ESMO-2017-NSCLC免疫治疗进展

2017ESMO非小细胞肺癌治疗新进展------NSCLC免疫治疗进展主要内容惊天海啸：PACIFIC研究又现曙光：血液肿瘤突变负荷〔bTMB〕研究王者依旧：Checkmate017和Checkmate057三年随访分析PACIFIC研究:Durvalumab对照抚慰剂在III期局部进展期不可切除的非小细胞肺癌同步放化疗后稳固治疗的一项双盲三期临床研究LuisPaz-Ares1,AugustoVillegas2,DaveyDaniel3,DavidVicente4,ShujiMurakami5,RinaHui6,

TakashiYokoi7,AlbertoChiappori8,KiHyeongLee9,MaikedeWit10,ByoungChulCho11,MaryamBourhaba12,XavierQuantin13,TakaakiTokito14,TarekMekhail15,DavidPlanchard16,HaiyiJiang17,YifanHuang17,

PhillipA.Dennis17,MustafaÖzgüroğlu18Acknowledgement:Dr.ScottJ.AntoniaofH.LeeMoffittCancerCenterandResearchInstituteistheleadauthorforthisstudy;

Dr.Paz-Aresispresentingonhisbehalf1HospitalUniversitario12deOctubre,CiberOnc,UniversidadComplutenseandCNIO,Madrid,Spain;2CancerSpecialistsofNorthFlorida,Jacksonville,FL,USA;3TennesseeOncology,Chattanooga,TN,andSarahCannonResearchInstitute,Nashville,TN,USA;4HospitalUniversitarioVirgenMacarena,Seville,Spain;5KanagawaCancerCenter,Yokohama,Japan;6WestmeadHospitalandtheUniversityofSydney,Sydney,NSW,Australia;7KansaiMedicalUniversityHospital,Hirakata,Japan;8H.LeeMoffittCancerCenterandResearchInstitute,Tampa,FL,USA;9ChungbukNationalUniversityHospital,ChungbukNationalUniversityCollegeofMedicine,Cheongju,Korea;10VivantesKlinikumNeukoelln,Berlin,Germany;11YonseiCancerCenter,YonseiUniversityCollegeofMedicine,Seoul,Korea;12CentreHospitalierUniversitairedeLiège,Liège,Belgium;13CHUMontpellierandICMVald'Aurelle,Montpellier,France;14KurumeUniversityHospital,Kurume,Japan;15FloridaHospitalCancerInstitute,Orlando,FL,USA;16GustaveRoussy,

Villejuif,France;17AstraZeneca,Gaithersburg,MD,USA;18IstanbulUniversityCerrahpasaSchoolofMedicine,Istanbul,Turkey背景初诊时III期不可切除的非小细胞肺癌患者约占全部NSCLC患者的1/31以含铂双药为根底的同步放化疗是对于状态良好的III期不可切除的非小细胞肺癌患者的标准治疗从同步放化疗(cCRT)开始，这局部患者的中位无进展生存时间约为8-10个月，5年生存率约为15%1–6近年来，对于进展期非小细胞肺癌患者的治疗进展缓慢7–9;III期不可切除的NSCLC患者，如何在cCRT之后应用新的治疗手段进一步改善生存获益,存在未被满足的临床需求。PACIFIC研究是第一个在III期局部进展不可切除的患者人群中采用免疫检查点抑制剂治疗并进行疗效评估的三期随机对照研究cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;PFS,progression-freesurvival;NSCLC,non-smallcelllungcancer;SOC,standardofcare.1.

