胆囊癌管理偶然诊断的GBC及新辅助治疗主要内容

胆囊癌管理：偶然诊断的GBC及新辅助治疗主要内容美国肝胆胰学会于2014年1月15日主办了一场专家共识会议，旨在回顾当前有胆囊癌（gallbladdercarcinoma，GBC）治疗的证据，以建立实践指南。总体上，在GBC高发区，胆囊标本常规应包括至少3块组织切片以及胆囊管边缘。对于不典型增生或已诊断为癌的标本，应广泛取样。若患者适合手术，则直径＞1cm和影像学证实有血管蒂的胆囊息肉应行外科切除。疑诊或确诊为GBC的患者至少应行横断面对比成像和诊断性腹腔镜检查。淋巴结清扫术应充分评估任何可疑区域淋巴结、主动脉腔静脉区域淋巴结，至少获得6个淋巴结标本。确诊有N2区域淋巴结转移的患者不会获益于根治术，应接受全身和（或）姑息治疗。早期肿瘤（Tib〜2期）的首次切除术应包括临近肝脏组织的整块切除。除非患者处于晚期或体能状态差，胆囊切除术后病理偶然诊断为Tib、T2或T3期的患者，应再次手术切除，包括完全肝门部淋巴结清扫以及为达到切缘阴性（R0）的胆管切除。术前分期为T3或T4N1期的患者应参与新辅助化疗的临床试验。对于T2〜T4N1期GBC患者，R0切除术后应行全身辅助化疗和（或）化放疗。偶然诊断的GBC的评估和治疗胆囊切除术后偶然诊断为GBC的患者再手术的主要原因包括较高的残留病变发病率、进一步分期对预测生存及指导辅助治疗的能力、再手术是否能改善患者的预后。残留病灶的发病率残留病灶的发病率因肿瘤原发灶的分期而不同。任何部位的残留病灶在T1期患者中的发病率为37.5%，T2期为56.7%，T3期为77.3%。肝脏和（或）淋巴结残留病灶的发病率则较低一些（T1〜T3期为12%〜46%）。一项21家欧洲多中心研究发现，T2〜T3期患者中肿瘤残留病灶的发病率高达82%。一项智利的研究也得到了相似的结果，再次开腹探查术中残留病灶的发病率为72%。再切除术和生存结局目前尚缺乏前瞻性临床试验，但观察性研究表明，完全切除残留病灶能改善生存。欧洲协作组织（法国外科学会GBC组）研究发现，行再次切除术的患者5年生存率可达41%，而未行手术的患者仅为15%。这也证明了无论再次手术时是否有残留病灶，完全性R0切除均有生存优势。最近，多伦多大学研究发现，接受根治性手术的患者生存改善，这也支持着再次行切除术的意义。根据T分期分别评估患者预后，再次切除手术能改善T2〜T3期患者的生存。多数作者认为T1a期肿瘤只需行胆囊切除，而T1b期肿瘤是否需再次手术仍有争议。马尔可夫决策分析显示，T1b期肿瘤患者再手术可提高5年生存率(85.7%：61.3%);患者年龄越轻，生存获益越多；生存获益和性别无关。最近，一项基于美国国家癌症研究所SEER数据库的研究也证实了相似的结果，根治术可提高T1b期肿瘤患者的生存期，而非T1a期。因此，偶然发现的T1b、T2和T3期GBC是再手术的适应证。术前评估：正电子发射断层成像(positronemissiontomography，PET)的作用高品质横断面CT或磁共振成像(MRI)是标准的诊断方法，PET检查的价值尚不清楚。纪念斯隆凯特林癌症中心(MemorialSloan-KetteringCancerCenter，MSKCC)研究小组发现，当PET检查评估偶然发现GBC患者时，仅改变15%患者的治疗方案。Shukla等报道了术前PET的经验。然而，当多排CT检查未能明确M1期患者病变时，多久做一次PET检查仍不明确。