《中国药典》2010年版药用辅料概述(下)涂家生2011.4

主要内容1.前言2.2022年版中国药典收载药用辅料的过程3.中国药典中的药用辅料解析4.展望第一页，共三十一页。一.前言药用辅料也称为赋形剂，诚如药物离不开剂型，制剂同样离不开辅料。目前，药物制剂正向以“定时、定量、定位〞为目标的给药系统开展，新型给药系统的产生、开展、成熟无不与新型辅料的出现有关。我国药用辅料现状1、生产企业五花八门：自律缺乏;2、品种少〔巧妇难为无米之炊！〕、质量状况不乐观：缺乏以防止伪劣辅料〔各种中药注射剂事件、齐二药事件、肝素事件、三聚氰胺事件等〕：3、无官方版使用指南，使用混乱、随意:尤其以注射剂、眼用制剂、其它粘膜制剂中使用的增溶剂、防腐剂等问题突出：4、新辅料研发和质量不高；注册成功率不高！第二页，共三十一页。一我国药用辅料标准状况据不完全统计，我国制剂使用的药用辅料大约543种，但具有药用质量标准的占少数，尤其在药典中收载较少，表1为我国药用辅料的质量标准统计情况。表1我国药用辅料的质量标准统计情况标准品种数占总数的比例药典标准（2021年版）13224.31%部颁标准336.1%地方标准315.7%USP和EP标准275.0%国标、化工和企业标准34162.8%总计543第三页，共三十一页。兴旺国家药用辅料状况1、生产企业正规，有行业协会协调：IPECGMP，企业自律2、品种多、标准高：数千种，药用和食品级，FDA分级3、新辅料成为推动药品水平的发动机：多功能辅料〔如预混辅料〕，以口崩片为例4、辅料的质量标准不断升级：FRCs第四页，共三十一页。口崩片：我国制剂之痛！！1、兴旺国家：认为ODT是革命性新制剂；鼓励开发；技术从冻干、模印，到压制；有专门预混辅料〔可压、速崩、味好等〕2、我国：2002-2007：成为低水平研发重灾区〔微晶纤维素加高效崩解剂〕；目前已有20多个品种批准，但无法生产〔易碎、患者需要学会使用、味苦、沙粒感〕；中国药典2022年版不收载〔倒退VS进步〕3、辅料是根源！第五页，共三十一页。一FRCs的演变历史2005年前后，欧洲药典率先收载：IPEC反对2007年FDA和USP支持：IPEC变成支持2022年：USP有指南FRCs内涵类似于药物的有效性无法提高化学测定区分标准中要求与用途对应第六页，共三十一页。〔供注射用〕聚山梨酯80的现状合成：先酯后醚VS先醚后酯；油酸的纯度；乙氧基化技术质量控制：颜色、脂肪酸组成等；无菌和热原使用现状：注射剂使用多，FDA等认可〔IIG有标准〕过敏性：众矢之的，中药注射剂再评价的关键〔不好替换〕解决方法：从生产入手VS提纯。第七页，共三十一页。国际上药用辅料的管理防止EMA，确保供给链的平安：加强各国协调，防止跨国伪劣辅料的流入；加强药用辅料生产的自律〔IPEC呼吁会员实行GMP〕；加强销售的管理〔COA、GDP〕；加强用户审计。新辅料、注射用辅料实行注册管理已有辅料DMF管理质量标准加强平安性和功能性指标的设置第八页，共三十一页。关注DEG：二甘醇〔DEG〕引发的药物〔食物〕事件国家年事件美国1937磺胺酏剂-107人死亡南非1969用DEG调配镇静药-7人死亡意大利1985用DEG调配从澳大利亚的酒-死亡数不详印度1986用DEG色兑药用甘油-14人死亡尼日利亚1990扑热息病糖浆含DEG-40至200人死亡孟加拉国1990-2扑热息痛糖浆含DEG-339人死亡海地1995-6镇咳药含DEG-85人死亡中国2005齐二药事件-7人死亡巴拿马2006镇咳药和抗过敏糖浆含-46至365人死亡美国2006-7牙膏含DEG-未报道死亡巴拿马2007牙膏含DEG-未报道死亡尼日利亚2022-9牙科药中的丙二醇受DEG污染-84人死亡第九页，共三十一页。