AupérinA,etal.JClinOncol2010;28:2181–90;2.YoonSM,

etal.WorldJClinOncol2017;8:1–20;3.AhnJS,etal.JClinOncol2015;33:2660–6;4.FuruseJ,etal.ClinOncol1999;17:2692–9;

5.BelderbosJ,etal.EurJCancer2007;43:114–21;6.ClamonG,etal.JClinOncol1999;17:4–11;7.NCCNguidelinesforNSCLCV4.2017.Availableat:Updated18January2017(accessedJune2017);8.Vansteenkiste,J.,etal.AnnOncol2013;24(Suppl6):vi89-98;9.TsujinoK,etal.JThoracOncol2013;8:1181–9Durvalumab阻断PD-L1与PD-1和CD80的结合

Immune

cellTumorcellTcellTumorantigenMHCITCRMHCIITCRPD-1PD-L1InhibitionXCD80PD-L1CD80InhibitionXActivationCD28CD80PD-1PD-L1TumorantigenDurvalumab1

是人源化IgG1单克隆抗体,灭活了ADCC效应，主要作用原理是阻断PD-1/L1抑制信号通路，增强效应性T细胞的杀伤功能。mAb,monoclonalantibody;MHC,majorhistocompatibilitycomplex;PD-1,programmedcelldealth-1;PD-L1,programmedcelldeathligand-1;TCR,T-cellreceptor1.StewartR,etal.CancerImmunolRes2015;3:1052-62DurvalumabPACIFIC:研究设计

三期随机双盲抚慰剂对照的多中心研究*Definedasthetimefromrandomization(whichoccurredupto6weekspost-cCRT)tothefirstdocumentedeventoftumorprogressionordeathintheabsenceofprogression.ClinicalTnumber:NCT02125461BICR,blindedindependentcentralreview;cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;DoR,durationofresponse;

NSCLC,non-smallcelllungcancer;ORR,objectiveresponserate;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival;PROs,patient-reportedoutcomes;

PS,performancestatus;q2w,every2weeks;RECIST,ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors;WHO,WorldHealthOrganizationⅢ期局部进展期不可切除的NSCLC，经过至少2个周期的同步放化疗后没有疾病进展18岁以上〔包含〕PS评分0-1预计生存12周以上收集患者的组织标本Durvalumab10mg/kgq2wfor

upto12monthsN=476Placebo10mg/kgq2wfor

upto12monthsN=2372:1随机分组,分层因素：年龄、性别、吸烟史N=713次要研究终点ORR(perBICR)DoR(perBICR)平安性和耐受性PROs主要研究终点PFS(BICR应用RECISTv1.1标准)*OSRcCRT之后1-42天统计分析方案样本量:N=702(2:1随机化)共同主要研究终点:PFS、OSPFS假设:研究应用双侧α0.025，对458例事件进行HR为0.67的log-rank检验，把握度≥95%方案在~367(80%)例事件发生后进行PFS的中期分析〔IA〕实际IA在371例事件后进行，并对PFS分析结果进行了报道OS假设:研究应用双侧α0.025，对491例事件进行HR为0.73的log-rank检验，把握度≥85%研究目前仍对OS保持盲态，对于OS的最终分析方案在目标事件数完成后开始HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;OS,overallsurvival;PFS,progression-freesurvival基线特征(ITT)Durvalumab(N=476)Placebo(N=237)年龄中位数(范围),年≥65岁,%64(31–84)45.264(23–90)45.1男性,%70.270.0WHOPS评分,%*0/149.2/

50.448.1/

51.5吸烟状态,%吸烟

/曾经/从不16.6/74.4/

9.016.0/

75.1/8.9疾病分期,%†IIIA/IIIB52.9/44.552.7/45.1组织类型,%鳞癌/非鳞癌47.1/

52.943.0/

57.0PD-L1状态,%已知:TC<25%/TC≥25%未知‡39.3/24.236.644.3/18.637.1既往经过化疗,%Induction/DefinitivecCRT25.8/99.828.7/99.6既往经过放疗,%*<54Gy54to≤66Gy>66to≤74Gy0.692.96.3091.68.0对于既往cCRT,的反应%¶CR/PR/SD/PD1.9/

48.7/46.6/0.43.0/46.8/48.1/0*Notreportedormissing(durvalumab,placebo,total):WHOperformancestatus(0.4%each),priorradiotherapy(0.2%,0.4%,0.3%).

