免疫学全套课件

免疫学

第一章免疫学概论

一、免疫学发展简史二免疫的基本概念与功能三免疫的类型四.免疫系统概述

1.经验免疫学时期

人痘苗：公元16世纪，中国人首创用人痘苗预防天花

一、免疫学发展简史2.经典免疫学时期(1)牛痘苗的发明1798年(2)减毒疫苗的发明疫苗(vaccine)减毒活疫苗

(liveattenuatedvaccine)1880年鸡霍乱弧菌减毒疫苗LouisPasteur：LouisPausteur(1822-1895)2经典免疫学时期（3）抗毒素

.1890年德国的Behring和日本学者Kitasato——白喉抗毒素

.1902年，获诺贝尔医学奖

2经典免疫学时期1894年，R

Pfeiffer观察到溶菌现象

1895年，J

Bordet

发现溶菌现象中补体和抗体的作用

（4）补体的发现2经典免疫学时期1900年，P

Ehrlich

抗体形成概念，

提出了体液免疫学说1897年，P

Kraus

沉淀反应

1896年，M

von

Gruber，HE

Durham

凝集反应

1906年，AP

von

Wassermann

补体结合反应

（5）血清学方法的建立

2经典免疫学时期（5）免疫化学的研究

1917年，K

Landsteiner

应用人工抗原研究抗原抗体反应的特异性

1929年，M

Heidelberger

抗原抗体反应的定量研究

1934年，JR

Marrack

抗原抗体反应格子学说

1938年，AW

Tiselius,

EA

Kabat

血清蛋白电泳技术

丙种球蛋白

1942年，JT

Freund

佐剂

1941年，AH

Coons

免疫荧光技术

1955年，P

Grabar

免疫电泳

抗体分子不均一性

2经典免疫学时期（6）抗体生成理论1897年，P

Ehrlich抗体生成学说抗毒素分子存在于细胞表面上，当外毒素进入体内后与之特异结合，并刺激细胞产生更多的抗毒素分子，自细胞表面脱落入血流，既是抗毒素。2经典免疫学时期Ehrlich1930年，F

Haurowitz

抗体形成的模板学说

抗体分子结构是在抗原直接影响下形成的，抗原是通过干扰细胞核DNA而间接影响抗体分子的构型。（6）抗体生成理论3.近代免疫学时期

1942年，MW

Chase证明除体液免疫外细胞免疫的存在免疫耐受现象的发现

1945年，RD

Owen

发现天然耐受现象

1953年，RE

Billingham，PB

Medawar免疫耐受证明，使免疫学进入生物学时期

3.近代免疫学时期抗体形成机制克隆选择学说（clonalselectionpostulate）——1958年，BurnetBurnet克隆选择学说体内存在无数抗原特异性淋巴细胞克隆胚胎期与自身成分反应的淋巴细胞被“禁忌”形成耐受出生后淋巴细胞遇到相应抗原发生特异应答，并形成记忆禁忌细胞突变可导致自身免疫4.现代免疫学时期

60年代的重要发现

在此期间证明了胸腺和淋巴细胞的免疫功能，建立了高等动物体内免疫系统的组织学和细胞学基础。70年代的重要发现

免疫应答细胞：机体的免疫应答是由多细胞相互作用的结果，使免疫学进入了细胞生物学和分子生物学领域。

T细胞亚类的发现免疫网络学说4.现代免疫学时期免疫网络学说1974年，NK

Jerne提出免疫网络学说

1）

抗原刺激发生之前，机体处于一种相对的免疫稳定状态。

2）

抗原进入机体后，打破了这种平衡，产生特异性抗体分子。

3）

当达到一定量时将引起抗Ig分子独特型的免疫应答，即抗独特型抗体。

4）

使受增殖的克隆受到抑制，而不是无休止的增殖，藉以维持免疫应答的稳定80年代的重要发现

抗体的研究抗体是由浆细胞产生

.抗体的基本化学结构Porter和Edelman20世纪50年代抗体的基因结构：利根川进20世纪70年代，1987年，诺贝尔奖4.现代免疫学时期80年代的重要发现免疫遗传学研究MHC（主要组织相容性复合体）抗体多样性杂交瘤技术制备单克隆抗体（McAb）

4.现代免疫学时期其他进展细胞因子（cytokine）粘附分子（Adhesionmolecules）免疫耐受（immunetolerance）细胞凋亡（apoptosis）蛋白质工程转基因动物和基因敲除模型的应用4.现代免疫学时期二、免疫的基本概念与功能(一)免疫的基本概念

.传统概念——抗感染免疫

机体的保护性生理反应

.免疫的新概念：免疫的新概念：免疫是机体识别和排除抗原性异物的功能。

.识别“自我”和“非我”(自我稳定)

---排除非己的抗原性异物

---对自身物质形成免疫耐受

.

