药剂学全套课件

藥劑學

第一章緒論教學要求：掌握劑型、製劑和藥劑學的概念，瞭解調劑學、方劑的概念。掌握藥典的概念和特點，熟悉《中國藥典》附錄中與製劑有關的內容。掌握處方的概念和類型。熟悉劑型的重要性及分類。瞭解藥劑學的任務和發展。瞭解藥劑學的分支學科。第一節概述一、基本概念：1、藥劑學：是研究藥物製劑的基本理論、處方設計、製備工藝、品質控制與合理應用等內容的綜合性技術科學。2、劑型：藥物供使用之前製成適合於疾病的診斷、治療或預防需要的給藥形式。3、製劑：根據藥典、製劑規範或處方手冊等所收載的應用比較普遍並較穩定的處方，將原料藥物製成適合臨床需要且符合一定品質要求的藥劑稱為製劑。製劑的基本品質要求：有效、安全、穩定、使用方便。

4、藥物與藥品藥物：是指用以預防、治療、診斷人的疾病的物質。藥品：是指用於預防、治療、診斷人的疾病，有目的地調節人的生理機能並規定有適應症或者功能主治、用法和用量的物質。

二、現代藥劑學的分支工業藥劑學

物理藥劑學

生物藥劑學

藥物動力學臨床藥劑學藥用高分子材料學

三、藥物成型的必要性及劑型分類

（一）藥物成型的必要性1、為了適應臨床的需要（1）劑型可改變藥物作用的性質：硫酸鎂（2）劑型能調節藥物作用速度：

速效劑型：注射劑、舌下含片、吸入氣霧劑長效製劑：植入劑、緩控釋製劑（3）劑型可降低或消除藥物毒副作用（4）某些劑型有靶向作用2、為適應藥物性質的需要3、為提高藥物的生物利用度4、為運輸、貯存、使用方便

（二）劑型的分類1.按分散系統分——用物化的原理闡明製劑的特徵

溶液型：芳香水劑、溶液劑、注射劑溶膠型：膠漿劑、塗膜劑乳濁型：乳劑混懸型：混懸劑、微球/微囊製劑、納米囊製劑、

氣體分散型：氣霧劑

固體分散型：散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑

2.按給藥途徑分——臨床需要說明藥品的要求

經胃腸道給藥劑型：口服的片劑、膠囊劑、合劑等

經非胃腸道給藥劑型：注射給藥：注射劑呼吸道給藥：氣霧劑皮膚給藥：軟膏劑黏膜給藥：滴眼劑、貼膜劑腔道給藥：栓劑、泡騰片

3.按形態分——製備、運輸、貯存、起效速度液體製劑：溶液劑、水針劑半固體製劑：軟膏劑、凝膠劑固體製劑：片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、丸劑

氣體製劑：氣霧劑、噴霧劑4.按制法分

浸出製劑：酊劑、合劑、糖漿劑

無菌製劑：注射劑、供眼科手術用的滴眼劑四、藥劑學的發展1.國外藥劑學的發展希波克拉底（BC160-377）創立醫藥學格林（AD129-199）奠定了歐洲藥劑學的基礎1847年，莫爾出版《藥劑工藝學》第一代製劑：普通製劑第二代製劑：緩釋製劑第三代製劑：控釋製劑第四代製劑：靶向製劑第五代製劑：智能給藥製劑（自調式給藥系統）

2.國內藥劑學的發展古代成績輝煌：商代（BC1766）已使用湯劑東漢張仲景記載10餘種劑型唐代《新修本草》世界上最早的藥典明代李時珍《本草綱目》收載劑型61種近代日漸衰敗現代奮起直追五、藥劑學的任務基本理論研究；新劑型和新製劑的研究與開發；藥用新輔料的研究與開發；中藥現代劑型的整理、研究與開發；研究和開發新型制藥機械和設備。

第二節

有關藥物製劑的法規

一、國家藥品標準（一）藥典由國家組織的藥典委員會編寫是一個國家收載藥品規格、標準的法典。藥典中收載：療效確切、副作用小、品質穩定的常用藥物及製劑，規定：品質標準、製備要求、鑒別、雜質檢查與含量測定等，中國藥典：53、63、77、85、90、95、2000

分兩部：I部：中藥材、中成藥

II部：化學藥品、放射性藥品、生物製品等國外藥典：美國藥典USP（XXIV）英國藥典BP（1998版）日本藥局方JP（13版）國際藥典Ph.Int

二、GMP（goodmanufacturingpractice藥品生產品質管理規範）GMP是藥品生產和品質全面管理監控的通用準則，是醫藥工業新建和改造的依據。GLP：goodlaboratorypractice

藥物非臨床研究品質管理規範第一節

表面現象

一、幾個概念1．介面：是指物質的相與相之間的交界面。相是指體系中物理和化學性質均勻的部分，有固、液、氣三相有：液/液（如乳劑）、液/氣（如氣霧劑）、固/氣（如散劑）、固/液（如混懸劑）、固/固等。2．介面現象：是指物質在介面上發生的物理化學現象。3．表面：兩相中有一相是氣體的介面。氣/固；氣/液。4．表面現象：液/氣、固/氣介面上發生的物理化學現象。

二、表面張力與表面自由能

表面張力：是指一種使表面分子具有向內運動的趨勢，並使表面自動收縮至最小面積的力。這就是當一滴單一成分的液體在恒溫、恒壓條件下達平衡時，則總呈球狀，即具有最小的表面積。由於表面分子受力不平衡而產生的張力。表面自由能：

增加液體的表面積實際上是將液體內部分子拉倒表面的過程。由於表面分子有向內運動的趨勢，因此必須克服分子間的吸引力，把分子拉開，才能將內部分子轉移到表面而增加表面積,這個過程中外界所消耗的功則轉化為表面層分子的位能,這種能量即稱為表面能或表面自由能。第二節

表面活性劑

一、概述：1.概念：表面活性劑(surfactant)是指具有固定的親水親油基團，在溶液的表面能定向排列，並能使表面張力顯著下降的物質。2.組成：分子結構具有兩親性非極性烴鏈：

8個碳原子以上烴鏈極性基團：羧酸、磺酸、硫酸、氨基或胺基及其鹽，也可是羥基、醯胺基、醚鍵等。

3.吸附性：溶液中的正吸附：增加潤濕性、乳化性、起泡性固體表面的吸附：非極性固體表面單層吸附，極性固體表面可發生多層吸附OOWOOWOOWOOWOOWOOOOOOWW（肥皂R——COO-）OOWOOWOOWOOWOOW二、表面活性劑的分類按解離性質分類陰離子表面活性劑陽離子表面活性劑：季銨化物--新潔爾滅--殺菌兩性離子表面活性劑：卵磷脂，氨基酸型非離子表面活性劑陰離子表面活性劑