†Other:durvalumab,2.5%;placebo,2.1%;total,2.4%.‡Nosamplecollectedornovalidtestresult.¶Notevaluable/notapplicable:durvalumab,2.3%;placebo,2.1%;total,2.2%.cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;CR,completeresponse;ITT,intention-to-treat;PD,progressivedisease;PD-L1,programmedcelldeathligand-1;PR,partialresponse;SD,stabledisease;TC,tumorcell;TC≥25%,≥25%PD-L1expressionontumorcells;TC<25%,<25%PD-L1expressionontumorcells;WHO,WorldHealthOrganization中位随访时间14.5个月(范围0.2–29.9)患者情况Durvalumab(N=476)Placebo(N=237)接受治疗,n(%)473(99.4)236(99.6)完成计划12个月治疗,n(%)202(42.7)71(30.1)研究治疗停止,n(%)患者决定不良事件严重试验方案违背疾病恶化Developmentofstudyspecificdiscontinuationcriterion其他241(51.0)14(3.0)73(15.4)1(0.2)148(31.3)1(0.2)4(0.8)153(64.8)12(5.1)23(9.7)1(0.4)116(49.2)1(0.4)0停药后接受后续治疗,n(%)145(30.5)102(43.0)在PFS中期分析中被BICR评定为进展,n214157BICR,blindedindependentcentralreviewPFSbyBICR(首要研究终点，ITT人群)PFSprobability1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.00369121518212427Timefromrandomization(months)PlaceboDurvalumab4763773012641598644214237163106875228154310No.atriskDurvalumabPlacebo

Durvalumab(N=476)Placebo(N=237)MedianPFS(95%CI),months

16.8(13.0–18.1)

5.6(4.6–7.8)12-monthPFSrate(95%CI)55.9%(51.0–60.4)

35.3%(29.0–41.7)18-monthPFSrate(95%CI)44.2%(37.7–50.5)

27.0%(19.9–34.5)BICR,blindedindependentcentralreview;CI,confidenceinterval;ITT,intention-to-treat;PFS,progression-freesurvival分层HR,0.52(95%CI,0.42–0.65)

Two-sidedP<0.0001~8–10months疾病进展同步放化疗:在治疗开始时随机cCRTR~6weeks稳固治疗:在cCRT治疗结束后随机疾病进展cCRT~6weeks~6weeksPACIFIC:在cCRT接受后6周开始随机疾病进展;

首次应用BICR的研究cCRTProjected5-7monthsPACIFIC:PFS在cCRT结束后6周开始计算RRBICR,blindedindependentcentralreview;cCRT,concurrentchemoradiationtherapy;PFS,progression-freesurvivalDurvalumabPlaceboUnstratifiedHR*No.ofpatients(95%CI)全部患者4762370.55(0.45–0.68)性别男3341660.56(0.44–0.71)女142710.54(0.37–0.79)随机年龄<65岁2611300.43(0.32–0.57)≥65岁2151070.74(0.54–1.01)吸烟状态吸烟4332160.59(0.47–0.73)不吸烟43210.29(0.15–0.57)疾病分期StageIIIA2521250.53(0.40–0.71)StageIIIB2121070.59(0.44–0.80)组织学类型鳞癌

2241020.68(0.50–0.92)非鳞癌2521350.45(0.33–0.59)对cCRT的反应CR97–PR2321110.55(0.41–0.75)SD2221140.55(0.41–0.74)PD-L1状态≥25%115440.41(0.26–0.65)<25%1871050.59(0.43–0.82)未知174880.59(0.42–0.83)EGFR状态突变型29140.76(0.35–1.64)野生型3151650.47(0.36–0.60)未知132580.79(0.52–1.20)PFS亚组分析

