原发性系统性淀粉样变性课件

原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性讲课内容淀粉样变性概述原发性系统性淀粉样变性的流行病学原发性系统性淀粉样变性的发病机理原发性系统性淀粉样变性的临床表现原发性系统性淀粉样变性的诊断原发性系统性淀粉样变性的治疗原发性系统性淀粉样变性概述淀粉样变性是指一组均匀无结构呈特殊染色反应的淀粉样蛋白质(amyloid)沉积于组织或器官，导致相应组织器官发生不同程度的形态改变和功能障碍的疾患

。这些沉积物并非淀粉，而是在组成和生化性质上完全不同的一组蛋白质，故本病是蛋白质生化代谢障碍性疾病。原发性系统性淀粉样变性淀粉样变性分类淀粉样变性的临床类型有多种，分类方法不尽一致。简单地可以根据其病因分为原发性和继发性，而各自又按发生部位和范围的差异分为限局性和系统性。原发性系统性淀粉样变性淀粉样变性分类根据淀粉样纤维蛋白质的不同，可分为以下几种蛋白前体成分简写临床疾病或综合症免疫球蛋白轻链AL原发性系统性淀粉样变性（PSA）骨髓瘤、巨球蛋白血症血清淀粉样A蛋白AA继发于慢性炎症、肾细胞癌、家族性地中海热转甲状腺素(transthyretin)ATTR野生型TTR与老年系统性淀粉样变相关；突变型TTR与家族性淀粉样变相关β2－微球蛋白Aβ2-MG透析相关性淀粉样变纤维蛋白原AAFib遗传性肾淀粉样变载脂蛋白AAApo心肌病、神经病变原发性系统性淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性primarysystemicamyloidosis，PSA原发性系统性淀粉样变性PSA的流行病学美国PSA年发病率为5.1～12.8/100万；英国PSA每年新发病例数约600例，因PSA死亡的病例占所有死亡病例的1/1500。本病男女发病率相似，老年患者多见：-Mayo中心报道474例患者，60％的患者确诊时年龄50～70岁，10％的患者小于50岁。

-英国国立淀粉样变研究中心报道800例PSA患者，66％的患者年龄50～70岁，17％的患者年龄小于50岁，仅4％小于40岁。国内尚无有关PSA发病情况的统计学资料。原发性系统性淀粉样变性PSA的病因和发病机理PSA是蛋白质生化代谢障碍性疾病。体内产生的过量的单克隆免疫球蛋白轻链经过吞噬细胞溶酶体不完全消化后，与黏多糖结合，以不溶性淀粉样蛋白沉积于细胞外而引发本病。免疫球蛋白轻链的分子量在8～30KD之间，来源于轻链的N末端区域，包含部分或全部的可变区。原发性系统性淀粉样变性PSA可能与MM或其它B淋巴细胞肿瘤有关。

—在PSA患者也有常见于MM和MGUS的细传异常，如14q异位和13q缺失。

—10～15％的MM患者在疾病进程中发生淀粉样轻链蛋白（AL）沉积。但原发性系统性淀粉样变性进展为MM者罕见。病因和发病机理原发性系统性淀粉样变性临床表现1.肾淀粉样变2.心脏淀粉样变4.胃肠道和肝脾受累3.周围神经病变和自主神经系统病变5.凝血功能障碍6.其他如巨舌等原发性系统性淀粉样变性临床表现早期有乏力、体重下降等非特异性表现。多数患者存在多器官受累，但通常以某一器官功能衰竭为突出表现。确诊时最常见的临床表现有肾病综合症，伴或不伴肾功能不全;充血性心肌病;周围神经病变和肝肿大。原发性系统性淀粉样变性1.肾淀粉样变约1/3的患者在确诊时有肾脏淀粉样变：