有时也能造成病理损伤

(二)免疫的三大功能及表现功能正常表现（有利）异常表现（有害）免疫防御(immunologicdefence)抗病原微生物的侵袭超敏反应、易受感染或免疫缺陷病免疫稳定(immunologichomostasis)对自身组织成分的耐受自身免疫性疾病免疫监视(immunologicsurveillance)防止细胞癌变或持续性感染肿瘤或持续性病毒感染三.免疫的类型

固有性免疫（非特异性免疫）——innateimmunity(nonspecificimmunity)获得性免疫（特异性的免疫）——acquiredimmunity(specificimmunity)1.固有性免疫特点：（1）出生时已具备（早）（2）可稳定性遗传给后代（3）作用广泛：无特异性（4）个体差异不大2.获得性免疫特点：（1）出生后受抗原刺激产生（2）具有特异性（针对性）（3）一般不能遗传（4）个体差异大（5）具有记忆性四免疫系统概述

中枢免疫器官:骨髓,胸腺外周免疫器官:

脾脏淋巴结,

皮肤相关的淋巴组织(SALT)

粘膜相关的淋巴组织(MALT)f

GlickF.andCharlieChang第二章抗原(Antigen,Ag)

一、基本概念

二、决定免疫原性的条件

三、抗原的特异性与交叉反应四、抗原的分类五、医学上重要的抗原物质

六、免疫佐剂一、概念抗原：一类能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答，并能与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的物质。

B细胞抗体

AgT细胞效应性T细胞能刺激机体免疫系统使之产生特异性免疫应答能与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的物质要点：抗原的两种特性:

免疫原性

(Immunogenicity)-------刺激机体免疫系统产生特异性免疫应答的能力

免疫反应性

(Immunoreactivity)----与相应的应答产物在体内外发生特异性结合的能力

抗原性（antigenenicity)其他概念：免疫原（immunogen）：免疫原性完全抗原（completeAg）：两种特性半抗原（hapten）：免疫反应性耐受原（tolerogen）：免疫耐受

变应原（allergen）：Ⅰ型超敏反应

引起免疫应答的类型

表现形式免疫原性免疫反应性又名(别名)抗原正免疫应答正常免疫应答++抗原超敏反应++变应原负免疫应答免疫耐受+-耐受原二、决定免疫原性的条件

1.抗原本身2.机体方面3.免疫方式

1.抗原因素：异物性理化性状分子构象和易接近性（1）异物性:异种物质:病原微生物、异种蛋白、花粉、药物

种系关系相差越远，免疫原性越强同种异体:血型抗原、组织抗原自身物质:精子、眼晶体蛋白、脑组织Burnet细胞克隆选择学说

体内存在识别多种抗原的细胞系（clone），每一克隆细胞上有特异性受体抗原与相应受体结合后，激活相应细胞系，使之增殖、产生抗体胎生期接触抗原的免疫细胞被禁忌，成为禁忌株----耐受形成禁忌细胞被激活，引发自身免疫反应（1）异物性:异种物质:病原微生物、异种蛋白、药物种系关系相差越远，免疫原性越强同种异体:血型抗原、血清蛋白自身物质:精子、眼晶体蛋白、脑组织（2）理化性状:

分子大小:大，强稳定,存留时间长特殊化学功能基因(表位)多化学组成：结构越复杂，免疫原性越强芳香族氨基酸>直链氨基酸物理性状：聚合状态>单体状态

颗粒性抗原>可溶性抗原（3）分子构象和易接近性

氨基酸残基在侧链的位置不同，其免疫原性不同。2.机体因素遗传因素年龄性别生理状态3.免疫方式途径、次数、佐剂的使用皮内＞皮下＞腹腔、静脉＞口服三、抗原的特异性与交叉反应

特异性体现在两方面特异性是免疫学诊断和治疗的基础特异性的结构基础----抗原决定簇1.抗原决定族(AntigenDeterminant,AD)

概念：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学集团，又称为表位（epitope）AD的数目、性质和空间构象决定抗原特异性（1）顺序决定簇和构象决定簇顺序决定簇（线性决定簇）：一段序列相连的氨基酸片段形成多在抗原分子内主要由T识别，B也可识别构象决定簇：序列上不相连，由天然构象形成位于分子内部由B识别AD的分类降解B/TB激活（2）T细胞表位和B细胞表位T细胞表位：

TCR识别必须经降解加工处理后才能被T细胞识别线性决定簇B细胞表位：

BCR识别或抗体识别并结合直接识别

构象决定簇或线性决定簇

AD的分类

（3）功能决定簇和隐蔽决定簇功能性抗原决定簇：位于表面的、易被淋巴细胞识别的、可启动免疫应答的决定簇

免疫优势集团隐蔽性抗原决定簇：为于分子内部的，不能引起免疫应答的决定簇AD的分类（4）载体决定簇和半抗原决定簇

半抗原只有结合到载体蛋白上才能诱导产生抗载体蛋白的抗体和抗半抗原的抗体。AD的分类2.抗原的结合价抗原分子中能和抗体分子结合的AD的数目单价Ag双价Ag多价Ag3.共同抗原和交叉反应

共同抗原（commonAg）交叉反应:临床误诊四、抗原的分类

根据免疫原性来源与机体亲缘关系

诱导B细胞免疫应答中对T的依赖性

（一）根据免疫原性完全抗原：既有免疫原性，又有免疫反应性半抗原：无免疫原性，只有免疫反应性（二）来源与机体亲缘关系1.