BICR评估(ITT)*Hazardratioand95%CInotcalculatedifthesubgrouphaslessthan20events.BICR,blindedindependentcentralreview;CI,confidenceinterval;CR,completeresponse;HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;EGFR,epidermalgrowthfactorreceptor0.250.512FavorsdurvalumabFavorsplacebo抗肿瘤活性—BICR评估(ITT)*Patientswithmeasurablediseaseatbaseline,asdeterminedbyeitherofthetwoindependentreviewers;†Onepatientcouldnotbegroupedintoanyofthebestoverallresponsecategoriesduetoinconsistencyinthebaselineassessmentformeasurablediseasebetweenthetwoindependentcentralreviewers.‡PercentagescalculatedbyKaplan-Meiermethod;¶PlacebowasthereferencegroupwhenRRandHRwerecalculated;therefore,anRRvaluegreaterthan1isinfavorofdurvalumabandanHRvaluelessthan1isinfavorofdurvalumabBICR,blindedindependentcentralreview;CI,confidenceinterval;HR,hazardratio;ITT,intention-to-treat;NR,notreached;RR,relativerisk

Durvalumab(N=443)*Placebo(N=213)*(HR[95%CI])¶最佳疗效,n(%)†

完全缓解6(1.4)1(0.5)部分缓解120(27.1)33(15.5)疾病稳定233(52.6)119(55.9)疾病进展73(16.5)59(27.7)未评效10(2.3)1(0.5)反应持续时间，月中位(95%Cl)

NR

13.8(6.0–NR)0.43(0.22–0.84)数据分析时持续有效,

%‡At12monthsAt18months72.872.856.146.8P<0.001(24.28–32.89)(11.31–21.59)(RR[95%CI])¶:1.78(1.27–2.51)新发病灶情况BICR评估(ITT)*Apatientmayhavehadmorethanonenewlesionsite.†Includeslesionsin:abdominalwall,biliarytract,breast,chestwall,kidney,ovary,pancreas,pericardium,peritonealfluid,peritoneum,retroperitoneum,skin,spleen,uterusandother(unspecified).BICR,blindedindependentcentralreview;ITT,intention-to-treat新病灶部位*Durvalumab(N=476)Placebo(N=237)任何新病灶,n(%)97(20.4)76(32.1)

淋巴结27(5.7)27(11.4)

脑26(5.5)26(11.0)

肺

56(11.8)41(17.3)

肝9(1.9)8(3.4)

肾上腺3(0.6)5(2.1)

骨8(1.7)6(2.5)

其他†9(1.9)5(2.1)发生远处转移或死亡的时间

---BICR评估(ITT)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0136912151821242730ProbabilityofdeathordistantmetastasisTimefromrandomization(months)PlaceboDurvalumabNo.atriskDurvalumabPlacebo4764073362881739146224102371841291066332165400DurvalumabPlacebo14.6(10.6–18.6)23.2(23.2–NR)Mediantime(95%CI),

monthsBICR,blindedindependentcentralreview;ITT,intention-to-treat分层HR,0.52(95%CI,0.39–0.69)

Two-sidedP<0.0001平安性汇总**Twopatientsrandomizedtoplaceboreceivedatleastonedoseofdurvalumabandwereconsideredpartofthedurvalumabarmforsafetyreporting.

Safetyanalysisset.AE,adverseevent;SAE,seriousadverseeventDurvalumab(N=475)Placebo(N=234)全部不良反应,n(%)460(96.8)222(94.9)Grade3/4142(29.9)61(26.1)Grade521(4.4)13(5.6)导致停药不良反应73(15.4)23(9.8)药物相关不良反应,n(%)322(67.8)125(53.4)严重不良反应,n(%)136(28.6)53(22.6)全部免疫相关不良反应,n(%)115(24.2)19(8.1)Grade3/416(3.4)6(2.6)常见不良反响*Safetyanalysisset(all-causality).*Occurringin>11%ofpatientsineithertreatmentarm.Twopatientsrandomizedtoplaceboreceivedatleastonedoseofdurvalumaband

wereconsideredpartofthedurvalumabarmforsafetyreporting.

†Pneumonitis/radiationpneumonitiswasassessedbyinvestigatorswithsubsequentreviewandadjudicationbythestudysponsor.