肥皂類(R-COO)n

-Mn+硫酸化物R-SO4-M磺酸化物R-SO3-M陰離子表面活性劑

肥皂類：高級脂肪酸的鹽，通式:（RCOO—）n

Mn+

鹼金屬皂：O/W

鹼土金屬皂：W/O

有機胺皂：三乙醇胺皂良好的乳化性能和油分散能力，但易被酸破壞，一般供外用陰離子表面活性劑

硫酸化物：硫酸化油和高級脂肪醇硫酸酯類RO-SO3-M+

硫酸化蓖麻油（土耳其紅油）、SDS、十二烷基硫酸鈉（月桂醇硫酸鈉）

***穩定性好，外用乳化性很強，且較穩定。主要用作軟膏的乳化劑，也用於片劑等固體製劑的潤濕或增溶陰離子表面活性劑磺酸化物：RSO3-M+阿洛索-OT，十二烷基苯磺酸鈉，甘膽酸鈉陽離子表面活性劑季銨化合物苯紮氯銨(潔爾滅)和苯紮溴銨(新潔爾滅)等。兩性離子表面活性劑卵磷脂：是製備注射用乳劑及脂質微粒製劑的主要輔料氨基酸型和甜菜堿型：氨基酸型：R-NH+2-CH2CH2COO－Tego甜菜堿型：R-N+(CH3)2-COO—。在鹼性水溶液中呈陰離子表面活性劑的性質，具有很好的起泡、去汙作用；在酸性溶液中則呈陽離子表面活性劑的性質，具有很強的殺菌能力。氨基酸型兩性非離子表面活性劑1.脂肪酸甘油酯：單硬脂酸甘油酯；

HLB為3~4，主要用作W/O型乳劑輔助乳化劑。2.多元醇蔗糖酯：HLB（5~13）O/W乳化劑、分散劑脂肪酸山梨坦（Span）：W/O乳化劑聚山梨酯（Tween）：O/W乳化劑3.聚氧乙烯型：Myrij(長鏈脂肪酸酯）;Brij（脂肪醇酯）4.聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物：Poloxamer能耐受熱壓滅菌和低溫冰凍,靜脈乳劑的乳化劑三、表面活性劑的基本性質1.臨界膠束濃度（CMC）：表面活性劑分子締合形成膠束的最低濃度。當其濃度高於CMC值時，表面活性劑的排列成球狀、棒狀、束狀、層狀/板狀等結構。2.親水親油平衡值（HLB）：表面活性劑分子中親水和親油基團對油或水的綜合親合力。根據經驗，將表面活性劑的HLB值範圍限定在0-40，非離子型的HLB值在0-20。混合加和性：HLB=（HLBaWa+HLBbWb）/（Wa+Wb）理論計算：HLB=∑（親水基團HLB值）+∑（親油基團HLB）-7表面活性劑的基本性質3、增溶作用

1）膠束增溶：水不溶性、微溶性藥物在膠束溶液中溶解度顯著增加非洛地平-----0.025%吐溫-----10倍（表）親水基團---親油基團，（藥）極性基團---非極性基團

cmc，“表”的量

，膠束

，增溶量

，最大增溶濃度（MAC）四、表面活性劑的應用1.增溶：C>CMC（HLB13~18）增溶體系為熱力學平衡體系CMC越低、締合數越大，增溶量（MAC）就越高溫度對增溶的影響：溫度影響膠束的形成，影響增溶質的溶解，影響表面活性劑的溶解度

Krafft點：離子型表面活性劑的溶解度隨溫度增加而急劇增大這一溫度稱為Krafft點，Krafft點越高，其臨界膠束濃度越小曇點：對於聚氧乙烯型非離子表面活性劑，溫度升高到一定程度時，溶解度急劇下降並析出，溶液出現混濁，這一現象稱為起曇，此溫度稱為曇點。在聚氧乙烯鏈相同時，碳氫鏈越長，濁點越低；在碳氫鏈相同時，聚氧乙烯鏈越長則濁點越高。第一節、概述液體藥劑是：將藥物以不同的分散方法和分散程度分散在適宜的分散介質中製成的液體分散體系。分類固體液體氣體溶解膠溶乳化混懸離子分子膠粒液滴微粒均勻相液體製劑非均勻相液體製劑溶膠劑乳劑混懸劑一、液體製劑的特點吸收快，生物利用度高，給藥途徑廣（內、外服），減少胃腸道刺激，穩定性差（降解、黴變），攜帶不便。一、液體製劑的品質要求溶液型液體製劑應澄明，乳濁液型或混懸液型製劑的粒子小而均勻，振搖時可均勻分散；濃度準確、穩定、久貯不變；分散介質最好用水；製劑應適口、無刺激性；製劑應具有一定的防腐能力；包裝容器大小適宜，便於病人服用。

二、液體製劑的分類(一)按分散系統分類（1）均相(單相)液體製劑；藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質中(真溶液)。（2）非均相(多相)液體製劑；藥物是以微粒或液滴的形式分散在液體分散介質中。二、液體製劑的分類(二)按給藥途徑與應用方法分類

內服液體製劑：合劑、芳香水劑、糖漿劑、部分溶液劑、滴劑等。外用液體製劑：皮膚用液體製劑：洗劑、搽劑等。五官科：洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑等。直腸、陰道、尿道：灌腸劑、灌洗劑等。

第二節

藥物的溶解一、藥物的溶解度、溶解速度

1、溶解過程溶解：一種或一種以上的物質（固體、液體或氣體）以分子或離子狀態分散於液體分散媒的過程。溶解過程是涉及到溶質分子間、溶劑分子間及溶質和溶劑分子間的作用力。只有溶質和溶劑分子間的吸引力大於溶質分子間吸引力時，溶質分子才能從溶質上脫離，然後在溶劑中擴散，最終達到平衡，即溶質的溶解速度與其結晶速度相等。

2、溶解度與溶解速度溶解度：在一定溫度下，藥物在一定量的溶劑（常為水）中達到飽和溶液時，所能溶解的最大的量。溶解速度：單位時間內溶解藥物的量。一、藥物的溶解度、溶解速度

3.影響藥物溶解度的因素藥物的化學結構：氫鍵；成鹽；親水基團溶劑化作用與水合作用：多晶型的影響：亞或不穩定型、無定型>穩定型粒子大小：粒子大小在0.1-100nm時，溶解度隨粒徑的減小而增加溫度：pH值離子：強度、同離子效應其他附加劑：潛溶劑、助溶劑及增溶劑

Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS(Cs-C)/VhD為擴散係數，S為藥物粒子的表面積，Cs為擴散層內藥物濃度，C為溶出介質中藥物濃度，V為溶出介質體積，h為擴散厚度。即藥物的溶解速度，與擴散係數、藥物的擴散面積、濃度差成正比，而與溶出介質的體積、擴散層厚度成反比。影響溶解速度的因素主要有：