-多累及肾小球而出现大量蛋白尿，常表现为肾病综合症，

-可有轻度肾功能损害，但很少出现严重肾功能衰竭。踝关节肿胀甚至全身浮肿、多浆膜腔积液。乏力、精神疲惫。原发性系统性淀粉样变性2.心脏淀粉样变约20％PSA患者在确诊时有心脏淀粉样变：部分患者出现心房颤动，心肌梗塞。充血性心力衰竭是致死原因之一。PSA患者对洋地黄敏感可致骤死。心电图显示肢体导联低电压，常先于充血性心力衰竭出现。由于多为限制性心肌病，所以在X线上心影多不增大。原发性系统性淀粉样变性3.周围神经病变和自主神经系统病变约20％PSA患者有周围神经病变：-感觉神经受累常见，较少累及运动神经。-最常见的有疼痛、麻木感和肌无力等。-下肢周围神经受累为主，-病变多为对称性。-腕管综合征常见，可早于其他症状发生。原发性系统性淀粉样变性3.周围神经病变和自主神经系统病变自主神经受累时可出现体位性低血压、无汗、胃肠道功能紊乱、膀胱排空能力减弱、阳痿等。任何原因损伤自主神经时都可出现上述临床表现，应仔细寻找病因，避免漏诊或误诊。原发性系统性淀粉样变性4.消化系统病变消化系统受累时可出现饱胀感、吸收不良、腹泻、恶心、呕吐和体重减轻；偶有消化道穿孔和直肠出血；由于淀粉样变性或充血，肝脾常肿大。原发性系统性淀粉样变性约1/3的PSA患者有出血倾向：

-常表现为皮肤紫癜；

-眶周紫癜是特征性表现。

-个别患者可发生致命性大出血，特别是肝肾穿刺活检后。5.凝血功能障碍原发性系统性淀粉样变性10％的患者有特征性的巨舌，影响进食和吞咽，甚至出现睡眠呼吸暂停综合症。累及声带可出现声嘶；累及肾上腺和甲状腺可出现功能减退；尚未见大脑受累的报道。

6.PSA的其他临床表现原发性系统性淀粉样变性累及皮肤可出现皮肤增厚、苔藓样变；

累及关节可出现血清阴性关节病6.PSA的其他临床表现原发性系统性淀粉样变性实验室检查血常规

：

-血红蛋白多正常，

-继发于MM或伴出血和/或慢性肾功能不者可出现贫血。尿常规

-约90％的病人可出现蛋白尿，-24小时尿蛋白定量多超过0.5g/l。原发性系统性淀粉样变性实验室检查生化检查

-血清尿素氮、肌酐水平升高；

-肝脏淀粉样变严重时ALP升高，多超过正常值的1.5倍；凝血功能异常常见，主要为凝血酶时间延长。原发性系统性淀粉样变性实验室检查血、尿蛋白电泳

约50%的患者可发现M蛋白：-约30％的病人M蛋白浓度小于10g/l，-约70％的病人M蛋白浓度小于20g/l，-不足10％的病人M蛋白浓度超过30g/l；如果敏感性较低的血清蛋白电泳不能检测出M蛋白峰，对疑有PSA的患者需行免疫固定电泳检测，以免漏诊，约80％病人免疫固定电泳阳性。原发性系统性淀粉样变性实验室检查血清轻链蛋白检测

约98％的PSA病人可检测到血清克隆性游离轻链。组织活检特异性组织病理是确诊的唯一金指标

-腹部皮下脂肪、唾液腺、直肠粘膜活检的阳性率高达80％。

-若确定有淀粉样物质沉积，应采用免疫荧光或免疫组化等检查进一步确定淀粉样物质是否为AL。原发性系统性淀粉样变性实验室检查骨髓象

正常或浆细胞轻度增多。血清淀粉样P成份（SerumamyloidPcomponent，SAP）闪烁显像：

-用放射性核素标记的SAP可检测淀粉样物质的分布情况，有助于评估病情和预后；

-心肌淀粉样变难以被SAP闪烁显像发现。

-SAP闪烁显像可作为组织活检的互补检测手段，对难以进行组织活检的部位，若SAP闪烁显像阳性，也有助于诊断。原发性系统性淀粉样变性PSA诊断步骤1.首先确诊是否存在淀粉样变