Inaddition,pneumonitis,asreportedinthetable,isagroupedterm,whichincludesacuteinterstitialpneumonitis,interstitiallungdisease,pneumonitis,andpulmonaryfibrosis.AE,adverseevent事件Durvalumab(N=475)Placebo(N=234)全部级别3-4级全部级别3-4级全部事件,n(%)460(96.8)142(29.9)222(94.9)61(26.1)

咳嗽168(35.4)2(0.4)59(25.2)1(0.4)

肺炎/放射性肺炎†161(33.9)16(3.4)58(24.8)6(2.6)

疲乏113(23.8)1(0.2)48(20.5)3(1.3)

呼吸困难106(22.3)7(1.5)56(23.9)6(2.6)

腹泻87(18.3)3(0.6)44(18.8)3(1.3)

发热70(14.7)1(0.2)21(9.0)0食欲减退68(14.3)1(0.2)30(12.8)2(0.9)

恶心66(13.9)031(13.2)0

肺部感染62(13.1)21(4.4)18(7.7)9(3.8)

关节炎59(12.4)026(11.1)0

瘙痒58(12.2)011(4.7)0

皮疹58(12.2)1(0.2)17(7.3)0

上呼吸道感染58(12.2)1(0.2)23(9.8)0

便秘56(11.8)1(0.2)20(8.5)0

甲状腺功能减退55(11.6)1(0.2)4(1.7)0

无力51(10.7)3(0.6)31(13.2)1(0.4)

背痛50(10.5)1(0.2)27(11.5)1(0.4)肺炎及放射性肺炎Safetyanalysisset(all-causality).*Pneumonitis/radiationpneumonitiswasassessedbyinvestigatorswithsubsequentreviewandadjudicationbythestudysponsor.

Inaddition,pneumonitis,asreportedinthetable,isagroupedterm,whichincludesacuteinterstitialpneumonitis,interstitiallungdisease,pneumonitis,andpulmonaryfibrosis.

Twopatientsrandomizedtoplaceboreceivedatleastonedoseofdurvalumabandwereconsideredpartofthedurvalumabarmforsafetyreporting.肺炎及放射性肺炎,n(%)*Durvalumab(N=475)Placebo(N=234)所有分级161(33.9)58(24.8)3/4级16(3.4)6(2.6)5级5(1.1)4(1.7)导致停药30(6.3)10(4.3)总结按方案进行的PFS中期分析显示，相对照抚慰剂，Durvalumab在PFS方展示了显著的统计学差异和临床获益(HR0.52;P<0.0001;PFS中位延长时间>11月)所有的预设亚组中均观察到Durvalumab组PFS的延长相比于对照组，Durvalumab显示出了显著的ORR获益(28.4%vs16.0%;P<0.001和更长的缓解持续时间(中位DoR未到达vs13.8

月)相比于对照组，Durvalumab治疗组新发病灶，包括脑转移的发生率更低Durvalumab治疗组的平安性数据和既往报道的其他免疫检查点抑制剂的平安性数据一致，和单药应用在晚期肿瘤上的平安性数据也一致，并观察到新的不良反响发生研究对于OS仍旧处于盲态1.AntoniaSJ,etal.Posterpresentedatthe41stEuropeanSocietyforMedicalOncologyAnnualMeeting,Copenhagen,October7–11,2016.DoR,durationofresponse;HR,hazardratio;ORR,overallresponserate;PFS,progression-freesurvivalIII期不可切除的非小细胞肺癌患者完成同步放化疗后，Durvalumab稳固治疗是一种令人鼓舞的新治疗选择又现曙光：1295O，基于血液检测的肿瘤免疫治疗标志物研究：血液肿瘤突变负荷〔bTMB〕和Atezolizumab在非小细胞肺癌2线及以上疗效相关〔POPLAR和OAK研究〕研究背景和目的POPLAR和OAK研究结果显示，相比于多西他赛，Atezolizumab可有效改善总生存而无需考虑PD-L1的表达情况，被FDA批准用于二线及以上非小细胞肺癌的治疗---既往多项研究说明，PD-L1高表达患者与CheckpointInhibitor的治疗中获益更多在非小细胞肺癌的一线治疗中，PD-L1表达的检测可以筛选出PFS和OS获益人群，已经被纳入标准治疗流程之前已经证实，组织中TMB的检测和Atezolizumab的疗效相关大约30%的初诊患者不能为分子检测提供足够的组织标本---循环肿瘤DNA可以为分子检测提供另外一种标本来源