1、溫度：溫度越高，溶解速度越大。

2、攪拌：攪拌可減小擴散層的厚度。

3、粒子大小：粒子越小，與溶劑接觸表面積越大，溶解越快。

4、影響溶解速度的因素第三節

增加藥物溶解度的方法（一）成可溶性鹽

（二）改變溶媒（使用複合溶劑）

（三）助溶作用（四）增溶

（五）改變藥物分子結構第四節

液體藥劑概述1.概念：藥物分散在液體分散介質中所製成的內服或外用製劑。

第四節

液體藥劑概述2.特點分散度大，吸收快，起效迅速給藥途徑多，可內服、外用、腔道給藥分劑量準確，服用方便，適用於嬰幼兒和老年患者能減少某些易溶藥物的刺激性固體藥物製成液體製劑後,有利於提高生物利用度能增加某些藥物的穩定性和安全性(氣體及易炸固體)穩定性較差，易降解，氧化，攜帶不方便，水性製劑易長黴,非水製劑藥理作用大,成本高3.品質要求：

(1)溶液型液體製劑應澄明，乳濁液型或混懇液型製劑應保證其分散相粒子小而均勻，振搖時可均勻分散。(2)有效成分濃度準確、穩定、久貯不變。(3)分散介質最好用水，其次是乙醇、甘油和植物油等。(4)口服製劑應適口、無刺激性。(5)應具有一定的防腐能力。(6)包裝容器大小適宜，便於病人攜帶和服用。

（一）按分散體系分類

均相液體製劑：外觀澄明，均勻分散體系低分子溶液劑；高分子溶液劑

非均相液體製劑：不穩定的多相分散體系溶膠劑；乳劑；混懸劑4、液體藥劑的分類

（二）按給藥途徑分類

內服液體製劑：如合劑、芳香水劑、糖漿劑、部分溶液劑、乳劑、混懸劑、滴劑等。外用液體製劑：

a.皮膚用：如洗劑、搽劑等。

b.五官科用：如洗耳劑、滴鼻劑、含漱劑、滴牙劑等。

c.直腸、陰道、尿道用：如灌腸劑、灌洗劑等第五節、液體製劑的溶劑和附加劑一、液體製劑常用溶劑要求有好的溶解性、分散性，穩定，毒性小，相似相溶原理：藥物、溶劑---極性相似極性溶劑、半極性溶劑、非極性溶劑一、液體製劑常用溶劑

極性溶劑：溶解無機鹽、有機藥物水：蒸餾水、黴變甘油：滋潤、延長藥效、減少刺激、防腐二甲基亞碸：DMSO，促進皮膚的滲透一、液體製劑常用溶劑

半極性溶劑：溶解有機藥物乙醇：有生理作用，防腐，易燃丙二醇：促滲透，無刺激性聚乙二醇：有穩定作用一、液體製劑常用溶劑

非極性溶劑：溶解非極性藥物脂肪油液體石蠟醋酸乙酯二、液體製劑的防腐防腐劑：能抑制微生物生長發育的物質，（繁殖體，芽胞）

（一）防腐的重要性（二）防腐措施1、防止污染2、添加防腐劑防腐劑的抑菌作用優良防腐劑的條件二、液體製劑的防腐

常用防腐劑：1、羥苯烷基酯類parabens，尼泊金類酸性、中性溶液C數

，抑菌作用

，溶解度

混合使用二、液體製劑的防腐2、苯甲酸benzoicacid、苯甲酸鈉： 酸性溶液（pH3-5）3、山梨酸sorbicacid：酸性溶液易被氧化4、苯紮溴銨（新潔爾滅）三、液體製劑的矯味、著色劑

矯味劑:甜味劑---甜菊甙、糖精鈉、阿司帕坦（糖尿病病人）芳香劑：香料、香精—薄荷油膠漿劑：炮騰劑：酸+NaHCO3

CO2三、液體製劑的矯味、著色劑著色劑:改善外觀，識別濃度、用法溶液劑是低分子藥物溶解於溶劑中所形成的澄明液體製劑。溶液劑的制法溶解法稀釋法化學反應法第六節、溶液型液體藥劑溶解度小、慢的： 粉碎、加熱、助溶、增溶易氧化：放冷、抗氧劑揮發藥物：最後加糖漿劑

糖漿劑是含藥物或芳香物質的濃蔗糖溶液。

單糖漿是純蔗糖的近飽和水溶液，濃度為85%（g/ml）或64.7%（ml/ml）。糖漿劑的製備1、溶解法（蔗糖）

1）熱溶法

2）冷溶法2、混合法（糖漿）單糖漿：85%（g/ml）或65%（g/g）矯味劑助懸劑防腐其他溶液型液體藥劑：芳香水劑：揮發性藥物的飽和水溶液甘油劑醑劑：濃乙醇溶液第七節、溶膠劑

第八節、高分子溶液劑溶膠劑：固體微粒分散在水中。高分子溶液劑：高分子化合物溶解於溶劑中。固體微粒（1-100nm）非均相分散體系熱力學不穩定分子狀態分散均相分散體系熱力學穩定結構動力學不穩定體系帶電性（雙電層）水化膜---

阿拉伯膠----H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-H2O-++++++++++---

阿拉伯膠----電解質（鹽析、絮凝）脫水劑相反電荷高分子溶液製備溶膠劑的製備分散法：膠體磨、超聲凝聚法：物理、化學凝聚溶膠劑：1-100nm高分子溶液劑的製備：膠溶過程（有限溶脹、無限溶脹）明膠澱粉胃蛋白酶第九節、混懸劑混懸劑：固體微粒分散在水中。粒度0.5-10m

非均相分散體系熱力學不穩定動力學不穩定Stocks定律：V=2r2(

1-

2)g/9

一、概述製成混懸劑的條件混懸劑的品質要求幹混懸劑二、混懸劑的穩定性（一）粒子沉降V=2r2(

1-

2)g/9

減小粒度助懸劑：助懸劑：

，(

1-

2)

親水性

，防止結晶轉型甘油、阿拉伯膠、MC、CMCNa二、混懸劑的穩定性（二）微粒的荷電、水化帶電性水化膜解離、吸附---荷電雙電層---

電勢電解質---絮凝，破壞二、混懸劑的穩定性（三）絮凝、反絮凝自由能正比表面積F=A

電勢絮凝flocculation：表面積A

絮凝劑：適當的電解質，如枸櫞酸鹽反絮凝劑：離子價數沉降速度快、體積大振搖後迅速恢復均勻的混懸狀態。

二、混懸劑的穩定性（四）結晶增長、轉型微粒的大小不同OstwaldFreundlich小

大亞穩定型

穩定型粉碎均勻二、混懸劑的穩定性（五）分散相的濃度、溫度濃度

，穩定性

溫度---溶解度、溶解速度、沉降速度、絮凝速度、破壞網狀結構……三、混懸劑的製備（一）分散法：粗顆粒—粉碎—適宜粒度—分散於分散介質乳缽、乳勻機、膠體磨加液研磨（1：0.5）、水飛法藥物的親水性，疏水性藥物---潤濕劑---表面活性劑三、混懸劑的製備（二）凝聚法：物理凝聚法化學凝聚法