2.确定淀粉样变为AL型3.确定器官受累的范围

123原发性系统性淀粉样变性1.确定是否存在淀粉样变性主要依赖组织病理学检查：淀粉样蛋白质刚果红染色阳性；-普通光学显微镜下呈无定形的均匀的嗜伊红着色；-偏振显微镜下呈特异的苹果绿色荧光双折射；原发性系统性淀粉样变性主要依赖组织病理学检查：电镜下可见到特征性淀粉样纤维，直径约8～12nm，杂乱无序排列。1.确定是否存在淀粉样变性原发性系统性淀粉样变性2.确定淀粉样变是否为AL型应用抗κ、抗λ轻链抗体检测轻链的沉积。注意：由于组织中有正常免疫球蛋白，抗体针对的轻链表位也有可能丢失，部分患者可能出现假阳性或假阴性结果。如果血清中检测到完整的免疫球蛋白分子，而血或尿中未发现游离轻链，应谨慎诊断，因为家族性、继发性和老年性系统性淀粉样变等均可有伴发的单克隆球蛋白。血或尿中发现单克隆轻链有助于诊断PSA，但不能作为充分的证据。原发性系统性淀粉样变性3.确定器官受累的范围原发性系统性淀粉样变性器官受累的诊断标准肾脏24h尿蛋白>0.5g，且主要为白蛋白心脏超声：平均室壁厚度>12mm

，排除其他病因肝脏总长度>15cm（无心衰）或ALP>1.5倍正常高限神经系统周围神经病变：对称性下肢感觉、运动神经病变自主神经病变：胃排空紊乱，假性梗阻，排泄失调（排除直接由胃肠道淀粉样变所导致）胃肠道有症状并经直接活检证实肺有症状并经直接活检证实影像学检查显示典型的弥漫性肺间质病变软组织巨舌；关节病；跛行（由血管淀粉样变引起）；由活检证实的肌病或假性肥大；腕管综合征原发性系统性淀粉样变性鉴别诊断（一）与引起AL淀粉样变的其他浆细胞疾病鉴别MM：10～15％的MM患者在疾病进程中并发AL淀粉样物质沉积，因此诊断PSA首先要排除MM。-MM骨髓中有大量骨髓瘤细胞的浸润，

-MM常有骨质破坏的表现，

-MMP常有高钙血症和高黏滞综合征的表现2.原发性巨球蛋白血症：部分巨球蛋白血症患者可发生淀粉样变性，累及舌、心肌、胃肠道、肝脾、神经系统及皮肤。但本病有以下特点：

-血清中单克隆免疫球蛋白IgM>10g/L；

-骨髓中有淋巴细胞样浆细胞浸润；

-无骨质破坏是诊断本病的主要依据。原发性系统性淀粉样变性鉴别诊断（二）与其他原因引起的非AL淀粉样变性相鉴别1.遗传性淀粉样变

是一种常染色体不完全显性遗传。由于转甲状腺素、纤维蛋白原A重链、溶菌酶或载脂蛋白AI的基因发生突变而发病。临床表现与PSA相似，主要依据相关基因DNA序列分析和家族史鉴别。

2.AA淀粉样变

常继发于慢性炎症、结缔组织病、肾细胞癌和家族性地中海热等疾病，累及肝、脾、肾和肾上腺，巨舌和心脏病变少见。用免疫荧光检查可进一步证实淀粉样物质为淀粉样A蛋白。3.血透相关性淀粉样变性

有反复血透病史，骨损害和病理性骨折较常见，组织活检可发现β2－MG淀粉样变性沉淀。原发性系统性淀粉样变性PSA的治疗原发性系统性淀粉样变性1.PSA治疗原则适当的支持治疗，尽可能保护器官功能；采用对MM有效的方案进行个体化化疗，以抑制浆细胞增殖、减少淀粉样物质沉积：-开始化疗数月后起效；