此外，33%不可手术的患者中，CT检查为阴性，却可被PET正确诊断，但这个分析仅纳入3例患者。一项智利的研究发现，PET-CT可改变38%患者的治疗方案；然而，患者并非仅行CT或MRI检查，因此尚不能推断PET检查有提高疾病诊断率的独特作用。再手术前PET检查的作用仍未明确，但当CT有可疑的影像学特征时，可选择性行PET检查。手术方案（1）腹腔镜探查分期再次手术时，腹腔镜探查分期应先于剖腹探查。Goere等对一组胆系肿瘤患者实行了这一方案，发现其在GBC患者中的应用价值最高（37%的患者被鉴定为无法行切除手术）。然而，这项研究并未包括偶然诊断为GBC的患者，只涉及到术前影像学已发现较为明显胆囊肿块的患者。当研究仅集中在偶然诊断为GBC的患者时，MSKCC研究小组发现，在剖腹探查前接受腹腔镜探查分期的患者中，20%可通过腹腔镜检查确诊有远处转移。预测腹腔镜检查阳性的因素包括T3期肿瘤、低分化肿瘤和首次胆囊切除术时切缘阳性。因此，当腹腔镜探查分期用于T3期、低分化和（或）切缘阳性的患者时，其应用价值似乎是最高的。（2）切的切除鉴于腹腔镜胆囊切除可能造成肿瘤污染，一些作者提倡再次手术时行切切除，以降低切转移率。然而，并没有文献支持这种做法。Fuks等报道，54例接受切切除的患者中，仅1例患者有切转移，并很快死于腹膜转移。切切除并不能改善生存，且切疝的发生率为15%。Maker等也得到了相似的结论，切转移和全身腹膜转移有关，但切切除不能改善生存。因此，不必常规行切切除。淋巴结清扫淋巴结受累的几率和T分期有关。T1b、T2和T3期患者淋巴结受累发生率分别为12%、31%和45%。一项29年的SEER研究表明，在T1b期和T2期患者中，与单纯根治术相比，淋巴结清扫术联合根治术能改善生存。其他研究发现，切除＞5个淋巴结能改善生存。总体上，推荐切除6个淋巴结以便准确分期。然而，多数研究所报道的淋巴结清扫的中位数量仅为2或3个，这表明需进一步改善该领域现状。N2区淋巴结的活组织检查对预后是有益的，并可用于制订手术方式。然而，标准淋巴结清扫术仅局限于肝十二指肠韧带内，扩大淋巴结清扫范围(如腹腔或主动脉旁)并不能改善预后，这是因为远处淋巴结受累时已有远处转移。肝切除范围肝切除的目的是获得R0切除。常规的肝大部分切除和肝部分切除(非解剖性的胆囊床切除)或标准的肝IVb/V段切除并不能改善生存，反而增加并发症，这已被多项研究反复证实。只要切缘阴性，应更少地切除肝组织。（5）胆管切除术与肝大部分切除术类似，常规的胆管切除术并未改善生存，反而增加并发症。此外，胆管切除并不能获取更多的淋巴结标本。因此，不应常规行胆管切除术。只有在胆囊切除时胆囊管边缘呈阳性或需完成肿瘤学上切缘阴性的再次切除术时，才实施胆管切除术。胆囊切除术后应给予充足的时间来治疗门静脉炎症，这将有助于辨认和保护胆管结构。共识意见（1）除非晚期肿瘤或体能状态差，胆囊切除术后病理偶然诊断为GBC的患者（T1b、T2或T3期）应行再次切除术。（2）再次手术前，患者应行高分辨率横断面CT或MRI成像；应选择性地行PET检查，以进一步证实CT或MRI特征。（3）腹腔镜探查分期应先于剖腹手术，尤其是T3期和具有不良病理特征的患者。不推荐常规行切切除。（4）再次手术应包括肝门和肝十二指肠韧带淋巴结清扫。不推荐常规行淋巴结扩大清扫。（5）再次手术的目的是达到R0切除。除非需达到R0切除，不推荐常规行肝大部分切除和（或）胆管切除术。