四、混懸劑的穩定劑（一）助懸劑：Stock’s公式的

，(

1-

2)

，微粒的親水性---防止結晶轉型低分子混懸劑：甘油、糖漿高分子混懸劑：阿拉伯膠、MC、CMCNa、觸變膠四、混懸劑的穩定劑（二）潤濕劑：HLB值7-11（三）絮凝劑、反絮凝劑：電解質的種類、離子價數、用量五、混懸劑的品質評定一、微粒大小的測定品質、穩定性、藥效、生物利用度顯微鏡法庫爾特計數器五、混懸劑的品質評定（二）沉降容積比評價穩定性、助懸劑、絮凝劑、處方設計定義：F=VU/VO=HU/HO五、混懸劑的品質評定（三）絮凝度：評價絮凝劑、穩定性（四）重新分散試驗：劑量準確（五）流變學測定第八節、乳劑乳劑：兩種互不相溶液體的混合。液滴0.1-10m

非均相分散體系熱力學不穩定分散相內相非連續相分散介質外相連續相水相--W油相--O一、概述乳劑的特點：乳劑的類型：W/O，O/W，W/O/W，O/W/O可製成多種劑型：二、乳化劑乳化劑：乳劑的形成乳劑的穩定性藥效的發揮作用：降低表面張力、形成乳化膜二、乳化劑（一）基本要求：乳化能力強，形成穩定的乳化膜無毒、無刺激性（生理適應性）對pH、溫度、其他成分耐受二、乳化劑（二）乳化劑的種類：表面活性劑類：陰離子型、非離子型天然乳化劑：O/W，親水性強，粘度大（穩定劑），可內服，乳化能力弱（混合使用），需加防腐劑，阿拉伯膠、西黃蓍膠、明膠、（二）乳化劑的種類3、固體微粒乳化劑：固體粉末吸附於油水介面 接觸角

〈90

，O/W；

〉90，W/O

氫氧化鋁、二氧化矽、氫氧化鈣、4、輔助乳化劑：乳劑穩定性

粘度

、乳化膜強度

W ：海藻酸鈉、西黃蓍膠、

O：蜂蠟、硬脂酸、二、乳化劑（三）乳化劑的選擇 給藥途徑、藥物性質、處方組成、乳劑類型、乳化方法、、、乳劑的類型：W/O、O/W，HLB給藥途徑：內服、外用、注射乳化劑性能：乳化能力強、穩定、無刺激（三）乳化劑的選擇混合乳化劑的選擇：油相對HLB值的要求適應性

：W/O

O/W乳化膜的牢固性

粘度

，穩定性

非離子型乳化劑可混合使用，陰、陽離子型乳化劑不能混混合乳化劑HLB的計算三、乳劑形成的必要條件

分散、穩定（一）降低表面張力：分散

---表面積

---表面自由能

乳化劑---表面張力

---表面自由能

---穩定（二）加入適宜的乳化劑： 顯著降低表面張力，形成穩定的乳化膜三、乳劑形成的必要條件（三）形成牢固的乳化膜：阻止乳滴的合併單分子乳化膜：表面活性劑類（強）多分子乳化膜：天然乳化劑、粘度大固體微粒乳化膜：三、乳劑形成的必要條件（四）確定乳劑的類型：

W/O，O/W，W/O/W，O/W/O

乳化劑的性質、HLB

親水基、親油基的大小（圖）（五）相比適當：

合併、轉型

10%--50%（74%）四、乳劑的製備（一）乳劑的製備方法1、油中乳化法（幹膠法）2、水中乳化法（濕膠法）油：水：膠=4：2：1製成初乳後，再加其他物質 揮發油2：2：1，液體石蠟3：2：1

油：水：膠4：2：1（一）乳劑的製備方法3、新生皂法：製備過程中兩相介面發生反應，生成乳化劑植物油中的有機酸+

堿——生成皂類乳化劑硬脂酸、油酸+氫氧化鈣、氫氧化鈉、三乙醇胺

（一）乳劑的製備方法4、兩相交替加入法： 每次少量加入W或O相 乳化劑的用量多5、機械法6、微乳的製備7、複乳的製備四、乳劑的製備（二）乳劑中藥物的加入方法藥物的加入：溶解於親和性大的液相中油溶性藥物---溶於油相水溶性藥物---溶於水不溶性藥物---研磨後再加乳劑的變化分層：可重新分散密度差---增加粘度絮凝：可逆的聚集

電位降低---電解質轉相：相反類型的乳化劑合併、破壞：不可逆乳劑的品質評定粒徑大小分層現象乳滴合併速度穩定常數第一節

概

述

片劑──→崩解（裂碎成小顆粒）──→藥物從小顆粒中溶出──→胃腸液中的藥物溶液──→藥物從胃腸粘膜吸收進入血液迴圈──→分佈於各個組織器官──→發揮治療作用對於片劑和多數固體劑型（如散劑、膠囊劑等）來說，下述Noyes－Whitney方程可說明劑型中藥物溶出的規律。Noyes－Whitney方程的形式是：dC/dt=kSCs（4-1）式中：dC/dt──溶出速度；k──溶出速度常數；S──溶出質點暴露於介質的表面積；Cs──藥物的溶解度。①可採用藥物微粉化的方法來增加表面積S，從而加快藥物的溶出速度。

②製備研磨混合物③製成固體分散物：④吸附於“載體”後壓片第二節

散

劑

散劑（Powders）系指一種或數種藥物均勻混合而製成的粉末狀製劑，可外用也可內服，其分類有如下三種方法：①按組成藥味多少來分類，可分為單散劑與複散劑；②按劑量情況來分類，可分為分劑量散與不分劑量散；③按用途來分類，可分為溶液散、煮散、吹散、內服散、外用散等。散劑具有以下一些特點：①粉碎程度大，比表面積大、易於分散、起效快；②外用覆蓋面積大，可以同時發揮保護和收斂等作用；③貯存、運輸、攜帶比較方便；④製備工藝簡單，劑量易於控制，便於嬰幼兒服用。散劑的製備

物料前處理→粉碎→過篩→混合→分劑量→品質檢查→包裝儲存粉碎與過篩

（1）研缽一般用瓷、玻璃、瑪瑙、鐵或銅製成，（2）球磨機在不銹鋼（或陶瓷）製成的圓筒內，裝有直徑不同的鋼球（或瓷球），當電機轉動時，這些鋼球（或瓷球）正好能從最高位置落下，使藥物手受到強烈的撞擊和研磨從而被粉碎，故而將這種粉碎機械稱為球磨機。

（3）流能磨（Fluid-energymills）流能磨系利用高壓流體使藥物顆粒與顆粒之間或顆粒與室壁間相互強烈碰撞而產生粉碎作用流體可以是空氣、蒸汽或惰性氣體，速度可達音速或超音速。由於粉碎過程中高壓氣流（170kPa～2070kPa）膨脹吸熱，產生明顯的冷卻效應，可以抵消粉碎產生的熱量，混合與分劑量

