药理学全套课件

藥理學總論

GeneralPrinciples

Chapter1.

IntroductionChapter2.

PharmacodynamicsChapter3.

PharmacokineticsChapter4.

Factorsaffectingdrugefficacy緒論Aboutpharmacology藥物代謝動力學Whatthebodydoestoadrug藥物效應動力學Whatadrugdoestothebody

影響藥物效應的因素HowtouseadrugrationallyChapter1.Introduction(緒論)一、藥理學的任務和內容二、藥理學的發展史三、新藥的藥理學研究第1節藥理學的任務和內容Pharmacologyisthescienceofstudyingtheinteractionsbetweendrugsandthebody.研究藥物與機體相互作用及其作用規律的科學。1.藥理學Pharmacology藥物效應動力學（Pharmacodynamics）藥物代謝動力學（Pharmacokinetics）作用、作用機制吸收、分佈、代謝、排泄DrugAdministrationDrugConcentrationinSystemicCirculationDruginTissuesofDistributionDrugMetabolismorExcretedDrugConcentrationatSiteofActionPharmacologicEffectClinicalResponseToxicityEfficacyPharmacokineticsPharmacodynamicsAbsorptionDistributionElimination

2.藥物

(Drugs)Adrugisachemicalsubstancethatcanmodulatethecurrentphysiologicalstatusofabiologicalsystem.achemicalwhichisutilizedforthediagnosis,preventionandcureofanunwantedhealthcondition(definitionbyFDA)能夠影響機體的生理狀態，用於診斷、預防、治療疾病的物質。

藥物的來源

SourceofdrugsAncient：★

Naturalproducts

(Plants,AnimalsandMinerals)Modern

：★

Activeprinciplesofnaturalproducts

★

ArtificialSynthetics3.藥物、毒物與食物的關係食物藥物毒物如：食鹽、蛇毒等。闡明藥物的藥效學、藥動學4藥理學的任務創造、尋找新藥闡明生命化學過程第2節藥理學的發展史

(HistoricalHighlights)本草與草醫草藥學的貢獻

《本草綱目》2.現代藥理學的形成與發展

18世紀末~19世紀3.現代藥理學的快速發展與分支學科

20世紀30年代以後

“神農本草經”(ShengNong’sHerbalClassic)我國2700BC，草藥方劑治病漢代(206BC~220)正式編撰“神農本草經”

（大約西元一世紀成）載藥365種，不少流傳至今，如人參、甘草、當歸、麻黃、大黃歷代均有修訂、增補，愈臻完善曆27年,明末1578年完成52卷，190萬字收藥1892種 插圖1160幅藥方11000條英、日、德、俄、法、拉丁7種文字“本草綱目”（CompendiumofMateriaMedica)李時珍18世紀末生理學和化學發展為現代藥理學發展奠定基礎法國生理學家FrancoisMagendie(1783-1855)研究哺乳動物生理學1806年德國藥劑師FredrickSurturner(1783-1841)從罌粟中分離出嗎啡。純化合物的出現使能重複定量給藥，從而產生科學藥理學ClaudeBernard(1813-1878)

：證實箭毒（arrowpoison，curare）作用於神經-肌肉接頭，藥物作用機制的最早研究RudolfBuchheim(1820-1879)：藥物作用為細胞和藥物相互作用所致，“受體”理論前驅建立第一個藥理學實驗室，寫出第一本藥理學教科書，德國第一位藥理學教授OswaldSchmiedeberg(1838-1921)

：德國藥理學家，現代藥理學創始人，提出一系列藥理學概念；構效關係藥物受體選擇性毒性第3節新藥的藥理學研究新藥

我國未生產過的藥品；

已生產過的藥品改變劑型、給藥途徑、增加新適應症或新複方製劑。新藥研究

臨床前研究：藥學、藥效學、藥動學、毒理學；

臨床研究：上市前進行I期、II期、III期臨床試驗；

售後調研(IV期臨床試驗)：上市後進行。合成篩選TheLongRoadtoaNewMedicineI期臨床試驗II期臨床試驗III期臨床試驗臨床前安全有效性藥物製劑候選化合物初步安全有效性研究設計申請證書上市ProcessofDrugDevelopmentidea2021第一節藥物分子的跨膜運動

生物膜是細胞外表的質膜和細胞內的各種細胞器膜如核膜、線粒體膜、內質網膜和溶酶體膜等的總稱。

藥物的體內吸收、分佈、代謝及排泄時都要通過各種細胞膜(生物膜，有的是具有單層結構的膜（小腸），具有多層結構的膜（皮膚）。22簡單擴散載體轉運主動轉運易化擴散一、藥物跨膜轉運的類型：23二、藥物通過細胞膜的方式24

（一）濾過（被動轉運）又稱水溶擴散

（二）簡單擴散

(simpleediffusion)又稱脂溶擴散(1ipiddiffusion)