异种抗原(xenoantigen)2.同种抗原(alloantigen)3.

自身抗原（autoantigen）（三）免疫应答中对T细胞的依赖性

胸腺依赖性抗原（TD-Ag）胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）胸腺依赖性抗原（TD-Ag）需有T细胞辅助决定簇种类多、排列无规律可引起体液免疫和细胞免疫可产生IgM、IgG型抗体（以IgG为主）有免疫记忆胸腺非依赖性抗原（TI-Ag）不需有T细胞辅助决定簇数目多、排列有规律仅产生IgM型抗体不能引起细胞免疫无免疫记忆五、医学上的重要抗原异种抗原同种异型抗原自身抗原肿瘤抗原其他1.

异种抗原:(xenoantigen)

（1）

病原微生物及其代谢产物：外毒素-(Ag)-动物-免疫血清(抗毒素)类毒素(toxiod)-(Ag)甲醛脱毒后的外毒素其抗原性不变（2）

免疫血清:两重性（3）异嗜性抗原：存在于不同种系动物间共同抗原—病理损伤、协助诊断2.同种异型抗原:

（1）

红细胞抗原(血型抗原):20种以上ABO血型系统:体内存在天然的血型抗体Rh血型系统:R

h抗原—恒河猴红细胞抗原体内无天然的Rh抗体新生儿溶血症（2）

主要组织相容性抗原：白细胞抗原(HLA)3.

自身抗原:正常:隐蔽的（眼的晶体蛋白）异常:修饰的、病毒、药物、辐射禁忌株复活-自身免疫病4.肿瘤抗原肿瘤特异性抗原Ag(TSA)肿瘤相关抗原(TAA):AFP5.其他变应原超抗原：是一类可直接结合抗原受体，激活大量T细胞或克隆，并诱导强烈免疫应答的物质超抗原普通抗原单细胞克隆应答1:104-1:105超抗原多克隆应答1:4-1:1069免疫系统的组成免疫器官：中枢免疫器官、外周免疫器官免疫细胞：参与免疫反应的各种细胞免疫分子：抗体、补体、细胞因子表3-670一、免疫器官

IMMUNEORGANS组成：中枢免疫器官、外周免疫器官及组织

功能：不同的免疫器官执行不同的免疫功能

免疫器官与组织7172（一）中枢免疫器官

CentralImmuneOrgans组成：人类包括骨髓和胸腺，禽类还有腔上囊功能：是免疫细胞的产生、分化、发育、成熟场所，对外周免疫器官的发育及全身免疫功能起调节作用731、骨髓(bonemarrow)

(1)结构：骨髓微环境:由骨髓基质细胞(MФ、血管内皮细胞、纤维母细胞及脂肪细胞)、分泌的细胞因子及外基质组成。(2)功能：是造血器官，各种细胞的发源地。也B细胞分化成熟及免疫应答产生抗体的场所。

742、法氏囊（buysaofFabricius）禽类特有的中枢免疫器官B细胞分化成熟的场所753、胸腺(thymus)

(1)胸腺的结构：由胸腺细胞和胸腺基质细胞组成。胸腺结构图7677(2)胸腺的功能：

1.T细胞分化成熟的场所2.免疫调节功能

78（二）外周免疫器官与组织1、淋巴结(lymphnode)(1)淋巴结的结构

皮质区浅皮质区主要是B细胞居留、成熟、分化、浆细胞场所

——非胸腺依赖区深皮质区：T细胞居住区——胸腺依赖区2.髓质区：各种细聚集地。淋巴结结构图7980(2)淋巴结的功能1.淋巴细胞定居场所2.免疫应答发生的场所3.完成淋巴细胞再循环：概念P544.滤过淋巴液

812、脾脏(spleen)(1)脾脏的结构白髓、红髓及二者交界处的边缘区组成白髓：分小动脉周围淋巴鞘和淋巴滤泡两部分，主要由T淋巴细胞构成。红髓：于白髓周围，分脾索和脾窦，脾索主要为B细胞区，脾窦含MΦ、红细胞边缘区：红髓及白髓交界处，为淋巴细胞再循环通道(含T、B、MΦ)结构图8283(2)脾脏的功能淋巴细胞定居场所：T细胞于小动脉周围淋巴鞘，B细胞于淋巴滤泡。免疫应答发生的场所：活化T、B细胞，对抗原产生效应。造血功能：胚胎期参与造血84参与淋巴细胞再循环：血中淋巴细胞白髓红髓血流。