①組分的比例

②組分的密度性質相同、密度基本一致的二種藥粉容易混勻，但若密度差異較大時，應將密度小（質輕）者先放入混合容器中，再放入密度大（質重）者，這樣可避免密度小者浮於上面或飛揚，密度大沉於底部而不易混勻。③組分的吸附性與帶電性因混合摩擦而帶電的粉末常阻礙均勻混合，通常可加少量表面活性劑克服，也有人用潤滑劑作抗靜電劑④含液體或易吸濕性的組分散劑中若含有這類組分，應在混合前採取相應措施，方能混合均勻。.如含結晶水（會因研磨放出結晶水引起濕潤），則可用等摩爾無水物代替；b.若是吸濕性很強的藥物（如胃蛋白酶等），則可在低於其臨界相對濕度條件下，迅速混合，並密封防潮包裝；c.若組分因混合引起吸濕，則不應混合，可分別包裝。⑤含可形成低共熔混合物的組分將二種或二種以上藥物按一定比例混合時，在室溫條件下，出現的潤濕與液化現象，稱做低共熔現象。二、散劑的品質要求

（一）均勻度

取供試品適量置光滑紙上平鋪約5cm2，將其表面壓平，在亮處觀察，應呈現均勻色澤，無花紋、色斑。（二）水分

取供試品照水分測定法測定，除另有規定外，不得超過9.0%。（三）裝量差異

（四）吸濕性

當空氣中的水蒸氣分壓大於藥物粉末本身產生的飽和水蒸氣壓時，固體藥物粉末將吸附水分子，這種現象一般稱為吸濕。藥物的這種吸濕特性可用吸濕平衡曲線來表示，即先求出藥物在不同濕度下的（平衡）吸濕量，再以吸濕量對相對濕度作圖，即可繪出吸濕平衡曲線圖4-1水溶性藥物的吸濕平衡曲線

1-尿素

2-枸櫞酸

3-酒石酸

4-對氨基水楊酸鈉

圖4-2非水溶性藥物（或輔料）的吸濕平衡曲線1-合成矽酸鋁2-澱粉3-矽酸鎂4-天然矽酸鋁5-氧化鎂6-白陶土

7-滑石

如圖4-1、圖4-2，它們分別表示了水溶性、非水溶性藥物（或輔料）的吸濕平衡曲線。水溶性藥物在相對濕度較低的環境下，幾乎不吸濕，而當相對濕度增大到一定值時，吸濕量急劇增加，一般把這個吸濕量開始急劇增加的相對濕度稱為臨界相對濕度（Criticalrelativehumidity，CRH），水溶性藥物均有固定的CRH值幾種水溶性藥物混合後，其吸濕性有如下特點：“混合物的CRH約等於各藥物CRH的乘積，即CRHAB≈CRHA×CRHB，而與各組分的比例無關”。此即所謂Elder假說，它不適用於有相互作用或有共同離子影響的藥物。測定CRH有如下意義：①CRH值可作為藥物吸濕性指標，一般CRH愈大，愈不易吸濕；②控制生產、貯藏的環境條件，應將生產以及貯藏環境的相對濕度控制在藥物CRH值以下以防止吸濕；③為選擇防濕性輔料提供參考，一般應選擇CRH值大的物料作輔料。

非水溶性藥物吸濕平衡曲線變化緩慢，無特定的CRH值，僅是藥粉表面吸附水蒸氣所致，所以水不溶性藥物組成的混合物料的吸濕量具有加和性。

第三節

膠

囊

劑膠囊劑（Capsules）系指將藥物填裝於空心硬質膠囊中或密封於彈性軟質膠囊中而製成的固體製劑，構成上述空心硬質膠囊殼或彈性軟質膠囊殼的材料（以下簡稱囊材）都是明膠、甘油、水以及其他的藥用材料，但各成分的比例不盡相同，製備方法也不同。①硬膠囊劑（Hardcapsules）是將一定量的藥物（或藥材提取物）及適當的輔料（也可不加輔料）製成均勻的粉末或顆粒，填裝於空心硬膠囊中而製成。

②軟膠囊劑（Softcapsules）是將一定量的藥物（或藥材提取物）溶於適當輔料中，再用壓制法（或滴制法）使之密封於球形或橄欖形的軟質膠囊中。③腸溶膠囊劑（Entericcapsules）它實際上就是硬膠囊劑或軟膠囊劑中的一種，只是在囊殼中加入了特殊的藥用高分子材料或經特殊處理，所以它在胃液中不溶解，僅在腸液中崩解溶化而釋放出活性成份，達到一種腸溶的效果，故而稱為腸溶膠囊劑。膠囊劑具有如下一些特點

①能掩蓋藥物不良嗅味、提高穩定性：②藥物的生物利用度較高：③可彌補其他固體劑型的不足：④可延緩藥物的釋放和定位釋藥：若填充的藥物是水溶液或稀乙醇溶液，會使囊壁溶化；若填充風化性藥物，可使囊壁軟化；若填充吸濕性很強的藥物，可使囊壁脆裂。由於膠囊殼溶化後，局部藥量很大，因此易溶性的刺激性藥物也不宜製成膠囊劑

二、硬膠囊劑1．

空膠囊的組成

明膠是空膠囊的主要成囊材料，是由骨、皮水解而制得的（由酸水解制得的明膠稱為A型明膠，等電點pH7～9；由堿水解制得的明膠稱為B型明膠，等電點pH4.7～5.2），以骨骼為原料制得的骨明膠，質地堅硬，性脆且透明度差；以豬皮為原料制得的豬皮明膠，富有可塑性，透明度很好。為兼顧囊殼的強度和塑性，採用骨、皮混合膠較為理想為增加韌性與可塑性，一般加入增塑劑如甘油、山梨醇、CMC－Na、HPC、油酸醯胺磺酸鈉等；為減小流動性、增加膠凍力，可加入增稠劑瓊脂等；對光敏感藥物，可加遮光劑二氧化鈦（2%～3%）；為美觀和便於識別，加食用色素等著色劑；為防止黴變，可加防腐劑尼泊金等。空膠囊製備工藝

溶膠→蘸膠（制坯）→乾燥→拔殼→切割→整理，一般由自動化生產線完成，生產環境潔淨度應達1000O級，溫度10℃～25℃，相對濕度35%～45%。為了以便識別，空膠囊殼上還可用食用油墨印字。

空膠囊的規格空膠囊號數012345容積（ml）0.750.550.400.300.250.15硬膠囊劑的製備工藝

1.物料的處理與填充

若純藥物粉碎至適宜粒度就能滿足硬膠囊劑的填充要求，即可直接填充，但多數藥物由於流動性差等方面的原因，均需加一定的稀釋劑、潤滑劑等輔料才能形成滿足填充（或臨床用藥）的要求。一般可加入蔗糖、乳糖、微晶纖維素、改性澱粉、二氧化矽、硬脂酸鎂、滑石粉、HPC等改善物料的流動性或避免分層。也可加入輔料製成顆粒後進行填充