分子（非解離型）極性低，疏水，溶於脂，可通過膜的分子多，通過膜的藥物越多

離子（解離型）極性高，親水，不溶於脂，不易通過膜的脂質層，通過膜的藥物少，難以擴散。因而被限制在膜的一側，此種現象稱為離子障(iontrapping)。25

簡單擴散達到動態平衡時，解離型和非解離型藥物的比值。26注：1、非解離型藥物的多少，取決於藥物的解離常數(Ka)和體液的pH，

2、式中pKa是解離常數(Ka)的負對數值

3、pKa等於弱酸性或弱鹼性藥物在50％解離時溶液的pH值。

27

（1）弱酸性藥物在胃液中非離子型多，在胃中即可被吸收。

如阿司匹林

（2）弱鹼性藥物在酸性胃液中離子型多，主要在小腸（腸液pH7.4)吸收。如：利舍平為弱鹼，pKa為6.6，

（3）強酸、強鹼，以及極性強的季銨鹽，可全部解離，故不易透過生物膜，而難於吸收。28

（三）載體轉運:有主動轉運和易化擴散兩種方式。特點：

①轉運物質有選擇性(selectivity)②具有飽和性(saturation)③具有競爭性(competition)，並可發生競爭性抑制(competitiveinhibition)。

④載體(P—糖蛋白)轉運主要發生在腎小管、膽道、血腦屏障和胃腸道的藥物轉運過程中29

1、主動轉運（逆流轉運）

1）、需要消耗ATP

2）、轉運需要膜上特異性載體蛋白的參與

3）、分子或離子可由低濃度或低電位差的一側轉到較高的一側。

4）、缺氧或抑制能量產生的藥物抑制主動轉運30

2、易化擴散

又稱載體轉運（被動轉運）。特點：●通過細胞膜上的某些特異性蛋白質-通透酶幫助而擴散，不需供應ATP；不逆電化學梯度。

三、影響藥物透過細胞膜的因素：

細胞膜面積、血流速度、pH、藥濃度差、藥物脂溶度等31第二節藥物的體內過程一、吸收(absorption)藥物從用藥部位進入血液迴圈的過程（一）胃腸道給藥

首關消除(firstpasselimination)

胃腸道各部位的吸收面大小(m2)口腔0.5-l.0直腸0.02胃0.1-0.2選擇性(小腸100大腸0.04-0.0732

（二）吸入（呼吸道給藥）

肺泡表面積大(達200m2)），鼻咽部的局部治療，如抗菌、消炎、祛痰噴霧劑（三）局部用藥經皮(transdermal)給藥可把藥物製成貼皮劑，如硝苯地平貼皮劑（四）舌下給藥

（五）注射給藥33二、分佈(distribution)及影響因素

藥物吸收後，通過各種生理屏障,經血液轉運到組織器官的過程稱分佈。（一）血漿蛋白結合D+PDP

競爭置換結合型99%游離型1%

結合型98%游離型2%再分佈胞內外分佈pH7.4pH7.03436

（二）局部器官血流量血流豐富的器官（三）組織的親和力（四）體液pH和藥物的解離度

37

解脂透吸擴細細尿排離溶過收散胞胞出量度性膜力內外弱酸藥＋酸↓↑↑↑↑↓↑↓

＋堿↑↓↓↓↓↑弱鹼藥＋堿↓↑↑↑↑↑↓↓

＋酸↑↓↓↓↓↑

體液pH對藥物解離度影響作用38（五）.體內屏障

1、血腦屏障（BBB）血-腦、血-腦脊液腦脊液-腦三種屏障的總稱39

藥理學意義大分子、脂溶度低、DP、解離型藥物不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高。例如磺胺嘧啶治療腦膜炎可變：炎症時，通透性↑，大劑量青黴素有效

2、胎盤屏障(placentabarrier)是胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障，

3、血眼屏障;吸收入血的藥物在房水、晶體、玻璃體的濃度明顯低於血濃度，

40三、藥物代謝（drugmetabolism

生物轉化biotransformation）（一）藥物代謝作用：●轉化為極性高的水溶性代謝物而利於排出體外。生物轉化與排泄統稱為消除(elimination)。

●由活性藥物轉化為無活性的代謝物，稱代謝滅活●由無活性或活性較低的藥物變為有活性或活性強的藥物，稱代謝活化

●毒性增加（致畸、突變、癌）

4142（二）藥物代謝部位

部位：肝臟微粒體主要酶系：細胞色素P450酶系統（cytochromeP450enzymaticsystem）臨床意義：肝藥酶誘導劑肝藥酶抑制劑藥物相互作用43（三）藥物代謝步驟：藥物代謝多數藥物發生在吸收之後、排泄之前

1、I相反應（PhaseI）包括氧化、還原、水解引入或脫去基團(-OH、-CH3、-NH2、-SH)

極性增加。

2．II相反應:（PhaseII）：

藥物經第一相反應，在其原藥結構上增加或暴露了羥基(醇或酚)、巰基、羧基或氨基等極性基團，極性進一步增加。44（四）細胞色素P-450單氧化酶系45

（五）藥物代謝酶的誘導與抑制肝藥酶的選擇性低，變異性大，酶的活性易發生改變（↑↓）。

(1)酶的誘導與酶誘導劑：如苯妥英、保泰松、苯巴比妥(phenobarbital)、利福平(rifampicin)、乙醇等反復應用而被誘導，導致酶活性增高。

自身誘導的臨床意義？

4647（2）酶抑制劑有些藥物可抑制CYP450酶活性，使肝藥酶或降解減慢，使酶活性降低的藥物稱肝藥酶抑制劑

酶抑制劑：氯黴素與苯妥英鈉合用，則因肝藥酶活性降低，使苯妥英鈉的代謝作用減弱，療效增強或出現毒性反應。484950

四、排泄(excretion)