滤过血液：清除病原体、突变和衰老的自身细胞

T/B细胞移居合成免疫活性的物质853、黏膜相关淋巴组织(1)黏膜相关淋巴组织的结构有结构的淋巴组织：小肠派氏集合淋巴结、肠细膜淋巴结、扁挑体、阑尾、微皱褶细胞、淋巴小结等。弥散淋巴组织：上皮淋巴细胞、粘膜固有层淋巴细胞(2)黏膜相关淋巴组织的功能屏障、下调应答、定向淋巴运输作用864、皮肤相关淋巴组织皮肤相关淋巴组织又称皮肤免疫系统。朗格汉斯细胞：具有很强的吞噬、提呈、递呈抗原给T细胞的能力。还存在有T细胞、巨噬细胞、肥大细胞既是免疫的激发部位、又是免疫应答效应部位(Ⅳ型超敏反应)。875、淋巴细胞再循环（1）.淋巴细胞再循环的途径：多条途径：小静脉淋巴结输出淋巴管、胸导管进入左骨下静脉血流脾脏动脉周围淋巴鞘红髓再入血流。毛细血管后小静脉黏膜组织引流淋巴管返回淋巴结(使淋巴循环和血流循环互相沟通、淋巴细胞畅流全身)

淋巴细胞再循环示意图8889（2）.淋巴细胞再循环的意义

随时协调炎症部位的免疫效应(使淋巴细胞在体内各淋巴组织及器官合理分布)

各淋巴组织补充新的淋巴细胞

90二、免疫细胞概念主要的免疫细胞1、造血干细胞2、淋巴细胞3、抗原递呈细胞4、其他免疫相关细胞91（一）、造血干细胞存在于骨髓、脾脏、淋巴结包括原始干细胞、定向干细胞书上图3-692（二）、淋巴细胞多能造血干细胞分化而成T淋巴细胞：在胸腺（thymus）内发育B淋巴细胞：在骨髓或禽法氏囊中发育第三群淋巴细胞：不具有T/B表面标志和特征包括自然杀伤细胞、淋巴因子活化的杀伤细胞931、T淋巴细胞内容：T细胞在胸腺内的发育过程T细胞的表面标志T细胞亚群94（1）T细胞在胸腺内的发育过程三个阶段：早期T细胞发育阶段阳性选择阶段阴性选择阶段95早期T细胞发育阶段CD4-CD4+CD8-CD8+双阴性细胞（DN）双阳性细胞（DP）96阳性选择阶段在胸腺皮质区内进行TCR能与MHC识别并结合的DP细胞继续分化、发育-----单阳性细胞（SP）TCR不能与MHC识别并结合的DP细胞发生凋亡MHC在阳性选择中起重要作用：

MHC-I-------CD8+MHC-II------CD4+97阴性选择阶段在胸腺髓质内进行TCR不能识别或低亲和力结合自身抗原肽的SP继续分化发育TCR能识别并高亲和力结合自身抗原肽的SP被清除获得自身耐受性9899（2）T细胞的表面标志表面受体：能与相应配基结合的结构表面抗原：用特异性抗体检测的物质100T细胞表面受体T细胞抗原受体：识别抗原绵羊红细胞受体：E受体，CD2分子细胞因子受体：与多种细胞因子结合的结构促分裂原受体：多种识别促分裂原的受体101102①T细胞抗原受体（TCR）103TCR:T细胞特有的抗原受体，是T细胞识别抗原的功能性结构类型：αβTCR、γδTCR结构：胞外段、跨膜段、胞内段功能区：V区、C区抗原结合部位：6个CDRMHC限制性：CDR1、CDR2----α螺旋104105γδTCR与αβTCR结构类似αβTCR多样性程度高106107②绵羊红细胞受体又称E受体，是人类T细胞特有的表面标志之一，是CD2分子。E花环：可与绵羊红细胞结合形成玫瑰花样的细胞集团，检测外周血T细胞数量108③细胞因子受体（CKR）能与多种细胞因子结合IL-1R,IL-2R,IL-4R,IL-6R,IL-8R109④促分裂原受体识别促分裂原刺激多克隆T、B细胞发生有丝分裂110T细胞表面抗原HLA抗原：人类主要组织相容性抗原白细胞分化抗原：CD分子或CD抗原111①HLA抗原人类的主要组织相容性抗原，与器官移植有重要关系。112②白细胞分化抗原CD分子：CD3,CD4,CD8,CD11,CD28等113CD3和

链组成：CD3---

,

链-----orη结构：胞内区含有ITAM（immunoreceptortyrosinebasedactivationmotif）结构功能：向胞内传导抗原活化信号特点：所有TCR复合体含有相同的CD3和

链114

协同受体：CD4、CD8

CD4----MHC-II（β2）

receptorofHIV功能：协助T细胞识别抗原；参与T细胞信号转导D1D2D3D4115116117结构：CD8α-CD8β；CD8α-CD8αCD8----MHC-I(α3)功能：协助T细胞识别抗原；参与T细胞信号转导

协同受体：CD4、CD8

118协同刺激受体CD2分子：与绵羊红细胞结合，是T细胞表面的黏附分子，又称淋巴细胞功能相关抗原－2（LFA-2），表达于90%以上的成熟T细胞CD2（LFA-2）-配体LFA-3（CD58）产生协同刺激信号，参与T细胞活化119CD28：表达于未致敏T细胞，与APC表面的B7(CD80/CD86)结合----传导协同刺激信号（第二信号）120121（3）T细胞亚群根据CD4/CD8分类：CD3+CD4+CD8-T--CD4+T:Th（helpTcell)CD3+CD4-CD8+T--CD8+T:Tc（cytotoxicTcell,CTL)、Ts（surpressorTcell)表达