-强化疗可能带来严重的治疗相关副作用。原发性系统性淀粉样变性2.不同化疗方案对初治PSA的疗效方案研究者例数（n）反应率（%）TRM（%）OS（中位）说明MPKyle(1997)7728-18个月存在继发MDS风险Gertz(1999)5227-29个月VADLachmann(2002)9854750个月病人经过筛选IDMLachmann(2002)334618-高危患者HDD联合数据3834--包括3个小的临床研究PBSCTComenzo和Gertz（2002）1486221～391年生存率60～70%病人经过筛选原发性系统性淀粉样变性（1）MP方案Kyle等人随机比较了MP方案与秋水仙碱治疗PSA的疗效。发现MP组的反应率（28％比3％）和存活期（18个月比8.5个月）均优于秋水仙碱组。秋水仙碱联合MP方案不比单用MP方案效好。MP方案的耐受性好，可用于心肌淀粉样变病人；MP方案的中位反应时间为12个月。应持续使用MP方案至浆细胞克隆性增殖受控制或疾病进入平台期。但长期使用马法兰还有诱发第二肿瘤的危险。原发性系统性淀粉样变性（2）联合化疗一项临床研究比较了VBMCP和MP的疗效，结果发现VBMCP方案较MP方案在血液学疗效、保护器官功能、反应率（均为30％）和存活期等方面均没有优势，却增加了药物的毒性反应。目前对PSA的治疗已不推荐选用联合化疗方案。原发性系统性淀粉样变性（3）VAD方案2006BCSH指南推荐VAD方案作为70岁以下、无心力衰竭、无自主神经病变或外周神经病变的PSA的一线治疗方案。VAD方案起效快，可以快速降低肿瘤负荷，适用于需要快速抑制浆细胞增殖的PSA。另外，该方案不损伤干细胞，不影响以后可能实施的ASCT。注意事项：VAD方案中的阿霉素，对心脏有累积毒性；长春新碱有周围神经毒性；大剂量地塞米松可能会促使骨淀粉样变的患者发生病理学骨折或脊柱压缩性骨折。原发性系统性淀粉样变性（4）大剂量地塞米松（HDD）大剂量地塞米松在初发PSA患者中的总反应率约为34％。Palladini等给23位PSA病人使用了大剂量地塞米松（40mg/d，d1-4，21天一疗程），总反应率为35％。

Dhodapkar报道用大剂量地塞米松诱导治疗后再用IFN维持治疗，总反应率可达到67％。虽然尚无临床随机对照研究，目前认为HDD疗效不优于VAD。可用于那些对长春新碱、阿霉素有禁忌症的病人。原发性系统性淀粉样变性（5）中等剂量马法兰（IDM）近期临床试验观察了IDM（25mg/m2）治疗PSA的疗效：治疗相关死亡率为18％，浆细胞增殖抑制率为46％，70％的病人SAP闪烁显像发现淀粉样物质沉积范围缩小。提示对VAD有禁忌症的病人可以选用IDM方案。由于马法兰有损伤干细胞之嫌，若病人考虑行auto-PBSCT，应在使用IDM之前收集足够的干细胞。原发性系统性淀粉样变性（6）沙利度胺近期一项临床预试验用沙利度胺治疗12例PSA患者：起始剂量为200mg，逐渐增量至最大耐受剂量（中位最大耐受剂量为500mg）。6例患者有治疗反应。所有患者都出现了便秘或末梢神经炎等毒副作用，个别患者出现了呼吸困难和/或充血性心力衰竭加重的严重副作用。因此，沙利度胺治疗PSA的疗效仍需进一步观察。原发性系统性淀粉样变性（7）HDT＋ASCT1996年首次报道用HDT＋ASCT治疗PSA。Dispenzieri等分析了Mayo临床研究中心1983至1997年229名PSA患者（年龄均小于70岁、心脏、肝肾功能良好）接受PBSCT的疗效：中位存活期42个月，5年和10年存活率分别为36％和15％。由于本病多发于老年人，且累及多个重要脏器，HDT＋ASCT治疗相关死亡率也较高，两个欧洲的多中心临床研究报道TRM分别是14％和39％。两个临床研究均发现：超过2个脏器受累、以心脏病变为主要表现的PSA患者的TRM明显增高。原发性系统性淀粉样变性若有以下情况，可以考虑PBSCT：--低危病人（没有累及心脏，一到两个脏器受累，肾小球滤过率>50ml/分）；--用VAD或其它方案诱导化疗无效；--用VAD或其它方案诱导缓解后早期复发。BCSH治疗PSA指南原发性系统性淀粉样变性BCSH治疗PSA指南2006BCSH指南提出，若病人合并以下情况，不宜接受HDT+ASCT治疗：有症状的心肌病变；有症状的自主神经病变；有因淀粉样变导致胃肠道出血的病史；依赖透析的严重肾功能不全；年龄超过70岁；超过两个器官受累。原发性系统性淀粉样变性（8）异基因骨髓移植1998年Gillmore报道了ALLO-HSCT治疗PSA的疗效，移植后3年患者达到了完全缓解。提示与MM一样，少数患者可从异基因造血干细胞移植中获益。但目前这种治疗方法治疗AL仍是实验性质的，而且可能存在较高的TRM。目前尚没有非清髓性移植治疗原发性系统性淀粉样变性的报道。原发性系统性淀粉样变性（9）新的治疗方法2007年Kastritis等报道了18例PSA患者（其中10例为难治）接受硼替佐米加地塞米松治疗的疗效：--血液学缓解率高达94%，--缓解速度快，中位