三、軟膠囊劑（一）軟膠囊劑的組成與品質控制軟膠囊的囊殼是由明膠、增塑劑、水三者所構成的，其重量比例通常是，幹明膠：幹增塑劑：水=1：0.4～0.6：1（常用的增塑劑有甘油、山梨醇或二者的混合物）。軟膠囊的囊壁具有可塑性與彈性是軟膠囊劑的特點，也是該劑型成立的基礎由於在軟膠囊的製備中以及在放置過程中僅僅是水分的損失l．所包藥物與附加劑對軟膠囊劑品質的影響由於軟質囊材以明膠為主，因此對蛋白質性質無影響的藥物和附加劑均可填充，如各種油類和液體藥物、藥物溶液、混懸液和固體物。但應注意：液體藥物若含水5%或為水溶性、揮發性、小分子有機物，如乙醇、酮、酸、酯等，能使囊材軟化或溶解；醛可使明膠變性，因此，均不宜製成軟膠囊。液態藥物pH以2.5～7.5為宜，否則易使明膠水解或變性，導致洩漏或影響崩解和溶出，可選用磷酸鹽、乳酸鹽等緩衝液調整。2．所包藥物為混懸液時對膠囊大小的影響軟膠囊劑多為固體藥物粉末混懸在油性或非油性（PEG400等）液體介質中包制而成為便於成型，一般要求盡可能小一些。為求得適宜的軟膠囊大小，可用“基質吸附率”（baseadsorption）來計算，即1g固體藥物製成（填充軟膠囊用）的混懸液時所需液體基質的克數，可按下式計算之：基質吸附率=基質重量/固體重量。（二）軟膠囊劑的製備方法

1．

滴制法滴制法由具雙層噴頭的滴丸機（見圖4-4）完成。以明膠為主的軟質囊材（一般稱為膠液）與被包藥液，分別在雙層噴頭的外層與內層以不同速度噴出，使定量的膠液將定量的藥液包裹後，滴入與膠液不相混溶的冷卻液中，由於表面張力作用使之形成球形，並逐漸冷卻、凝固成軟膠囊，如常見的魚肝油膠丸等。滴制中，膠液、藥液的溫度、噴頭的大小、滴制速度、冷卻液的溫度等因素均會影響軟膠囊的品質，應通過實驗考查篩選的適宜的工藝技術條件。軟膠囊(膠丸)滴制法生產過程示意

1．

壓制法壓制法是將膠液製成厚薄均勻的膠片，再將藥液置於兩個膠片之間，用鋼板模或旋轉模壓制軟膠囊的一種方法，目前生產上主要採用旋轉模壓法，旋轉模壓法制囊機及模壓過程參見圖4-5（模具的形狀可為橢圓形、球形或其他形狀）。

自動旋轉軋囊機旋轉模壓示意圖

四、膠囊劑的品質要求

（一）

外觀（二）

水分硬膠囊劑內容物的水分，除另有規定外，不得超過9.0%。（三）

裝量差異（四）

崩解度與溶出度五、包裝儲存對質量的影響及實例一般來說，高溫、高濕（相對濕度＞60%）對膠囊劑可產生不良的影響，不僅會使膠囊吸濕、軟化、變粘、膨脹、內容物結團，而且會造成微生物滋生。因此，必須選擇適當的包裝容器與貯藏條件。一般應選用密封性能良好的玻璃容器、透濕係數小的塑膠容器和泡罩式包裝，在<25℃、相對濕度<60%的乾燥陰涼處，密閉貯藏。第四節

片

劑

（一）片劑的概念和特點片劑（Tablets）是指藥物與輔料均勻混合後壓制而成的片狀製劑，它是現代藥物製劑中應用最為廣泛的重要劑型之一，其外觀既有圓形的，也有異形的（如：長膠囊形、三角形等）。

從上述片劑的概念中可以明顯的看出片劑的特點：第一，片劑是將藥物粉末（或顆粒）加壓而制得的一種密度較高、體積較小的固體製劑，其運輸、貯存及攜帶、應用都比較方便，這正是片劑突出的特點之一；第二，片劑生產的機械化、自動化程度較高，因而產品的性狀穩定，劑量準確，成本及售價都較低；第三，如下所述，可以製成不同類型的各種片劑，例如：分散（速效）片、控釋（長效）片、腸溶包衣片、咀嚼片及口含片等，也可以製成兩種或兩種以上藥物的複方片劑，從而滿足臨床醫療或預防的不同需要。（二）片劑的分類

l．普遍壓制片（Compressedtablets）普遍壓制片是藥物與輔料混合壓制而成的、未包衣的普通片劑（與下述的包衣片相對而言，亦稱其為素片或片芯），如磺胺嘧啶片、複方乙醯水楊酸片等，片重一般為0.1g～0.5g，服用時以水送下，經胃腸道吸收而發揮其治療作用。2包衣片（Coatedtablets）包衣片是在上述普遍壓制片的外表麵包上一層衣膜的片劑，（1）糖衣片（Sugarcoatedtablets）（2）薄膜衣片（Filmcoatedtablets）（3）腸溶衣片（Entericcoatedtablets）

3．

泡騰片（Effervescenttablets）泡騰片是含有泡騰崩解劑的片劑。2．

咀嚼片（Chewabletablets）4咀嚼片是在口中嚼碎後再咽下去的片劑，5．

多層片（Multilayertablets）多層片是指由兩層或多層構成的片劑，一般由兩次或多次加壓而製成，每層含有不同的藥物或輔料，6．

分散片（Dispersibletablets）分散片是遇水迅速崩解並均勻分散的片劑（在21℃±1℃的水中3分鐘即可崩解分散並通過180μm孔徑的篩網），7．

舌下片（Sublingualtablets）舌下片是指專用於舌下或頰腔的片劑，藥物通過口腔粘膜的快速吸收而發揮速效作用。8．

口含片（Buccaltablets）口含片是指含在口腔內緩緩溶解而發揮治療作用的片劑，可在局部產生較高的藥物濃度從而發揮較好的治療作用，9．

植入片（Implanttablets）植入片是指埋植到人體皮下緩緩溶解、吸收的片劑，一般長度不大於8mm的圓柱體，滅菌後單片避菌包裝；10．溶液片（Solutiontablets）溶液片是指臨用前加水溶解成藥物溶液後而使用的片劑11．緩釋片（Sustainedreleasetablets）或控釋片（Controlledreleasetablets）緩釋片（或控釋片）是指能夠延長藥物作用時間或控制藥物釋放速度的片劑（三）片劑的品質要求

根據藥典附錄“製劑通則”的規定，對片劑的品質要求從總體上看主要有以下幾個方面：①硬度適中；②色澤均勻，外觀光潔；③符合重量差異的要求，含量準確；④符合崩解度或溶出度的要求；⑤小劑量的藥物或作用比較劇烈的藥物，應符合含量均勻度的要求；⑥符合有關衛生學的要求。二、片劑的常用輔料