TCR识别的抗原肽及递呈抗原肽的MHC分子不同。122根据TCR分类：

Tcells:IEL

Tcells:CD4+T:ThCD8+T:Tc,Ts123

T和

T的比较----------------------------------------------------------特征

T细胞

T细胞----------------------------------------------------------TCR

多样性高多样性低外周血

85-95%5-15%

组织外周粘膜上皮

124

表型

T细胞

T细胞CD3+CD2+100%100%CD4+CD8-60%-65%1%CD4-CD8+30-35%50%CD4-CD8-<5%

50%MHC限制经典MHCMHC类似分子----------------------------------------------------------------------------

125

根据T细胞功能分类：

1.Th(helpTcells):CD4+2.Tc(cytotoxicTcells):CD8+3.Ts(suppressorT):CD4+TorCD8+T4.TDTH(delayedtypehypersensitivityTcells)：CD4+TorCD8+T5.NK1.1+T1261.CD4+Thcell:产生细胞因子Th1:IL-2,IFN-,TNF------CMITh2:IL-4,5,10------HITh3:TGF-127128Th1和Th2比较Th0Th1Th2IFN-++++-IL-2++++-TNF-++++-TNF-++++++IL-4+-++IL-5+-++IL-10+-++CMI+++-HI+-+++129

2.CD8+Tc（CTL):

杀伤靶细胞释放穿孔素、颗粒酶诱导靶细胞凋亡1301313.Tscell:IL-10,TGF----CD4+orCD8+4.TDTH:主要是CD4+Th1，少数为CD8+T(DTH:delayedtypehypersensitivity)5.NK1.1+T:表达TCR、CD3和NKR.P1C(人)或NK1.1(小鼠)1322、B淋巴细胞内容：B细胞的分化与发育B细胞的表面标志B细胞表面抗原B细胞亚群133（1）B细胞的分化与发育在骨髓中的分化在外周淋巴器官中的分化134135

①

在骨髓中的分化---Ag独立性多能干细胞祖B细胞：表达CD45，胞质内出现μ链前B细胞：合成替代轻链未成熟B细胞：表达IgM，经历阴性选择成熟B细胞：IgM、IgD同时表达

136137

②

在外周淋巴器官中的分化----

Ag依赖性初始B浆细胞记忆B细胞138139（2）B细胞的表面标志B细胞抗原受体（BCR）:识别抗原IgGFc受体（FcγR）补体受体（CR）参与B细胞活化促分裂原受体白细胞介素受体（IL-R）140141①B细胞抗原受体（BCR）膜表面免疫蛋白（SmIg），包括SmIgM,SmIgD可直接识别完整的天然抗原与Igα、Igβ异二聚体结合为复合受体分子142BCR（Bcellrecptor）B细胞特有的抗原受体，是B细胞识别抗原的功能性结构膜型Ig：胞外段、跨膜段、胞内段功能区：V区、C区抗原结合部位：6个CDRMHC限制性143Igα-Igβ异二聚体Igα（CD79a）-Igβ（CD79b）属于小分子跨膜蛋白参与BCR装配及在细胞膜的表达胞内含有ITAM结构，传递抗原信号（第一信号）诱导表达CD40144BCR复合体组成:BCR(mIgD、mIgM)、2Igα-Igβ异二聚体功能：识别抗原、传递抗原信号145146SmIg是表面抗原受体，又是B细胞表面抗原，能与免疫球蛋白抗体特异性结合可用荧光色素标记的抗免疫球蛋白抗体来检测B细胞。书上图3-8147②IgGFc受体能与IgGFc段结合，FcγRFcγR还可在其它免疫细胞上表达促进B细胞活化调理吞噬作用（在中性粒细胞、巨噬细胞）介导ADCC作用（在NK细胞）148③补体受体（CR）能与补体裂解片段结合CRI（CD35）:与C3b结合CRII（CD21）:C3d、EB病毒的受体促进B细胞活化CRI可介导免疫黏附作用（在红细胞、血小板表面表达）149150④促分裂原受体⑤白细胞介素受体151（3）B细胞表面抗原HLA抗原：促进B细胞活化和免疫应答白细胞分化抗原（CD抗原）：参与B细胞活化、增值、分化有CD19、CD20、CD21、CD79a、CD40、CD80等，作用152T细胞与B细胞表面的膜分子抗原受体复合体协同受体协同刺激受体其他153（4）B细胞亚群及其功能Ｂ１：表达CD5Ｂ２：不表达CD5154ComparisonofB1andB2cells---------------------------------------------------------------------------B1B2BCRmIgMmIgM、mIgD