（一）腎臟排泄

1.腎小球過濾

濾過速度取決於藥物分子量和血漿內藥物濃度及血漿蛋白結合率

2．腎小管分泌經同一機制分泌的藥物可競爭轉運載體而發生競爭性抑制，丙磺舒和青黴素

3、腎小管重吸收尿液pH

鹼化尿液使酸性藥物→重吸收↓

酸化尿液使鹼性藥物→重吸收↓

51圖2-3尿液釀鹼度對弱酸性（水楊酸）及弱鹼性

（苯丙胺）藥物在腎小管內再吸收的影響52

（二）消化道

膽汁排泄

肝腸迴圈(hepatoenteralcirculation)。

在膽道引流病人，藥物的血漿半衰期將顯著縮短，如氯黴素、洋地黃等。

（三）其他途徑排泄乳汁揮發性藥物的主要排泄途徑是肺藥物也可自唾液（甲硝唑）、汗液、糞53第三節房室模型

（compartmentmodl）

藥物轉運迅速應用房室模型能分析藥物在體內的吸收、分佈、代謝、排泄的動態過程在多數情況下藥物可進出房室故稱開放性房室模型系統（一室、二室）。若轉運到周邊室的速率過程仍有較明顯的快慢之分，就成為三室模型。54D、C、Vd、Ka、Ke、E55

屬於開放性二室模型的藥物，靜脈注射藥物的時量（對數尺規）關係並非直線，

早期一段快速下降，後來才逐漸穩定緩慢下降。即藥－時曲線成雙指數衰減。

前一段直線主要反映分佈過程，稱為分佈相（α相）；

後一段直線主要反映消除過程。分佈漸達平衡,此時血漿濃度緩慢下降，稱消除相（β相）。5657

第四節藥物消除動力學

一、一級消除動力學

(first-orderkinetics)

58

特點：

1、屬一級速率消除的藥物，每單位時間內消除的百分比不變，

t1/2不變

2、血漿衰減規律的微分方程：

dC/dt=-keC1

3、多數藥物都按此規律消除

4、C的指數是1故又稱一級動力消除59dC/dt=-keC1

將上式積分得

Ct=Co.e-k

上式以常用對數表示：

logCt=logC0–ke/2.303xt

根據斜率＝–ke/2.303

求出ke，根據回歸方程求出該直線的截距即為logC0

60

二．零級動力學(zeroorderkinetics)

61

零級速率消除的特點：

1、屬零級速率消除的藥物、每單位時間內（不論血漿濃度高低）消除恒定的量t1/2隨血藥濃度增加而延長

2、零級動力學其微分方程式為：

dC/dt=-kCo

積分方程式：Ct=Co–k0t

62

3、少數藥物按此規律消除，

4、血漿藥物濃度降至最大消除能力以下時轉為一級動力學消除例如飲酒（苯妥英、水楊酸）過量時，一般常人只能以每小時10ml乙醇恒速消除。當血藥濃度下降至最大消除能力以下時，則按一級動力學消除。63按Michaelis－Menten方程式表述：

dC/dt＝Vmax×C/Km＋C式中C為藥物濃度，Vmax為最大消除速率，Km為米氏常數。當Km>>C時，C可略去不計此時dc/dt=-VmaxC/Km，即Vmax./Km＝ke當C>>Km時，Km可略去不計此時dc/dt=-Vmax

64

第五節體內藥物的藥量－時間關係

一、一次給藥的藥－時曲線下麵積

65

1、藥－時曲線下麵積（AUC）

●

AUC0-∞則是藥物從零時至原形藥物全部消除時的藥－時曲線下總面積

按下式推算AUC0→∞＝A/a＋B/β

即AUC0→∞＝AUC0→n＋Cn/β

6667梯形面積法求AUC0

t68

2、藥一時曲線意義;●藥一時曲線上升段的斜率：吸收快時，斜率大；吸收慢時，斜率小●降段的坡度：消除快的藥物，下降坡度大；消除慢的藥物，則較平坦●Cmax的高低和Tmax的長短，反映藥物吸收程度的大小和吸收速度的快慢●給藥劑量可影響藥一時曲線的形態69二、多次給藥的穩態血漿濃度70