儿童用制剂辅料的平安性应引起关注为提高顺应性，儿童用药需更多辅料：矫味剂、口感改善〔爽滑〕、口崩片〔针对吞咽困难〕、体积应小、剂量应易于调整、防腐剂的问题第十页，共三十一页。儿童用辅料常见问题丙二醇、甘油造假乙醇使用：6岁以下儿童0.5%；6-12岁＜5%；大于12岁儿童＜10%花生油毒性：过敏，谨慎使用糖精：禁用〔后味不佳、过敏、肝肾毒性等〕阿斯巴甜：慎用，可导致苯丙酮酸尿症、过敏山梨醇：可致腹泻乳糖：乳糖分解酶缺乏的患儿禁用色素滥用：合成色素很多有毒，慎选防腐剂超量第十一页，共三十一页。中国药典2022年版有关药用辅料的修、增订目标、原则目标：附录中增加药用辅料章节〔以指导药用辅料的生产、应用、管理〕，正文增加药用辅料的收载〔收载常用辅料〕品种收载原则：国内有生产的药用注册批文，有使用：国内有生产、应用，无注册批文，有国家标准、化工标准、食品标准，外药典收载：外药典收载，国内应用前景大的新辅料；等第十二页，共三十一页。附录“药用辅料〞的增订过程开始以通则为目标讨论全建议先要求低一些形成通用章节第十三页，共三十一页。药用辅料增修订：团队的成功辅料、制剂专家合作药检所全力支持第十四页，共三十一页。三、中国药典中药用辅料的解析1、增加了附录通用信息2、正文：正本清源、检查工程更合理、关注有关物质3、尚有开展空间第十五页，共三十一页。中国药典附录?药用辅料?解析：辅料定义药用辅料系指生产药品和调配处方对使用的赋形剂和附加剂：是除活性成分以外，在平安性方面进行了合理的评估、并且包含在药物制剂中的物质，药用辅料除了赋形、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能、是可能会影响到药品的质量、平安性和有效性的重要成分。第十六页，共三十一页。中国药典附录?药用辅料?解析：辅料定义药用辅料系指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂；是除活性成分以外，在平安性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质，药用辅料除了赋形、充妆载体、提高稳定性外、还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能、是可能会影响到药品的质量、平安性和有效性的重要成分。药有辅料在?药品管理法?中的定义：除了主要药物活性成分以外一切物料的总称、是药物制剂的重要组成成分。作为：有意参加提高药品的平安性、有效性、稳定性、依从性为目的的。第十七页，共三十一页。药用辅料的作用作为必须的赋形剂例如片剂的粘合剂，乳剂的乳化剂，混悬剂的助悬剂，脂质体的磷脂，气雾剂的抛射剂等等，在药物制剂中是必需的，其在制剂中存大是不可或缺的。作为附加剂或填充剂原则上不改变药物剂型的性能，可以选择的余地较大，但要充分考虑填充剂对药物的影响，例如，乳糖是一个常用的填充剂，在片剂(特别可溶片中应用广泛，但糖类特别是乳糖，甘露醇可以和伯氨药物发生Millard反响，导致药物降解，变色〕，可以采用其他填充剂如甘露醇、微晶纤维素等替代；另外，着色剂作为旨在改善患者的顺应性的物质，在很多剂型中有广泛应用，同样一种颜色，可以采用天然色素合成色素等，就根据用途选择色素。第十八页，共三十一页。例1：-包衣的选择和材料的应用可以是必须的、也可以是为提高依从性的药物制剂包衣：糖衣、薄膜衣〔有机溶剂和水分散〕、压制包衣第十九页，共三十一页。薄膜包衣科学：平安、有效、功能强大。