CD5+-

再生方式自我更新来自骨髓前B细胞识别抗原TIAg、自身AgTDAg

再次应答-+--------------------------------------------------------------------------------155156B细胞功能1.产生抗体2.递呈抗原3.分泌细胞因子4.参与免疫调节157T、B细胞的主要表面标志：表3-71583、第三群淋巴细胞一类不具有T、B淋巴细胞表面标志和特征的淋巴细胞。自然杀伤细胞淋巴因子活化的杀伤细胞159（1）自然杀伤细胞（NKcell）表面标志有CD2（E受体），CD16（IgGFc受体）、CD56、CD57功能：ADCC，调节免疫功能非特异性杀伤病毒、细菌感染的细胞和肿瘤细胞，在病毒、细菌或寄生虫感染早期及早期突变的肿瘤细胞监视中发挥重要作用。160161（2）淋巴因子活化的杀伤细胞

（LAKcell）IL-2诱导抗肿瘤作用1623、抗原递呈细胞（APC）概念种类Tcells不能识别初始抗原YYBYYYYYYYBYTYT活化增殖、产生抗体无增殖无CK产生BCR交联YBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAg抗原必须经过加工递呈才能被T细胞识别YT

Tcellresponse无应答无应答无应答无应答SolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAg抗原肽-MHC复合物抗原加工、递呈基本内容基本概念抗原递呈细胞的种类抗原加工和递呈的途径抗原加工递呈的生理意义一、基本概念抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成能与MHC分子结合的肽的过程。抗原递呈：MHC分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供T细胞识别的过程。内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，包括自身抗原和非己抗原----MHCⅠ分子递呈。外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子递呈。二、抗原递呈细胞的种类APC：即抗原递呈细胞，表达MHC和协同刺激分子，能够摄取、加工、处理抗原，并把抗原肽递呈给T细胞的一类特殊的细胞群，包括DC、巨噬细胞、活化的B细胞和其他非专职APC。APC的分类：非专职APC：内皮细胞、上皮细胞、纤维母细胞及脑内小胶质细胞等。专职APC：树突状细胞（DC）、巨噬细胞（MФ

）、活化的B细胞1.树突状细胞(dendriticcell,DC)由美国学者Steinman于1973年发现，因其伸出树枝样突起而得名。1993年Inaba等用GM-CSF体外扩增获得成功。根据来源：分为髓系来源的DC和淋巴系来源的DC。根据分布：淋巴组织中的DC(并指状DC，边缘区DC）；非淋巴样组织中的DC（间质性DC、郎格罕斯细胞）；体液中的DC（隐蔽细胞，血液DC）

图2-4呈集落悬浮生长的成熟DC（×400）Fig2-4MatureDCsuspendedinmediabycolony（×400）

图2-5呈散在生长的成熟DC（×400）

Fig2-5scatteredmatureDC（×400）

DC的特点及功能：通过形态学、组合性表面标志及在混合淋巴细胞反应中能够刺激初始T细胞增殖鉴定。人DC的主要特征性标志为CD11c、CD1a、CD83，是惟一能激活初始T细胞的APC。是目前所知的机体内功能最强的APC，其抗原递呈功能是巨噬细胞的10-100倍。通过三种方式摄取抗原：巨吞饮、受体介导的内吞作用、吞噬作用。未成熟DC与成熟DC的区别：摄取抗原的能力降低。抗原加工、递呈功能增强。MHC、协同刺激分子（CD80、CD86）、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）表达上调。刺激T细胞增殖的能力增强。2.巨噬细胞（macrophage,MФ）由血液中的单核细胞分化而来。具有强大的吞噬功能（大吞噬细胞）。可通过三种方式摄取抗原：巨吞饮、受体介导的内吞作用、吞噬作用。不能活化未致敏T细胞。静止状态几乎不表达

MHC和协同刺激分子。3.B细胞主要加工和递呈可溶性抗原。通过两种方式摄取抗原：胞饮、受体介导通过BCR高效摄取抗原，具有浓集抗原的作用。组成性表达MHCII类分子，但不表达协同刺激分子。三、抗原加工和递呈的途径经典途径：

MHCⅠ类分子递呈内源性Ag----CD8+TMHCⅡ类分子递呈外源性Ag------CD4+T非经典途径-----交叉致敏

（一）外源性抗原的加工递呈又称为MHCⅡ类途径。分为抗原的摄取、加工、MHCⅡ类分子的合成与转运、MHCⅡ类分子荷肽、递呈几个阶段。1.外源性抗原的摄取通过胞吞外源性抗原由细胞外进入细胞内，形成内体。内体：胞吞的抗原被质膜包围形成的空泡，是外源性抗原加工的场所。内体经历早期、中期、晚期内体几个阶段，逐渐成熟，最终与溶酶体融合。2.外源性抗原的加工外源性抗原在内体的酸性环境和各种组织蛋白酶的作用下被降解成适于与MHCⅡ类分子结合的肽。3.MHCⅡ类分子的生物合成和转运合成场所：粗面内质网α/β二聚体与Ii链结合，形成Ii3α3β3Ii链：Ia分子相关的不变链（Ia-associatedinvariantchain,Ii链）CLIP：Ii链中81-104位氨基酸残基的特殊肽段结构，能与所有MHCⅡ类分子的抗原结合槽以不同亲和力结合，称为Ⅱ类分子结合的不变肽链（classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)Ii链的作用：帮助II类分子折叠和装配阻止II类分子与ER中新合成的肽或内源性抗原肽结合引导II类分子进入内体4.MHCⅡ类分子荷肽荷肽：MHC分子与抗原肽结合的过程，在MⅡC和CⅡV中进行。MⅡC和CⅡV：MⅡC即MHCⅡ