按一級動力學消除的藥物，臨床採用多次給藥時，體內藥物總量隨給藥次數逐漸增加，藥物經4-5個t1/2可分別達到穩態濃度的94%和97%。

體內消除藥量和進入體內藥量相等、體內藥量不再增加→Css

藥物達Css的時間僅決定於藥物的

t1/271

口服間歇給藥，根據DFτ（給藥間隔時間）可計算Css

計算公式：Css＝F﹒

D/CL﹒τ∵Css不是峰值和穀值的算術均值，而是兩次給藥間隔內的AUC除以給藥間隔時間所得

∴Css＝AUCss/τ＝AUCt2t1/τ

72也可用單次給藥的AUC計算

Css＝AUC/τCssmax＝F﹒

D/Vss﹒（1/1-e－keτ）

D為劑量，Vss穩態時的分佈容積，–ke為消除速率常數，等於0.693/t1/2

，根據t1/2可求得:Cssmin＝Cssmax.e－ke波動度（％）＝（Cssmax－Cssmin）﹒

2/Cssmax＋Cssmin73

第六節藥物代謝動力學重要參數一、消除半衰期（halflife，t1/2）

t1/2

：是血漿藥物濃度下降一半所需的時間。

按一級動力學消除的藥物t1/2是恒定值。與C高低無關。t1/2長短僅取決於ke值的大小。

74血藥濃度的對數值與時間作圖，可得一條下行直線（指數衰減）

75計算公式：logCt=logC0–ke/2.303×tt=logC0/Ct×2.303/ke

因t1/2

時的Ct=C01/2

（t是半衰期(t1/2)）

t1/2=log2×2.303/ke=0.301×2.303/ke=0.693/ket1/2=0.693/KeKe=0.693/t1/276臨床意義：

①根據t1/2確定給藥時間，一般等於或接近該藥的t1/2

。若毒性小可加大劑量、給藥間隔可長於t1/2

。毒性大、治療指數小的可採用靜脈滴注。

②估算達Css時間和停藥後藥物從體內基本消除時間。

777879

③零級動力學消除的藥物半衰期的計算：

Ct＝－κ0t＋C0

當Ct/C0

＝1/2時，此時t為消除半衰期，

t1/2＝0.5×C0/κ0

零級動力學的血漿消除t1/2和血漿初始濃度成正比，即給藥劑量大時t1/2延長。

④反映藥物消除快慢和間接反映肝腎功能，調整給藥劑量80給藥速度＞消除速度→體內藥物蓄積81

二、清除率（CL）

指單位時間內，從體內清除表觀分佈容積的部分，即每分鐘有多少毫升血漿中所含藥量被機體清除，

CL是一個恒定值（單位用L·h-1）

CL是肝臟、腎和其他器官清除藥物的總和。故也稱血漿清除

（單位ml．min·kg-1或L·kg-1·h-1）。

82

計算公式：CL＝A/AUC0-∞

（或CL＝Vd·Ke

或0.693·Vd／t1/2或CL＝FD/AUC）

如計算出的是某一器官在每單位時間內能將多少容積血漿中的藥物清除，則稱為該器官清楚率，如肝清除率（CLH）、腎清除率（CLR）

臨床意義：醫生可跟據肝或腎功能適當調整劑量。83

三、表觀分佈容積（apparentvolumeofdistribution，Vd）

（Vd）Vd是指靜脈注射一定量(A)藥物，待分佈平衡後，按此時的血漿濃度在體內分佈時所需體液容積。

計算公式：Vd=A/C0

84

影響因素：

1、年齡、性別、疾病如正常人給地高辛0.5mg時其血漿濃度為0.78ng/ml，Vd為64L。心衰病人如同樣的o.5mg地高辛在70kg中年體內產生1ng／m1的血漿濃度和500L的分佈容積。

2、血漿蛋白結合率

3、組織蛋白的結合量85臨床意義：

①根據藥物Vd，計算產生期望的血漿濃度所需的給藥量。

②根據Vd估計藥物的分佈範圍。血藥濃度越高，Vd越小；反之，Vd越大

Vd＝5L±時藥物主要分佈在血漿；

Vd＝10-20L藥物分佈在全身體液；

Vd＞40L藥物分佈在全身組織器官；

Vd＞100L藥物集中分佈在特定組織、器官或大範圍（骨、脂肪）；

③分析體內藥物排泄、蓄積情況。86

四、生物利用度(bioavailabilityF)

經任何途徑給予一定量藥物後到達全身血液迴圈內的藥物的百分率稱生物利用度。

F=A/D×100%用藥量（D）、體循環的藥物總量（A）靜脈注射的F可達100%，口服則小於100%。87絕對生物利用度F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUCF=受試藥AUC×100%標準藥AUC相對生物利用度8889不同廠家、批號、劑型、溶解度生物利用度也不同）

9091生物等效性三種製劑的生物利用度比較

F（AUC）相等，但Tpeak及Cmax不等92

第七節藥物劑量的設計和優化

一、維持量(maintenancedose,Dm)

能使穩態血漿藥物濃度維持在一個治療濃度範圍的藥物劑量。

計算公式：給藥速度＝CL×Css/F

或給藥速度＝CL×靶濃度/F

維持量（Dm

）

Dm＝（MTC-MEC）×Vd

93改變給藥間隔，每次給藥量不變，達Css時間不變，但Css濃度↑，波動幅度改變。94增加給藥劑量，給藥間隔不變，Css改變，達Css時間和波動幅度不變。95緊急情況可採用負荷量(loadingdose,D1),即首次劑量加大，然後再給予維持量。96

二、負荷量：(loadingdose,Dl)

立即達到有效血藥濃度所需要的劑量稱負荷量（DL），負荷量等於2倍的維持量。當

為t1/2

Dl=Dm/1-e-0.693=D/0.5=2Dm靜脈給藥負荷量計算公式：

Dl=CssxVd=RA/Ke=1.44t1/2RA97使用負荷量時缺點：

①對特別敏感病人可能會突然產生毒性濃度

②如是t1/2,較長的藥物，在藥物濃度過高時需較長時間才能降到合適濃度。

③負荷量常是血管快速給藥，易在和血漿濃度迅速達到平衡的部位產生毒性作用。

三、個體化治療（自學）

第一節

藥物的基本作用BasicEffectsofDrugs第二章血管收縮心率加快血壓升高NE

-R一、藥物作用和藥理效應

(Drugaction&Pharmacologicaleffect)藥物作用:

對機體細胞的初始作用特異性

(Specificity)：構型、電荷、分子大小藥理效應：引起的機體反應興奮(Excitation)：功能增強抑制(Inhibition)：功能降低阿托品MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNSBlock選擇性(Selectivity)(Atropine)藥物作用副反應毒性反應後遺效應停藥反應變態反應特異質反應對因治療對症治療補充(替代)治療治療作用不良反應對機體不利、不符用藥目的二、治療作用和不良反應(TherapeuticEffectsandAdverseReactions)治療劑量出現的與治療無關的作用