研究目的：检验并确立一种基于血液学的检测方法，用以测定血液中TMB的含量，并以此评估bTMB和Atezolizumab的疗效相关性数据生成和分析应用基于394个基因的NGS分析方法对II期POPLAR和III期OAK研究的血浆标本进行回忆性分析。---POPLAR研究273例标本中的211例，OAK研究797例标本中的583例可进行生物标志物评估，共同组成了BEP人群。

bTMB和Atezolizumab的疗效相关性在之后依据POPLAR和OAK验证研究进行分析，以bTMB>16作为界值血液采集、血浆别离、cfDNA提取等位基因突变频率大于0.5%去除的驱动基因和体细胞突变多态性bTMBPOPLAR(测试)OAK(验证)Atezolizumab在POPLAR研究中bTMB亚组中

的临床获益〔N=211〕PFS和OS的获益在bTMB>10,16,20的各个亚组均有表达，但在>16亚组中获益最大〔PFSHR0.56–OSHR0.57〕统计学差异在更高水平的bTMB亚组中并未表达，可能是因为样本量偏小的缘故bTMB>16作为界值将在在OAK研究中进行确证性分析

BEP:bio-markerevaluablepopulation；HR：hazardrate；ITT:intentiontotreatAtezolizumab经OAK研究确认的在bTMB

亚组中的PFS临床获益bTMB>16占全部BEP人群的27%(N=158)bTMB>16亚组人群可以观察到PFS获益预后效应未观察到；在bTMB<16亚组中,相对于紫杉醇，并未观察到Atezolizumab对于PFS的改善。

BEP:bio-markerevaluablepopulation；HR：hazardrate；ITT:intentiontotreatOAK研究中在bTMB亚组中的OSbTMB>16亚组的总生存和BEP人群一致该结果反响的是疾病进展之后后续治疗的影响在bTMB>16亚组中,Atezolizumab组的中位OS为13.5月，紫杉醇组的中位OS为6.5月。

BEP:bio-markerevaluablepopulation；HR：hazardrate；ITT:intentiontotreatOAK研究中随bTMB界值增加生存获益明显bTMB>16亚组的总生存和BEP人群一致在bTMB>16亚组中,可以观察到Atezolizumab组的PFS获益

OAK研究中bTMB亚组的基线特征与之前研究的数据一致，吸烟状态可能与bTMB表达相关临床肿瘤体积〔SLD/转移灶〕可能与TMB的表达相关

bTMB<16N=425bTMB>=16N=158P-value吸烟状态n（%）1.3×10^-10吸烟54(13%)40(25%)曾经300(71%)117(74%)从不71(17%)1(1%)SLD

中位数（范围）63.9(10,316)86.5(12,309)4.8×10^-8转移部位的数目2.9(0,8)3.2(1,7)0.0055SLD:最大直径总和基于组织检测的TMB和血液中TMB的比较Sperman相关系数0.59POPLAR(n=74)和OAK〔n=224〕的数据合并。

相关数据阳性一致率64%（95%CI;54,74）阴性一致率88%（95%CI;83,92）影响PPA的因素：肿瘤异质性：单点活检VS循环DNA计算机方法学的差异：bTMB>0.5%仅有单核苷酸多态性tTMB>0.5%单核苷酸多态性/融合/插入/删失标本获取时间的差异：存档标本VS血浆检测标本69例标本的一致性分析：F1TMB和bTMB的

计算机方法学分析显示出高度一致性F1:FoundationOne。FoundationOne是一个综合的全面的提供大量有用信息的基因检测技术，它能够识别确认所有的对于临床治疗相关的驱动病人癌症增长的基因改变。它帮助内科医生精确地确定靶向治疗方案，而不用进行多余的考虑。