类区室（MHCclassⅡcompartment)，CⅡV即含MHCⅡ类分子的空泡（MHCclassⅡ-cintainingvesicles),是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的内体。

MHCⅡ类分子荷肽过程：（1）蛋白水解酶降解Ii链，CLIP与II类分子结合。（2）HLA-DM分子与HLAII-CLIP复合物结合。（3）CLIP脱离抗原结合槽，抗原结合槽处于开放状态。（4）具有合适锚定基的高亲和力外源性抗原肽进入抗原结合槽，HLA-DM解离。5.外源性抗原的递呈通过胞吐作用，空泡膜与细胞膜融合，外源性抗原肽-II类分子表达于APC表面，供CD4+T细胞识别。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessing1005075250%ofmax.Tcellresponse10-110-210-3Antigen

gml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponseProteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpHActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessingNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchainInvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplexApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite.ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIPEndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvariantchainpeptide(CLIP)(

inv)3complexesdirectedtowardsendosomesbyinvariantchainCathepsinLdegradesInvariantchainCLIPblocksgrooveinMHCmoleculeMHCClassIIcontainingvesiclesfusewithantigencontainingvesiclesRemovalofCLIP?Howcanthepeptidestablybindtoafloppybindingsite?CompetitionbetweenlargenumberofpeptidesHLA-DMHLA-DRHLA-DMassistsintheremovalofCLIPHLA-DM:CrystallisedwithoutapeptideinthegrooveInspacefillingmodelsthegrooveisverysmallHLA-DMHLA-DRSinglepocketin“groove”insufficienttoaccommodateapeptideMultiplepocketsingroovesufficienttoaccommodateapeptideHLA-DMcatalysestheremovalofCLIPMIICcompartmentHLA-DMReplacesCLIPwithapeptideantigenusingacatalyticmechanism(i.e.efficientatsub-stoichiometriclevels)DiscoveredusingmutantcelllinesthatfailedtopresentantigenHLA-DOmayalsoplayaroleinpeptideexchangeSequenceincytoplasmictailretainsHLA-DMinendosomesHLA-DMHLA-DRMIICcompartmentsortspeptide-MHCcomplexesforsurfaceexpressionorlysosomaldegradationSurfaceexpressionofMHCclassII-peptidecomplexesExportedtothecellsurface(t1/2=50hr)Senttolysosomesfordegradation（二）内源性抗原的加工递呈又称为MHCⅠ类途径。分为内源性抗原的加工、转运、MHCⅠ类类分子荷肽、递呈几个阶段。1.内源性抗原的加工蛋白酶体：一种存在于大多数细胞内的大分子多重蛋白酶复合体蛋白酶体将胞内蛋白质降解，在LMP2和LMP7的作用下产生6-10个氨基酸残基的肽。2.内源性抗原肽的转运由TAP选择性的将8-15个氨基酸残基的肽转运到内质网。TAP分子位于内质网膜上，其跨膜段在内质网膜上环绕形成跨膜孔道。3.MHCⅠ类分子荷肽在内质网中进行在钙联蛋白、钙网蛋白的协助下折叠形成α/β2m二聚体，通过TAP1相关蛋白的作用结合于内质网孔道的内侧口，并与内源性抗原肽结合。4.内源性抗原肽的递呈结合了肽的I类分子在高尔基体中与TAP1相关蛋白解离，通过外吐空泡运送到细胞表面，供CD8+T细胞识别。DegradationintheproteasomeThecomponentsoftheproteasomeincludeMECL-1,LMP2,LMP7ThesecomponentsareinducedbyIFN-

andreplaceconstitutivecomponentstoconferproteolyticproperties.LMP2&7encodedintheMHCProteasomecleavesproteinsafterhydrophobicandbasicaminoacidsandreleasespeptidesintothecytoplasmCytoplasmiccellularproteins,includingnon-selfproteinsaredegradedcontinuouslybyamulticatalyticproteaseof28subunitsCrystalStructureOfThe20sProteasomeFromYeastViewEndonENDOPLASMICRETICULUMCYTOSOLPeptideantigensproducedinthecytoplasmarephysicallyseparatedfromnewlyformedMHCclassINewlysynthesisedMHCclassImoleculesPeptidesneedaccesstotheERinordertobeloadedontoMHCclassImoleculesERmembraneLumenofERCytosolTransportersassociatedwithantigenprocessing(TAP1&2)Transporterhaspreferencefor>8aminoacidpeptideswithhydrophobicCtermini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideERmembraneLumenofERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-bindingcassette(ABC)domainHydrophobictransmembranedomainPeptideantigensfromproteasomeEndoplasmicreticulumCalnexinbindstonascentclassI