1.副反應(Sidereaction)特點：可預知可與治療作用互相轉化不可避免部分副反應可預防口幹唾液分泌

擴瞳抑制瞳孔括約肌心率

解除迷走神經對心臟的抑制

解痙內臟平滑肌鬆弛阿托品(Atropine)M受體阻斷藥2.毒性反應

(Toxicreaction,Toxicity)

用量過大或過久對機體功能、形態產生損害。藥理作用延伸急性毒性(Acutetoxicity)，LD50慢性毒性(Chronictoxicity)致畸胎(Teratogenesis)致癌(Carcinogenesis)致突變(Mutagenesis)

3.變態反應（Allergy）機理

D+PDP

（半抗原）（全抗原）藥物不同，反應相同

僅見於少數特異質病人，很小量即可引起。4.繼發反應(治療矛盾)

（Secondaryreaction）藥物治療作用引起的不良後果如：二重感染葡萄球菌偽膜性腸炎白色念珠菌

腸炎、鵝口瘡

苯巴比妥催眠

次晨頭暈、困倦長期用糖皮質激素

腎上腺皮質功能低下，持續數月5.後遺效應（Aftereffect）停藥後殘留藥物引起的生物效應6.停藥反應

(Withdrawalreaction)

突然停藥後原有疾病加重也稱反跳(Reboundreaction)長期服用可樂定停藥次日血壓即急劇升高7.特異質反應

（idiosyncrasy） 特異質病人對某種藥物反應異常增高遺傳性G-6-PD（葡萄糖6磷酸脫氫酶）缺乏者服用磺胺後可致溶血

第二節

藥物的構效關係與量效關係

Structure-effectRelationship&Dose-effectRelationship第二章一、藥物的構-效關係

Structure-effectRelationship特異性藥物的化學結構與藥理作用有密切關係：1.結構相似，作用相似或相反。如作用於同一受體的激動藥與拮抗藥；2.

光學異構體的作用不同。如奎寧(左旋)與奎尼丁(右旋)。二、藥物的量-效關係Dose-effectRelationship藥物劑量大小血藥濃度高低藥理效應強弱劑量達閾值方產生效應在一定劑量範圍內，效應與劑量成正比增加劑量，可產生最大效應達最大效應後增加劑量不再增強效應變異性(variability)最大效應(maximumeffect)藥物濃度效應強度100名受試者產生同一效應所需藥物濃度頻數圖質反應量效曲線效能(maximumefficacy)藥物濃度效應強度作用強度（potency）產生最大效應的能力反映藥物的內在活性引起等效反應的相對濃度或劑量藥物產生同一效應劑量比較效應強度藥物濃度100%50%0最小有效濃度（閾濃度）半數有效量(EC50或ED50)

引起50%陽性反應

50%最大效應的量半數中毒量（TD50或TC50）產生毒性反應劑量的50%半數致死量（LD50或LC50）引起死亡劑量的50%

SomeAcuteOralLD50Values

Category Dose SpeciesChemical (mg/kgbodyweight) Practicallynontoxic

15000Slightlytoxic 10000 Mouse乙醇

5000Moderatelytoxic 4900 Rat 氯化鈉

750 Rat 阿托品

500Highlytoxic 250 Rat 胺甲萘(殺蟲藥)

50Extremelytoxic 13 Rat 對硫磷(殺蟲藥)

5Supertoxic

3 Rat 華法林

0.4 Duck 黃麯黴素B1治療指數(TherapeuticIndex)表示藥物安全性效應死亡治療指數安全範圍(Safetyrange):ED95和TD5之間的範圍。安全指數(Safetyindex):

LD5/ED95安全界限(Safetymargin):

(LD1-ED99)/ED99x100%治療窗(TherapeuticWindow)

產生治療效應的藥物濃度範圍。適應多數人，少數可有毒性或無效。第三節藥物作用機制MechanismsofDrugAction第二章第四節受體理論

——藥物與受體InteractionofDrugandReceptor第二章Any[large]moleculeinacelltowhichadrugbindstoproduceitseffectDefinitionofReceptor任何能與藥物結合產生藥理作用的細胞上的大分子

一、受體概念DrugbindingtoreceptorD+RD-RComplexResponse內源性配體資訊放大系統生理、藥理學反應二、受體的特性功能蛋白,細胞膜或細胞內可識別微量化學物質介導細胞信號傳導藥物和特異性受體結合方式:(1)離子鍵（ionicbonds

）(2)

氫鍵（hydrogenbonds）(3)

範德瓦爾斯力（VanderWaalsforces）(4)

共價鍵（covalentbonds

）Receptor藥物高敏感性（Sensitivity）：受體分子含量極微

(10fmol/1mg組織)高特異性（Specificity）高選擇性(Selectivity)高親和力(Affinity)：1pmol-1nmol/L濃度配體即可引起效應可飽和性(Saturable):與受體數量有限有關可逆性(Reversible)：結合後可解離；可置換mili,m(10-3)-micro,

(10-6)-nano,n(10-9)-pico,p(10-12)-femto,f(10-15)-atto,a(10-18)三、受體與藥物的相互作用受體結合量與效應的關係：

