：血清TC（总胆固醇>5.7mmol/L）、TG（甘油三酯>1.7mmol/L）以及VLDL、LDL水平过高或HDL水平过低。本身无症状；高脂蛋白血症是导致高血压、冠心病、动脉粥样硬化、脑血管意外的主要危险因素。抗高脂血症药物——心血管疾病的预防药物。调血脂药的分类羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类HMG-CoA还原酶抑制剂胆固醇合成的第一步甲羟戊酸羟甲戊二酰辅酶A胆固醇合成的第二步:内源性胆固醇合成的关键步骤限速酶内源性胆固醇在肝脏合成，由乙酸经26步生物合成步骤在细胞质中完成。HMG-CoA还原酶抑制剂：可有效降低体内胆固醇水平，用于治疗高胆固醇血症已是临床上一线的降胆固醇药物胆固醇洛伐他汀（lovastatin）六氢萘环四氢吡喃基2-甲基丁酸酯基13α型78β型SSSSRRR洛伐他汀---发现1976年日本科学家从桔青霉菌的培养提取物中发现了康帕定（Compactin）即美伐他汀（Mevastatin)抑制HMG-CoA还原酶，能明显降低血浆胆固醇“墙内开花墙外香”不到20年的时间，西方各国共计开发包括美伐他汀在内的十多个他汀类调血脂药默克公司在红曲霉菌和土曲霉菌中发现洛伐他汀,

87年首次在美国上市，为第一个上市的他汀类药物洛伐他汀结晶固体在贮存过程其六元内酯环上羟基发生氧化反应，生成二酮吡喃衍生物内酯环能迅速水解产物羟基酸，为较稳定化合物洛伐他汀---理化性质洛伐他汀---体内活化羟基酸衍生物为HMG-CoA还原酶的有效抑制剂Lovastatin应用能降低血液中的总胆固醇含量能降低LDL、VLDL水平提高血浆中的HDL水平用于原发性高胆固醇血症和冠心病的治疗也可用于预防冠状动脉粥样硬化

普伐他汀（适合与原发性及继发性高胆固醇血症）活性代谢物辛伐他汀（活性比洛伐他汀强1倍）甲基化衍生物发现：美伐他汀洛伐他汀（默克公司）来源：

霉菌发酵半合成发展方向：天然他汀类药物降脂作用明显，耐受性好，无严重不良反应。化学结构复杂，异构体多，合成不易开发结构简单、安全有效的HMG-CoA还原酶抑制剂。R1R2美伐他汀HH（桔青霉菌的次级代谢物）洛伐他汀

CH3H（红曲霉菌、土曲霉菌培养液中发现）辛伐他汀

CH3

CH3其它HMG-CoA还原酶抑制剂07年排名（06）公司英文名通用名销售额1

(1)辉瑞Lipitor立普妥/阿托伐他汀126.752(3)百时美施贵宝赛诺菲-安万特Plavix氯吡格雷/波利维82.553(4)罗氏基因技术MabThera利妥昔单抗/美罗华71.854(2)葛兰素史克Advair/Seretide氟替卡松+沙美特罗69.005(14)罗氏基因技术Avastin贝伐单抗/阿瓦斯汀58.966(8)罗氏基因技术Herceptin曲妥珠单抗/赫赛汀55.877(5)强生安进epoetinalfa阿法依泊汀53.748(9)安进惠氏Enhrel依那西普52.709(6)阿斯利康Nexium埃索美拉唑52.1610(12)诺华Diovan缬沙坦50.12辉瑞于1997年推出的降胆固醇药物第一个年销售额突破百亿大关的畅销药物迄今药物史上销售额最大的药物，连续6年荣登畅销药榜首一个药物的销售额超过了中国所有药厂的年销售总和全合成HMG-CoA还原酶抑制剂活性必需：3,5-二羟基羧酸;3,5-二羟基羧酸的绝对构型必须与洛伐他汀内酯环二羟基一致。疏水部位：平面性；苯环、茚环、吲哚、吡啶，喹啉改变内酯环与六氢萘环之间两个碳的距离会使活性减弱或消失：乙基、乙烯基α位烷基取代，以甲基活性最好HMG-CoA还原酶抑制剂构效关系可以是甲基或者羟基不良反应产生肌毒性。特别是当与贝特类药物合用时，致横纹肌溶解的危险会增加拜尔公司的西立伐他汀（拜斯亭）上市后有600万人使用该产品，有40例死亡与其严重的肌损伤不良反应有关01年8月决定在全球暂停销售西立伐他汀的所有制剂影响胆固醇及甘油三酯代谢药物－苯氧基烷酸类－烟酸类－胆固醇吸收抑制剂类－甲状腺素类吉非贝齐（gemfibrozil）结构特点：苯氧基戊酸衍生物

羧基——药物降脂活性作用的必要条件影响胆固醇及甘油三酯代谢药物---苯氧基烷酸类发现设计乙酸衍生物，干扰胆固醇的生物合成以达到降低胆固醇的目的。最终发现苯氧乙酸衍生物，对动物和人均有降低胆固醇合成的作用。苯氧基烷酸类---吉非贝齐胆固醇在体内的生物合成是以乙酸为原料：筛选对数百个苯氧乙酸衍生物进行筛选。作用最为显著的是：氯贝丁酯（clofibrate）①降低甘油三酯和VLDL的作用②代谢:

在体内水解为活性代谢物氯贝丁酸③药物配伍：“不能与磺酰脲类降血糖药同用”④不良反应较多：长期使用后因胆结石造成的死亡率已超过改善冠心病的病死率。苯氧乙酸类对氯贝丁酯结构改造——发现吉非贝齐

评价了数以百计的结构相似的苯氧基烷酸类衍生物应用于临床的约30个吉非贝齐为代表非卤代的苯氧戊酸衍生物能降低甘油三酯、VLDL、LDL的同时，还能升高HDL临床应用：适用于高脂蛋白血症以及糖尿病引起的血脂过高。

苯氧乙酸类吸收和代谢在体内被广泛代谢尿中排泄的原型药仅占5%代谢物大都随尿排出吉非贝齐短链脂肪酸或其酯，活性必需双甲基取代，降脂作用最强侧链以含3个以上碳原子为佳苯氧基烷酸类降血脂药物S取代O构效关系苯环2，5或3，5位以甲基，甲氧基，氯双取代有强降甘油三酯作用，双甲基取代降脂作用最强烟酸类烟酸Nicotinicacid烟碱烟酸是一种B族维生素，临床用于糙皮病及类似的维生素缺乏症高剂量——降低血浆中的甘油三酯抗动脉粥样硬化作用与烟酸的维生素作用无关副作用——潮红、皮肤瘙痒、胃肠道不适烟酸的不良反应是由羧基引起的，为此制备了系列烟酸的衍生物烟酸衍生物烟酸的酯类前药生物前体烟酸的类似物前药，拼合原理烟酸-苯氧烷酸第八节抗血栓药AntithromboticDrugs血栓性疾病的特点及危害常见病、多发病,发病率0.1～0.3％主要表现为心肌梗死、缺血性脑梗死、静脉血栓栓塞中年人猝死、老年人死亡的首要原因预防血栓形成是有效措施导致血栓形成的主要因素血小板在损伤血管壁表面上的粘附和聚集血流淤滞凝血因子的激活促使凝血酶的形成纤溶活性低下抗血栓药分类按作用分抗血小板药抗凝血药溶血栓药各类抗血栓药的特点抗血小板药多以化学药物为主，如噻吩并吡啶类的氯吡格雷、水杨酸类的阿司匹林等抗凝血药多以化学药物和生化药物为主，如香豆素类的华法林钠、其它（枸橼酸钠、肝素钠、低分子肝素钠、水蛭素等）溶血栓药多以生化药物为主，如尿激酶链激酶等氯吡格雷ClopidogrelClopidogrel应用手性药物，S构型右旋，药用为其硫酸盐前药，需在体内代谢后才有活性选择性不可逆地与血小板膜上二磷酸腺苷（ADP）受体结合，从而抑制ADP诱导的血小板膜表面纤维蛋白原受体（GPIIb/IIIa）活化，导致纤维蛋白原无法与该受体发生粘连而抑制血小板聚集预防缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病等阿司匹林Aspirin老的解热镇痛药，54年发现其能延长出血时间71年发现其能抑制环氧酶活性，进尔抑制血栓素A2（TXA2）合成是分子水平上对药物作用靶点研究，推断出可能的治疗价值并经过临床确认后，开发出老药的一种新适应症抗凝血药－华法林钠WarfarinSodium，药用为（±）苯并吡喃-2-酮,香豆素类化合物结构与VK结构相似，为VK拮抗剂治疗急性心肌梗死、肺栓塞及人工心脏瓣膜手术等发生的血栓栓塞性疾病第九节其它心血管系统药物其它心血管系统药物介绍内容作用于α肾上腺素受体的药物(eg:可乐定，中枢性降压药，副作用较多，已少用；甲基多巴，兴奋突触后膜α2受体，使去甲肾上腺素分泌减少）作用于血管平滑肌药物（eg:肼屈嗪）作用于交感神经末梢药物（eg:利血平、胍乙啶）作用于交感神经末梢的药物又名利血平结构特点：为一稠环化合物，含有多个手性C原子，C15、C20α-H，C17α-OCH3，C16、C18β-取代基和C3β-H不稳定性：1）在光、热的影响下，C3-H易发生差向异构化成3-异利舍平；2）在酸、碱催化下，可发生酯水解成利舍平酸；

3）在光与氧存在下易氧化成3，4-二去氢利舍平→氧化成3，4，5，6-四去氢利舍平→黄色和褐色聚合物习题1.心血管系统药物可分为（1）__________（2）

（3）__________和抗心律失常药四大类。2.硝苯地平属于________类药物，其主要用途为________。3.卡托普利的结构式为_____化学名是_____其主要用途为__________。4.利血平属于_______类药物，其作用特点为_______。5.非诺贝特属于________类药物，其主要用途为________。6.羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可减少________的生物合成，临床用作________药习题1.新伐他汀主要用于治疗()A.高甘油三酯血症B.高胆固醇血症C.心绞痛

D.高磷脂血症E.心律不齐2.不用于抗心律失常药物有()A.美西律B.盐酸普萘洛尔C.奎尼丁

D.盐酸胺碘酮E.甲基多巴3.下列不具有抗高血压作用的药物是()A.卡托普利B.甲基多巴C.非诺贝特D.利血平E.双肼酞嗪4.下列哪一药物属于血管紧张素转化酶抑制剂?()A.硝苯地平B.卡托普利C.非诺贝特D.利血平E.双肼酞嗪5.化学名为1，