chainuntil

2-MbindsTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideB2-MbindsandstabilisesfloppyMHCTapasin,calreticulin,TAP1&2formacomplexwiththefloppyMHCCytoplasmicpeptidesareloadedontotheMHCmoleculeandthestructurebecomescompactMaturationandloadingofMHCclassIFateofMHCclassISenttolysosomesfordegradationExportedtothecellsurfaceEndoplasmicreticulumTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2HSVproteinblockstransportofviralpeptidesintoERSenttolysosomesfordegradationEvasionofimmunitybyinterferencewithendogenousantigenprocessing（三）非经典递呈途径----交叉递呈MHCI类分子也能递呈外源性抗原，MHCII类分子也能递呈内源性抗原。不是抗原递呈的主要方式。四、抗原加工递呈的意义实现免疫系统对非己抗原的免疫监视作用免疫调节作用218基本内容免疫应答的概念及基本过程B细胞介导的体液免疫应答T细胞介导的细胞免疫应答免疫耐受免疫应答的调节219一、免疫应答的概念及基本过程概念：书66页免疫应答的类型1、特异性和非特异性免疫应答2、正免疫和负免疫应答3、细胞免疫和体液免疫应答4、正常免疫和异常免疫应答220特异性和非特异性免疫应答↗屏障结构（物理、解剖、生物）↗非特异性Ir→免疫细胞（NK、Mф、DC、中性粒细胞、γδT细胞、B1细胞）广义↘免疫分子（补体、CK、溶菌酶等）

↘特异性Ir→体液免疫应答(HI)—T细胞介导

↘细胞免疫应答(CMI)—B细胞介导221根据免疫细胞接受Ag刺激后的反应状态，分为:↗正常—抗感染、抗肿瘤正应答→异常—超敏反应、自身免疫

负应答→正常—自身耐受

↘异常—非己抗原耐受正免疫应答和负免疫应答222细胞免疫和体液免疫应答根据参与细胞的类型和效应分为：（1）B细胞介导的体液免疫（HI）（2）T细胞介导的细胞免疫（CMI）223免疫应答的场所：外周免疫器官，如淋巴结和脾免疫应答的基本过程：1、感应阶段2、反应阶段3、效应阶段224免疫应答的过程：感应阶段（抗原识别阶段）：指APC对抗原性异物的捕获、加工处理和递呈以及特异性淋巴细胞对递呈抗原的识别。反应阶段（活化、增殖和分化阶段）：识别抗原后的淋巴细胞在双信号刺激及细胞因子的作用下发生活化、增值、分化为致敏淋巴细胞和浆细胞的阶段。效应阶段：指浆细胞分泌的抗体和致敏淋巴细胞释放效应性淋巴因子或直接发挥特异性细胞杀伤作用的过程。225抗原识别阶段抗原递呈细胞对抗原的识别、摄取和处理根据抗原的来源可将抗原分为外源性和内源性抗原两种2261、对外源性抗原的识别、摄取和处理巨噬细胞等对外源性抗原的识别大多是随机捕获，无特异性识能力，也可通过细胞膜上的受体如FcR，C3bR捕获抗原并摄入细胞内，摄取方式有吞噬，吞饮、吸附和调理等。227

抗原被摄取后，经内化，形成吞噬体，吞噬体与溶酶体融合形成吞噬溶酶体或内体，外源性抗原在内体的酸性环境中被水解为抗原肽段，同时，在内质网中新合成的MHCⅡ类分子转运到内体与其内具有免疫活性的多肽结合，形成抗原肽与MHCⅡ类分子的复合物，然后被高尔基体运送至抗原递呈细胞的表面供TH细胞所识别。228229B细胞可非特异性的吞饮抗原物质，也可借助其抗原受体特异性的与抗原表位结合，然后细胞膜将抗原和受体卷入细胞内，抗原载体部分在B细胞内被加工处理后，以与MHCⅡ类分子复合物的形式，运送到B细胞表面，外露的载体部分可供TH细胞的TCR所识别。2302312、对内源性抗原的识别、摄取与处理以病毒感染细胞为例，病毒在细胞内繁殖后产生的病毒蛋白，被蛋白酶体(proteasome)摄取并酶解成肽段，抗原肽段与内质网中合成的MHCI类分子结合，所形成的多肽-MHCI类分子复合物被高尔基体运至细胞表面供细胞毒性T细胞所识别。232233T、B淋巴细胞对抗原的识别l.T细胞对抗原的识别对外源性和内源性抗原的识别分别是由两类不同的T细胞执行的，即识别外源性抗原的细胞为CD4+的TH细胞，识别内源性抗原的细胞为CD8+的细胞毒性T细胞(CTL)。T细胞识别抗原的分子基础是其抗原受体(TCR)和抗原递呈细胞的MHC分子，它不能识别游离的、未经抗原递呈细胞处理的抗原物质，只能识别经抗原递呈细胞处理并与MHCⅠ类和Ⅱ类分子结合了的抗原肽段，这称为MHC的限制性(MHCrestriction)。234(l)TH细胞对外源性抗原的识别

TH细胞依靠其细胞表面的抗原受体——TCR，识别抗肽MHCⅡ类分子复合物，与此同时,还有多