D+RDRE=

受體總量RT=[R]+[LR]，故：

DR D RT KD+D [D][R] DRKD(解離常數)=反應平衡時：受體相對結合量（[DR]/RT）決定效應的相對強弱（E/Emax）E DRD Emax RT KD+D ==KD值為EC50時的藥物濃度值D=0

效應為0

D>

>KD

DR/RT=100%,達最大效應

DR/RT=50%

即EC50時，KD=D

131與受體結合的能力作用強度

KD反映親和力大小

KD與親和力成反比

pD2(=-logKD)與親和力成正比親和力

(Affinity)[DR]RT

EEmax=100%

0內在活性

(Intrinsicactivity,

)啟動受體的能力效能

激動藥（Agonist）

=100％ 部分激動藥(Partialagonist) 0%<

<100%拮抗藥（Antagonist）

=0％四、作用於受體的藥物分類

降低其親和力，而不改變內在活性增加激動藥劑量後量效曲線平行右移競爭性拮抗藥(Competitiveantagonist)與激動藥競爭同一受體，可逆性結合AgonistaloneAgonist

+antagonistIncreasedagonist+antagonist激動藥＋遞增劑量的競爭性拮抗藥激動藥劑量比對數濃度（激動藥）最大效應（%）劑量比(Doseratio)增加後的激動藥劑量（D’）原激動藥劑量（D）劑量比為2時（D’/D=2）競爭性拮抗藥濃度的負對數反映拮抗藥的拮抗強度，pA2越大，所需拮抗藥濃度越小，拮抗作用越強拮抗參數(antagonistparameter,

pA2,)pforlogarithm,likepH;Aforantagonist非競爭性拮抗藥(Noncompetitiveantagonist,Irreversibleantagonist)在拮抗藥作用下，激動藥的親和力和內在活性均降低，增加劑量也不能恢復到無拮抗藥時的Emax激動藥藥物的對數濃度最大效應（%）＋競爭性拮抗藥＋非競爭性拮抗藥機制：拮抗藥與受體成強鍵結合，如共價鍵，解離速率=0，相當於滅活了部分受體拮抗藥阻斷了受體結合後的某一仲介反應環節，受體的結合未受影響儲備受體(Sparereceptors)通常全部受體被佔領才產生Emax高活性藥物啟動部分受體即產生Emax，剩餘的未被啟動受體稱儲備受體酪氨酸蛋白激酶受體僅需少數被啟動即能維持大量底物蛋白的磷酸化反應意義：提高激動藥的敏感性Sparereceptors(receptorreserve)MAXMagnitudeofresponseISNOT

proportionaltoreceptoroccupancy五、受體類型(Receptorclasses)1.ligandgatedionchannels(ionotropic)2.Intracellularreceptors3.G-protein-coupledreceptors4.Receptorswithtyrosinekinaseactivity門控離子通道型受體（離子通道型受體)(G蛋白耦聯受體)(細胞內受體)(具酪氨酸激酶活性受體)1.門控離子通道型受體（離子通道型受體，Ligand-GatedChannels）

配體：N-Ach、GABA、興奮性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天門冬氨酸）4-5個亞單位（肽鏈）組成，反復4次穿過細胞膜受體活化

離子通道開放

膜去極化或超極化2.G-蛋白偶聯受體

(Gprotein-coupledreceptor)

最多，其作用需G-蛋白參與肽鏈，7個

-螺旋反復穿過細胞膜氨基酸組成不同導致配體特異性細胞內部分有GP結合區G-蛋白

(鳥苷酸結合調節蛋白)：細胞膜內側，由

、

、

亞單位組成

Gs：啟動ACcAMP

Gi：抑制ACcAMP

3.具酪氨酸激酶活性的受體（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

細胞外段，與配體結合區中間段，穿透細胞膜細胞內段，酪氨酸激酶配體：胰島素、胰島素樣生長因數、上皮生長因數、血小板生長因數、淋巴因數配體與細胞外段結合

構型改變酪氨酸激酶活化

殘基磷酸化啟動細胞內蛋白激酶

DNA、RNA合成加速

蛋白合成加速產生生物學效應4.細胞內受體（IntracellularReceptor）配體

皮質激素、性激素、甲狀腺激素、Vit.DIntracellularMechanism:SteroidEffect六、第二信使

(SecondMessengers)細胞外信號如何進入細胞內？通過膜上的信號系統，增加細胞內第二信使的濃度而發揮作用1. cAMP3. Calcium&Phosphoinositides（磷酸肌醇)Well-EstablishedSecondMessengers2. cGMP促濾泡素黃體生成素促甲狀腺素甲狀旁腺素thyrotropin-releasing-hormone酶七、受體的調節維持機體內環境穩定1.向下調節(downregulation)：

長期用激動藥受體數減少療效減弱

脫敏(desensitization)