（一）稀釋劑（Diluents）稀釋劑（或稱為填充劑，Fil1ers）的主要作用是用來填充片劑的重量或體積，從而便於壓片；常用的填充劑有澱粉類、糖類、纖維素類和無機鹽類等；由壓片工藝、製劑設備等因素所決定，片劑的直徑一般不能小於6mm、片重多在100mg以上，如果片劑中的主藥只有幾毫克或幾十毫克時，不加入適當的填充劑，將無法製成片劑，因此，稀釋劑在這裏起到了較為重要的、增加體積助其成型的作用。1．澱粉

比較常用的是玉米澱粉，它的性質非常穩定，2．

糖粉

糖粉系指結晶性蔗糖經低溫乾燥粉碎後而成的白色粉末，其優點在於粘合力強，3．

糊精

糊精是澱粉水解中間產物的總稱，其化學式為（C6H10O5）n·XH2O，其水溶物約為80%，在冷水中溶解較慢，較易溶於熱水，不溶於乙醇。4．

乳糖

乳糖是一種優良的片劑填充劑，由牛乳清中提取制得，在國外應用非常廣泛，但因價格較貴，在國內應用的不多。5．

可壓性澱粉

亦稱為預膠化澱粉（Pregelatinizedstarch），是新型的藥用輔料，英、美、日及中國藥典皆已收載，我國於1988年研製成功，現已大量供應市場。本品是多功能輔料，可作填充劑，具有良好的流動性、可壓性、自身潤滑性和幹粘合性，並有較好的崩解作用。若用於粉末直接壓片時，硬脂酸鎂的用量不可超過0.5%，以免產生軟化效應。6．

微晶纖維素微晶纖維素（Microcrystallinecellulose，MCC）是纖維素部分水解而制得的聚合度較小的結晶性纖維素，具有良好的可壓性，有較強的結合力，壓成的片劑有較大有硬度，可作為粉末直接壓片的“幹粘合劑”使用。國外產品的商品名為Avicel，並根據粒徑約不同有若干規格。片劑中含20%微晶纖維素時崩解較好。7．

無機鹽類

主要是一些無機鈣鹽，如硫酸鈣、磷酸氫鈣及藥用碳酸鈣（由沉降法制得，又稱為沉降碳酸鈣）等。其中硫酸鈣較為常用，其性質穩定，無嗅無味，微溶於水，與多種藥物均可配伍，製成的片劑外觀光潔，硬度、崩解均好，對藥物也無吸附作用。在片劑輔料中常使用二水硫酸鈣。但應注意硫酸鈣對某些主藥（四環素類藥物）的吸收有干擾，此時不宜使用。8．

甘露醇甘露醇呈顆粒或粉末狀，在口中溶解時吸熱，因而有涼爽感，同時兼具一定的甜味，在口中無砂礫感，因此較適於製備咀嚼片，但價格稍貴，常與蔗糖配合使用（二）粘合劑（Adhesives）

某些藥物粉末本身具有粘性，只需加入適當的液體就可將其本身固有的粘性誘發出來，這時所加入的液體稱為濕潤劑（moisteningagents）；藥物粉末本身不具有粘性或粘性較小，需要加入澱粉漿等粘性物質，才能使其粘合起來，這時所加入的粘性物質就稱為粘合劑。1．

蒸餾水蒸餾水是一種濕潤劑。2．

乙醇乙醇也是一種濕潤劑。可用於遇水易分解的藥物，也可用於遇水粘性太大的藥物。隨著乙醇濃度的增大，濕潤後所產生的粘性降低，因此，醇的濃度要視原輔料的性質而定，一般為30%-70%。中藥浸膏片常用乙醇做濕潤劑，但應注意迅速操作，以免乙醇揮發而產生強粘性團塊。3．

澱粉漿澱粉漿是片劑中最常用的粘合劑，常用8%～15%的濃度，並以10%澱粉漿最為常用；澱粉漿的制法主要有煮漿和沖漿兩種方法，都是利用了澱粉能夠糊化的性質。沖漿是將澱粉混懸於少量（1～1.5倍）水中，然後根據濃度要求沖入一定量的沸水，不斷攪拌糊化而成；煮漿是將澱粉混懸於全部量的水中，在夾層容器中加熱並不斷攪拌（不宜用直火加熱，以免焦化），直至糊化。4．

羧甲基纖維素鈉羧甲基纖維素鈉（carboxymethylcellulosesodium，CMC-Na）用作粘合劑的濃度一般為1%-2%，其粘性較強，常用於可壓性較差的藥物，但應注意是否造成片劑硬度過大或崩解超限。5．

羥丙基纖維素羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose，HPC）是纖維素的羥丙基醚化物，含羥丙基53.4%～77.5%（其羥丙基含量為剛7%～19%的低取代物稱為低取代羥丙基纖維素，即L-HPC，見崩解劑）本品既可做濕法制粒的粘合劑，也可作為粉末直接壓片的粘合劑。6．

甲基纖維素和乙基纖維素甲基纖維素和乙基纖維素（Methylcellulose，MC；Ethylcellulose，EC）分別是纖維素的甲基或乙基醚化物，含甲氧基26.0%～33.0%或乙氧基44.0%～51.0%。甲基纖維素具有良好的水溶性，可形成粘稠的膠體溶液而作為粘合劑使用。乙基纖維素不溶於水，在乙醇等有機溶媒中的溶解度較大，可用其乙醇溶液作為對水敏感的藥物的粘合劑，但應注意本品的粘性較強且在胃腸液中不溶解，會對片劑的崩解及藥物的釋放產生阻滯作用。目前，常利用乙基纖維素的這一特性，將其用於緩、控釋製劑中（骨架型或膜控釋型）。7．

羥丙甲纖維素羥丙甲纖維素（Hydroxypropylmethylcellulose，HPMC）是一種最為常用的薄膜衣材料，因其溶於冷水成為粘性溶液,故亦常用其2%～5%的溶液作為粘合劑使用。製備HPMC水溶液時，最好先將HPMC加入到總體積1/5～l/3的熱水（80℃～90℃）中，充分分散與水化，然後在冷卻條件下，不斷攪拌，加冷水至總體積。本品不溶於乙醇、乙醚和氯仿，但溶於10%～80%的乙醇溶液或甲醇與二氯甲烷的混合液。8．

其他粘合劑5%～20%的明膠溶液，50%～70%的蔗糖溶液，3%～5%的聚乙烯毗咯烷酮（PVP）的水溶液或醇溶液（三）崩解劑（Disintegrants）

崩解劑是使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細小顆粒的物質，除了緩（控）釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應加入崩解劑。由於它們具有很強的吸水膨脹性，能夠瓦解片劑的結合力，使片劑從一個整體的片狀物裂碎成許多細小的顆粒，實現片劑的崩解，所以十分有利於片劑中主藥的溶解和吸收。幹澱粉