可用于片剂、胶囊、颗粒、微粉等。功能：隔离、定位释药包衣材料：聚合物(如隔离衣HPMC：丙烯酸树脂可以用于胃溶、肠溶：缓释包衣可以选择乙基纤维素、醋酸纤维素等等〕溶剂〔水、有机溶剂〕、增塑剂〔如DEP、三醋酯等〕、致孔剂、遮光剂〔二氧化钛〕、着色剂〔如氧化铁色素和铝色素〕等第二十页，共三十一页。薄膜衣应注意的问题1、有机溶剂：如使用，必须检查残留。生产应注意防火、防爆和劳动保护。2、聚合物和增塑剂：应注意有毒相关物质，如聚合物单体、以PEG为增塑剂时注意残留DEG等3、老化：研究不同的增塑条件下老化的条件第二十一页，共三十一页。药用辅料对药物有效性、平安性的影响药用辅料可以影响药物的药效，例如，采用水溶性药用辅料聚乙二醇6000与灰黄霉素制备的固体分散体可以显著提高灰黄霉素的生物利用度和提高疗效。同样，药用辅料还可以改变药物的平安性，例如紫杉醇是一种重要的抗癌药、其注射剂含增溶剂聚氧乙烯蓖麻油，该外表活性剂可以通过增溶提高紫杉醇的溶解度，但也极大增加了药品的过敏性，因此，药用辅料的选择应充分考虑药品的平安性和有效性。第二十二页，共三十一页。例2以环氧乙烷为起始原料的药用辅料1、包括多种溶剂(如乙二醇、甘油、PEG〕、外表活性剂〔如吐温、司盘系列〕2、使用范围广、用量大3、应关注EMA，DEG残留等第二十三页，共三十一页。关注点：1、未收录供注射用标准：2、对平安性要求更高：环氧乙烷、二氧六环等3、存在改进：游离脂肪酸、脂肪酸组成4、注射用：增加细菌内毒素和无菌第二十四页，共三十一页。药用辅料对药物稳定性的影响一般来说药物经包合，由于隔离了水分、氧气、光线，其稳定性可以得到提高。但是有时也可以降低药物的稳定性，例如固体制剂中药用辅料对稳药物稳定性产生影响的机制主要有以下几种〔1〕起外表催化作用；〔2〕改变了液层中的PH；〔3〕直接与药物产生相互作用处方中的基质及赋形剂对处方的稳定性也将产生影响，例如硬脂酸镁是一种常用的润滑剂，与阿司匹林共存时可加速阿司匹林的水解，其原因有两个：硬脂酸镁能与阿司匹林形成相应的乙酰水杨酸镁，溶解度增加:硬脂酸镁具弱碱性而有催化作用。有研究说明阿司匹林单独的水解机制异于阿司匹林和硬脂酸镁一起的水解。所以选用阿司匹林片的润滑剂时，就考虑到主药的稳定性，故而选用滑石粉或硬脂酸。因此，药用辅料的选择应考虑对药物的稳定性的影响。第二十五页，共三十一页。QbD：从辅料到处方设计质量源于设计是国际的共识可以使用软件：DesignExpert,JMP设计是序贯的：因素筛选试验、效应面设计、优化技术第二十六页，共三十一页。高危制剂中药用辅料的关注点1、人体直接暴露：如注射、粘膜给药〔如眼用、鼻用等〕2、过敏性：油酸、某些外表活性剂、溶剂3、溶血性〔静脉注射〕：某些外表活性剂、溶剂4、刺激性：对粘膜、血管、肌肉、皮下。有些无法恢复。例如某些防府剂5、敏感物质应查找是否适和，如果参加应定量检查：FDAIIG、日本药用添加剂事伯。第二十七页，共三十一页。药用辅料的平安性问题药用辅料在生产、贮存和应用中应符合以下规定：生产药品所用的药用辅料必须符合药用要求：注射剂用药用辅料应符合注射用质量要求。第二十八页，共三十一页。食品添加剂作为药用辅料的接受问题由于大量食品规格的辅料可以用于制药工业，如何设定指标以决定是否接受经过正规审批的食品添加剂：由于FDA对食品添加剂均要进行化学、平安性、环境评价，故批准的食品添加剂可以作为药用辅料使用。但药厂应提供相应的使用依据。GRAS食品物质：1958年前已经作为食品添加剂的：经过FDA的GRAS审平的食品添加剂。第二十九页，共三十一页。常见药用辅料的有关物质辅料残留物聚维酮、聚山梨酯过