如異丙腎上腺素治療哮喘2.向上調節(upregulation)：

長期用拮抗藥受體數增加停藥反應

增敏（hypersensitization）

如：普萘洛爾異種調節：受體與其特異性配體結合，導致其他配體的受體發生變化。

機制

受體有共同回饋調節機制

信號傳導通路某共同環節被調節同種調節：受體與其特異性配體結合，導致受體自身發生變化。160

161

第一節

藥物方面的因素PharmaceuticalFactors第四章

162

藥物劑型影響吸收

（1）口服液>片劑膠囊（2）注射水溶液>油溶劑混懸劑（3）不同廠家的同一製劑2.劑量3.給藥途徑:硫酸鎂4.給藥間隔和療程163

5.聯合用藥與藥物相互作用

（1）藥物代謝動力學的相互作用：

A吸收四環素+Fe2+、Ca2+發生絡合

阿托品合用的藥物B分佈C代謝藥物代謝的誘導

藥物代謝的抑制

C排泄產生臨床意義的藥物:量效曲線陡直、治療指數低的藥物169

（2）藥效動力學性的相互作用：生理性拮抗和協同

咖啡因+催眠藥興奮或鎮靜作用受體水準的拮抗和協同

阻滯劑+Adr高血壓危象干擾神經遞質的轉運

三環類抑制CA再攝取Adr升壓作用

170

第二節機體方面的因素BiologicalFactors

第四章

171

1.AGE（年齡）新生兒消除藥物功能不全小兒對藥物較敏感發育階段，易受藥物影響172

腎小球濾過率

心臟指數

生活能力

腎血流量

最大呼吸能力

功能（%）

年齡（歲）

174

老年的器官功能降低對藥物敏感性增高老年人常服用更多的藥物175

藥物反應和藥物代謝酶活性有性別差異。CI、Vd小。

2.GENDER（性別）酒精在女性代謝較男性慢（女性更易發生中毒反應女性對特非那定（terfenadine，抗組胺藥）的心臟毒性更敏感激素作用：雌、孕激素抑制藥物代謝

女性對藥物的清除能力多比男性弱，如女性利眠寧T1/2為男性的2倍妊娠期:

內分泌、體重、血漿蛋白改變177

遺傳是藥物反應的決定因素，可影響PK、PD

3.GENETICFACTOR（遺傳因素）(1)遺傳多態性

藥物代謝酶活性改變

N-乙醯基轉移酶CYP2D6

慢型乙醯化代謝發生率

國人慢型多,快型較少

白種人相反Extensivemetabolizers(EM)Extensivemetabolizers(EM)Poormetabolizers(PM)

180

GenesSocialCulturalEnvironmentINTRINSICEXTRINSIC(2)藥物反應種族差異metabolismeffect181

Chinese

Whites182

183

與遺傳變異有關,對機體有害的藥物反應.4.Idiocyncrasy（特異質反應）184

(1)磺胺藥引起的溶血

G-6-PD缺乏

(2)惡性高熱肉桂堿受體遺傳異常

185

肝臟疾病：影響PK肝實質損傷

酶活性降低

肝組織結構紊亂

血流量改變

5.DISEASE（疾病）186

葡萄糖醛酸轉移酶璜基轉移酶乙醯基轉移酶穀胱甘肽轉移酶酶活性（mmol/min/mg蛋白）左：正常人右：肝臟疾病患者

187

普萘洛爾血漿濃度（

g/L）

肝硬化

正常

h

188

降低腎臟血流/GFR減少腎排泄

腎臟疾病：影響PK189

肌酐清除率(ml/min)

<10

11-30

31-60

61-90

>90

(h)

頭孢平（Cefepime）血漿濃度（mg/L)

190

藥理學效應

安慰劑絕對效應

非特異性藥物作用

非特異性醫療效應

自然恢復

無治療安慰劑效应

總效應

5.PLACEBOEFFECTS（安慰劑效應）

psychologicalfactor191

源於醫患關係、治療手段和醫生對病人的心理影響有效達30%以上，疼痛、咳嗽、焦慮、緊張、感冒等。心絞痛和心衰的控制有效。不良反應30%，嗜睡、頭暈、乏力、注意力分散、噁心、口幹，腹痛、腹瀉、白細胞

等

192

(1)耐受性(tolerance)：機體對藥物反應性

快速耐受性(acutetolerance)

交叉耐受性(crosstolerance)6.VARIATIONINRESPONSETODRUGS

（藥物反應變異）193

(2)耐藥性(drugresistance)：抗藥性病原體或腫瘤細胞對藥物的敏感性

(3)依賴性(dependence)

精神依賴性psychologicaldependence

無耐受性+停藥症狀生理依賴性physiologicaldependence

軀體依賴性physicaldependence

耐受性+停藥症狀194

7.(4)停藥症狀(withdrawalsymptoms)

停藥綜合征(withdrawalsyndrome)

傳出神經系統植物神經系統(vegetativenervoussystem)[自主神經系統(autonomicnervoussystem)]：主要支配心肌、平滑肌和腺體等效應器。運動神經系統：支配骨骼肌。

I.

Anatomy（解剖學）

andneurotransmitter（神經遞質）

chemistryoftheautonomicnervoussystemA.CholinergicFibers（膽鹼能神經）1.Allpreganglionicefferent（傳出的）autonomicfibersandsomaticmotorfibers2.Allparasympatheticpostganglionicfibers3.Afewsympatheticpostganglionicfibers-sweatgland-skeletalmusclevasculardilatingnerves4.ThenerveinnervatetoadrenalmedullaB.NoradrenergicFibers（去甲腎上腺素能神經）Mostofthesympatheticpostganglionicfibers

Transmitterandreceptor

遞質和受體Acetylcholine,ACh（乙醯膽鹼）→M1、M2、M3、M4、M5;N1、N2-receptorcholinesterase,AChE（膽鹼酯酶）Noradrenaline,NA（去甲腎上腺素）→α1、α2;β1

、β2

、β3-receptoruptake-1(neuronaluptake);uptake-2(non-neuronaluptake)[COMT,MAO]Discoveroftransmitter1921，Loewi的離體雙蛙心灌流實驗