GBC新辅助治疗和辅助化放疗的进展GBC流行病学和预后每年，全世界有超过14万人罹患GBC，超过10万例患者死于该病。女性较男性患者多；在美国，拉丁裔人群和阿拉斯加原住民的患病率特别高。多数患者确诊时即已处于肿瘤晚期，5年生存率＜10%。早期手术有可能治愈，但仅少数患者（10%）适合手术，这也进一步缩减了总生存率。GBC术后全身辅助化疗的作用因为缺乏I级证据（III期随机对照试验），有关辅助治疗的指南推荐意见是基于回顾性研究数据和专家意见。通过回顾SEER数据库，研究者发现，辅助化放疗可提高局部进展期肿瘤患者（淋巴结或肝转移）的生存。一项日本I期随机对照试验证明，辅助5-氟尿嘧啶和丝裂霉素化疗能改善GBC患者生存。最近，一项辅助治疗胆系肿瘤的荟萃分析发现，与单纯手术相比，辅助治疗并未显著改善胆系肿瘤患者（其中绝大多数患者为GBC）的生存。然而，在亚组分析中，作者发现，伴有淋巴结转移或行R1切除术的患者从辅助化放疗或化疗中获益最多。回顾性数据是有限的。因为多数被纳入研究的患者并未行扩大手术，所以根治术后辅助治疗对于T1b〜T2期患者的真正益处仍不确定。梅奥诊所完成的一项回顾性研究表明，多数患者行扩大根治术后辅助化放疗能显著改善生存。因此，II期或更晚期的GBC患者应行术后辅助治疗。化疗包括吉西他滨、氟尿嘧啶类药物或以吉西他滨为基础的联合化疗。总的来说，辅助治疗可改善高危病理特征患者（T3〜T4、N1〜N2、切缘阳性）的生存。至于淋巴结阳性和切缘阴性的患者，目前缺乏充足证据以选择辅助性化放疗。SEER数据支持辅助化放疗优于单独化疗，但其并未充分记录化疗的相关数据。此外，该数据库所纳入的患者多数未接受最佳手术方案，因此切缘阴性的根治术后辅助化疗的优势尚不明确。在无证据的情况下，若再分期确定无远处转移，许多专家将给予淋巴结转移、切缘阴性的患者实施辅助化疗，然后巩固化放疗。辅助化放疗可治疗R1/2切缘的患者。新辅助治疗在局限性GBC患者中的作用新辅助治疗在局限性GBC患者中的作用仍需探索。一项智利的小样本研究发现，新辅助治疗并无优势。然而，这项研究完成时，以吉西他滨为主的联合治疗GBC方案尚未被推荐。此外，在非手术分期的患者中，区域性放疗的意义并不理想，这是因为许多患者存在腹膜或淋巴结转移，已超出照射区。鉴于当前缺乏相关数据、本病的侵袭性及根治手术的并发症，临床试验最好能去探索新辅助治疗T3/T4/N1期患者的价值。晚期胆管癌-02试验已证明，吉西他滨和顺铂的化疗方案能使80%患者疾病得到控制，因此这是新辅助治疗的最佳方案。局部进展期和无法手术切除的GBC患者的治疗局部进展期和无法手术切除的GBC患者的预后很差，胆道梗阻、疼痛、恶液质和感染可能会导致死亡。在这些患者中，主要的姑息疗法包括经皮或内镜植入支架进行胆道引流、营养支持、镇痛和胃轻瘫的治疗。全身药物治疗仍是主要的方法，吉西他滨联合顺铂化疗适用于全身状态较好的患者［东部肿瘤协作组(EasternCooperativeOncologyGroup，ECOG)评分0〜1］；吉西他滨单药化疗适用于ECOG评分为2分的患者。在晚期胆管癌-02试验中，晚期GBC患者显著获益于吉西他滨联合顺铂方案。替代方案包括吉西他滨联合卡培他滨。未来基因和靶向治疗靶向治疗晚期GBC是很有前景的。目前，基因组测序研究已确定了许多基因突变位点，可成为靶向治疗的潜在目标，包括ERBB2扩增、PI3K家族基因突变或扩增、FGFR突变或融合和染色质调节基因的畸变。表皮生长因子受体抑制剂，如