FoudationOne基因检测审视所有的315个与癌症相关的编码序列，外加28个经常在实体肿瘤中发生重排或改变的基因选择性内含子

46例阳性样本中41例为真阳性；23例阴性均为真阴性；4例假阴性患者均在F1TMB检测中被发现有插入/删失，而bTMB检测中那么被忽略结论：当采用同一标本来源时，以bTMB>=16作为界值，阳性一致率和阴性一致率均可以得到改善bTMB阳性一致率阴性一致率>=10100%100%>=1194.6%92.3%>=1289.1%92.9%>=1394%84.2%>=1490%89.5%>=1585.7%90.0%>=1689.1%100%>=1790.2%89.3%>=1892.1%83.9%>=1994.4%81.8%>=2097.1%82.4%bTMB>=16与PD-L1高表达的

重复率有限(OAK研究BEP)N=229TC3:TC>=50%IC3:IC>=10%

bTMB>=16与PD-L1高表达的重复局部没有统计学差异Fisher精确检验P=0.62bTMB>=16亚组中19.2%为TC3orIC3TC3orIC3的患者中29.1%为bTMB>=16

N=126N=30N=73bTMB>=16TC3orIC3PFSHR(95%IC)OSHR(95%IC)bTMB>=160.64(0.46,0.91)0.64(0.44,0.93)TC3orIC30.62(0.41,0.93)0.44(0.27,0.71)bTMB>=16&TC3orIC30.38(0.17,0.85)0.23(0.09,0.58)结论该研究第一个说明TMB可以在血液中检测，并且和免疫检查点抑制剂治疗的PFS相关----血液TMB检测大约可使初诊时不能为分子检测提供足够组织标本的大约30%患者提供新的检测途径POPLAR研究中，以bTMB>16作为界值显示，可显著改善PFS获益；在OAK研究中，该界值的PFS改善也得到了独立确认。----bTMB>16亚组的总生存和通过组织标本确认的BEP人群一致在该项分析中，bTMB筛选出了独特的人群，与免疫组化技术检测出的PD-L1高表达有着统计学差异应用此种方法对一线NSCLC的bTMB进行分析的研究目前正在进行中王者依旧：1301P，CheckMate017/057三年随访结果:Nivolumab比照多西他赛用于二线NSCLC患者的比较研究EnriquetaFelip,1ScottGettinger,2MarcoAngeloBurgio,3ScottJ.Antonia,4EstherHolgado,5DavidSpigel,6OscarArrieta,7ManuelDomine,8OsvaldoArénFrontera,9JulieBrahmer,10LauraQ.Chow,11LucioCrinò,3CharlesButts,12BrunoCoudert,13LeoraHorn,14MartinSteins,15WilliamJ.Geese,16AngLi,16DianeHealey,16EverettE.Vokes171HospitalUniversitariValld’Hebron,Barcelona,Spain;2YaleCancerCenter,NewHaven,CT,USA;3IRCCSIstitutoScientificoRomagnoloperloStudioelaCuradeiTumori,Meldola,Italy;4H.LeeMoffittCancerCenter&ResearchInstitute,Tampa,FL,USA;5HospitalDeMadrid,NorteSanchinarro,Madrid,Spain;6SarahCannonResearchInstitute/TennesseeOncology,PLLC,Nashville,TN,USA;7InstitutoNacionaldeCancerología,MexicoCity,Mexico;8FundaciónJiménezDíaz,Madrid,Spain;9CentroInternacionaldeEstudiosClinicos,Santiago,Chile;10TheSidneyKimmelComprehensiveCancerCenteratJohnsHopkins,Baltimore,MD,USA;11UniversityofWashington,Seattle,WA,USA;12CrossCancerInstitute,Edmonton,AB,Canada;13CentreGeorgesFrançoisLeclerc,Dijon,France;14Vanderbilt-IngramCancerCenter,Nashville,TN,USA;15Thoraxklinik,HeidelbergUniversityHospital,Heidelberg,Germany;16Bristol-MyersSquibb,Princeton,NJ,