提示迷走神經可釋放一種抑制性物質，1926年證實為ACh。

Synapse突觸乙醯膽鹼的合成、釋放、貯存和消除

NA合成、貯存、釋放、消除基本過程胞裂外排（exocytosis)

要點：Ca2+內流形成裂孔量子化釋放（quantalrelease)

要點：每個囊泡釋放的Ach量即為一個“量子”；靜息時即有少數囊泡釋放Ach形成終板電位；神經衝動傳到末梢時，200‾300個以上囊泡同時釋放，形成動作電位。共同傳遞（cotransmission)

要點：神經末梢貯存有二種或三種遞質可供釋放Ⅱ.LocationsofAutonomicReceptors

A.CholinergicReceptorsM1CNSnervous,sympatheticganglia（神經節）,somepresynapticsites[cerebralcortex（大腦皮層）,hippocampus（海馬）,corpusstriatum（紋狀體）],parietalcell（壁細胞）

ofstomachM2heart,smoothmuscle,somepresynapticsitesM3exocrineglands（外分泌腺）,smoothmuscleandendothelium（內皮）

NN(N1)postganglionicneurons（節後神經元）,somepresynapticcholinergicterminalsNM(N2)skeletalmuscle,neuromuscularend-platesB.Adrenoceptorsα1postsynapticeffectorcells,especiallysmoothmuscleα2presynapticadrenergicnerveterminals,platelets,lipocytes（脂肪細胞）,smoothmuscleβ1postsynapticeffectorcells,especiallyheart,lipocytes,brain,kidney,presynapticadrenergicandcholinergicnerveterminals.β2postsynapticeffectorcells,especiallysmoothmuscle,liver.β3postsynapticeffectorcells,especiallylipocytes.

Ⅲ.FunctionalOrganizationofAutonomicActivity

[見P55-57：表5-2及表5-4]雙重支配相互拮抗Sympathetic（交感神經）和parasympathetic（副交感神經）的生理功能：Duallyinnervated（支配）

organs.Howwilltheresponsebeifganglionic（神經節的）

blockade?Theanswerispredictableifoneknowwhichsystemisdominant.

Ⅳ.CouplingMechanismofReceptor-effect

M受體屬於鳥核苷酸結合調節蛋白（G蛋白）藕聯的超級家族受體(superfamilyofG-protein-coupledreceptors)，M受體激動後與G蛋白藕聯，進而啟動磷酯酶C，增加第二信使的形成產生效應;N受體屬於配體門控離子通道型受體；α及β受體與M受體結構相似，也屬於G蛋白藕聯受體。受體-腺苷酸環化酶偶聯和受體-磷脂酶偶聯示意圖

A.Effectonreceptors

-combinewithreceptors-blockadeormimickingB.Effectonneurotransmitters1.Biosynthesis(carbidopa卡比多巴)2.Metabolism(neostigmine新斯的明)3.Release(ephedrine麻黃堿)4.Storage(reserpine利舍平)

Ⅴ.ModeofActionofAutonomicNervousSystemDrugs

Ⅵ.ClassificationofAutonomicNervousSystemDrugs

A.Cholinergicnerveagonists1.MimeticswithdirecteffectoncholinergicreceptorM,N-receptoragonist(carbachol卡巴膽鹼)M-receptoragonist(pilocarpine匹魯卡品)N-receptoragonist(nicotine煙鹼)2.Anticholinesterase

(neostigmine新斯的明,organophosphate有機磷酸酯類)B.Cholinergicnerveantagonists1.AnticholinergicdrugsM-receptorblocker(atropine)N-receptorblocker(d-tubocurarine筒箭毒堿)2.Cholinesterasereactivator(pralidoxime,PAM)Cholinesterase（膽鹼酯酶，AChE）acetylcholinesterase（乙醯膽鹼酯酶）也稱真性膽鹼酯酶：主要存在於膽鹼能神經末梢突觸間隙。Pseudocholinesterase（假性膽鹼酯酶）：主要存在於血液及肝臟中。新斯的明抑制膽鹼酯酶過程示意圖Neostigmine（新斯的明）1.Pharmacologicaleffects

①cholinesteraseinhibitor

②verystrongeffectonskeletalmuscle--directactivatingN2receptors--releaseAChatthemotornerveendings（運動神經）

③strongstimulatingeffectongastrointestinaltract（胃腸道平滑肌）

andgallbladdersmoothmuscle（膽囊平滑肌）I.易逆性抗膽鹼酯酶藥

2.ClinicalUses

①myastheniagravis（重症肌無力）

②Postoperativeileus（術後腸梗阻）

andurinaryretention（尿瀦留）

③Paroxysmalsupraventriculartachycardia（陣發性室上性心動過速）

④Overdosageofmusclerelaxants

⑤Atropineintoxication3.SideEffectslargedosage----nausea（噁心）,vomiting（嘔吐）,abdominalpain（腹痛）,HR,fibrillationofmusclefibers（肌束顫動）,“cholinergiccrisis”（膽鹼能危機）4.Contraindications

①Mechanicalintestinalobstruction(ileus)（機械性腸梗阻）②urinaryobstruction（尿路阻塞）③bronchialasthma（支氣管哮喘）Pyridostigmine（吡斯的明）1.Similarandweakerthanneostigmine2.Durationislonger3.ClinicalUses

①myastheniagravis

②postope