0.9个月；--28%的患者至少一个受累器官功能改善--中位器官反应时间

4个月。--常见毒副作用可耐受，包括周围神经病、乏力、水肿、血小板减少等。原发性系统性淀粉样变性3.支持治疗（1）肾病综合征和肾功能衰竭的治疗低盐饮食和控制出入量，酌情应用利尿剂。伴有高血压者可选用血管紧张素转化酶抑制剂如卡托普利、依那普利等（有减少尿蛋白的作用）。虽然理论上肾综病人有肾静脉血栓形成的危险，但发生率很低，考虑到部分PSA病人有出血倾向，不推荐预防性使用抗凝药。对终末期肾功能衰竭的病人可选择透析治疗。原发性系统性淀粉样变性3.支持治疗（2）充血性心力衰竭的治疗--以应用利尿药为主；--ACEI类药物因会降低心输出量和导致体位性低血压，使用需慎重；--钙离子通道拮抗剂和β受体阻滞剂因会抑制心肌收缩而禁用。--治疗剂量的地高辛可以引起严重的毒性，一般禁用。原发性系统性淀粉样变性3.支持治疗（3）体位性低血压的治疗--体位性低血压是自主神经病变的常见表现，心肌淀粉样变和低蛋白血症可以进一步加重。--氢化可的松100－200μg/d有助于改善症状，但有可能加重体液潴留。--甲氨福米林，其体内活性产物是α1受体激动剂，通过激活微动脉和静脉的α1受体使血管收缩、血压升高。主要副作用是卧位高血压。原发性系统性淀粉样变性3.支持治疗（4）出血的治疗--由于淀粉样物质导致血管脆性增加，凝血功能障碍，容易合并出血。--如果出血伴有凝血功能异常，可相应补充凝血因子；--如果出血伴有血小板减少，可予血小板输注；--可以适当使用抗纤溶药物和局部止血药。原发性系统性淀粉样变性3.支持治疗（5）PSA合并MM的治疗

--若PSA合并多发性骨髓瘤，应按骨髓瘤进行治疗。--这组患者常有多脏器功能损害，选择化疗方案时需考虑到化疗药物对受累脏器的毒性作用，注意个体化治疗。原发性系统性淀粉样变性疗效判断目前PSA的治疗方案多是通过抑制骨髓克隆性浆细胞的异常增殖而减少淀粉样轻链蛋白的产生。评价PSA的疗效包括血液系统反应和器官反应。Comenzo等提出判定淀粉样变性累及器官的治疗反应可分为改善、稳定和进展；血液学反应包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和进展。原发性系统性淀粉样变