幹澱粉是一種最為經典的崩解劑，含水量在8%以下，吸水性較強且有一定的膨脹性，較適用於水不溶性或微溶性藥物的片劑，但對易溶性藥物的崩解作用較差，這是因為易溶性藥物遇水溶解產生濃度差，使片劑外面的水不易通過溶液層面透入到片劑的內部，阻礙了片劑內部澱粉的吸水膨脹。在生產中，一般採用外加法、內加法或“內外加法”來達到預期的崩解效果。所謂外加法壓片之前加入到幹顆粒中，因此，片劑的崩解將發生在顆粒之間；內加法就是在制粒過程中加入一定量的澱粉，因此，片劑的崩解將發生在顆粒內部。內加一部分澱粉，然後再外加一部分澱粉的“內外加法”，可以使片劑的崩解既發生在顆粒內部又發生在顆粒之間，從而達到良好的崩解效果，通常外加崩解劑量占崩解劑總量的25%～50%，內加崩解劑量占崩解劑總量的75%～50%（崩解劑總量一般為片重的5%～20%）。羧甲基澱粉鈉

羧甲基澱粉鈉（Carboxymethylstarchsodium，CMS-Na）是一種白色無定形的粉末，吸水膨脹作用非常顯著，吸水後可膨脹至原體積的300倍（有時出現輕微的膠粘作用），是一種性能優良的崩解劑，價格亦較低，其用量一般為1%～6%（國外產品的商品名為“Primojel”）。低取代羥丙基纖維素

低取代羥丙基纖維素（L－HPC）這是國內近年來應用較多的一種崩解劑。由於具有很大的表面積和孔隙度，所以它有很好的吸水速度和吸水量，其吸水膨脹率在500%～700%（取代基占10%～15%時）崩解後的顆粒也較細小，故而很利於藥物的溶出。一般用量為2%～5%。交聯聚乙烯比咯烷酮

交聯聚乙烯比咯烷酮（Cross-linkedpolyvinylpyrrolidone，亦稱交聯PVP）是白色、流動性良好的粉末；在水、有機溶媒及強酸強鹼溶液中均不溶解，但在水中迅速溶脹但不會出現高粘度的凝膠層,因而其崩解性能十分優越，已為英美等國藥典所收載，國產品現已研製成功。交聯羧甲基纖維素鈉

交聯羧甲基纖維素鈉（Croscarmellosesodium，CCNa是交聯化的纖維素羧甲基醚（大約有70%的羧基為鈉鹽型），由於交聯鍵的存在，故不溶於水，但能吸收數倍於本身重量的水而膨脹，所以具有較好的崩解作用；當與羧甲基澱粉鈉合用時，崩解效果更好，但與幹澱粉合用時崩解作用會降低。泡騰崩解劑

泡騰崩解劑（Effervescentdisintegrants）是專用於泡騰片的特殊崩解劑，最常用的是由碳酸氫納與枸櫞酸組成的混合物。遇水時，上述兩種物質連續不斷地產生二氧化碳氣體，使片劑在幾分鐘之內迅速崩解。含有這種崩解劑的片劑，應妥善包裝，避免受潮造成崩解劑失效（四）潤滑劑（Lubricants

在藥劑學中，潤滑劑是一個廣義的概念，是助流劑、抗粘劑和（狹義）潤滑劑的總稱，其中：①助流劑（Glidants）是降低顆粒之間摩擦力從而改善粉末流動性的物質；②抗粘劑（Antiadherent）是防止原輔料粘著於沖頭表面的物質；③（狹義）潤滑劑是降低藥片與沖模孔壁之間摩擦力的物質，這是真正意義上的潤滑劑。因此，一種理想的潤滑劑應該兼具上述助流、抗粘和潤滑三種作用l．硬脂酸鎂

硬脂酸鎂為疏水性潤滑劑，易與顆粒混勻，壓片後片面光滑美觀，應用最廣。用量一般為0.1%～1%，用量過大時，由於其疏水性，會造成片劑的崩解（或溶出）遲緩。本品不宜用於乙酸水楊酸、某些抗生素藥物及多數有機堿鹽類藥物的片劑。2．微粉矽膠

微粉矽膠（Aerosil）為優良的片劑助流劑，可用作粉末直接壓片的助流劑。其性狀為輕質白色無水粉末，無臭無味，比表面積大，常用量為0.1%～0.3%，但因其價格較貴，在國內的應用尚不夠廣泛。滑石粉滑石粉主要作為助流劑使用，它可將顆粒表面的凹陷處填滿補平，減低顆粒表面的粗糙性，從前達到降低顆粒間的摩擦力、改善顆粒流動往的目的但應注意：由於壓片過程中的機械震動，會使之與顆粒相分離，常用量一般為0.1%～3%，最多不要超過5%。氫化植物油

本品以噴霧乾燥法制得，是一種潤滑性能良好的潤滑劑。應用時，將其溶於輕質液體石蠟或己烷中，然後將此溶液噴幹顆粒上，以利於均勻分佈（若以己烷為溶劑，可在噴霧後採用減壓的方法除去己烷）。聚乙二醇類與月掛醇硫酸鎂

二者皆為水溶性滑潤劑的典型代表。前者主要使用聚乙二醇4000和6000（皆可溶於水），制得的片劑崩解溶出不受影響且得到澄明的溶液；後者為目前正在開發的新型水溶性潤滑劑。三、片劑的製備

為了掌握片劑的各種製備方法，必須瞭解片劑製備的兩個重要前提條件，即：用於壓片的物料（顆粒或粉末）應該具有良好的流動性和良好的可壓性。這種可壓性實際上就是指物料在受壓過程中可塑性的大小，可塑性大即可壓性好，亦即易於成型，在適度的壓力下，即可壓成硬度符合要求的片劑；其次，除了可壓性的要求外，在片劑的生產中還要求物料具有良好的流動性，因此說，良好的流動性和可壓性是製備片劑的兩個重要前提條件。為了滿足這兩個前提條件，產生了不同的製備方法。（一）濕法制粒壓片

制軟材

將處方量的主藥和輔料粉碎並混合均勻後，置於混合機內，加入適量的潤濕劑或粘合劑，攪拌均勻，製成松、軟、粘、濕度適宜的軟材。粘合劑的用量與原料的理化性質及粘合劑本身的粘度皆有關。即：輕握成團，輕壓即散。制濕顆粒

最簡單、最直觀的辦法，就是將軟材用手工或機械擠壓通過篩網，例如：用搖擺式顆粒機，即可制得濕顆粒

圖4-7顆粒機示意圖

(a)螺旋擠壓式制粒機1.外殼2.螺杆3.擠壓滾筒4.篩筒

(b)旋轉擠壓式制粒機1.篩圈2.補強圈3.擠壓輥子4.濕料

(c)搖擺式制粒機1.料斗2.柱狀輥3.轉子4.篩網

“一步制粒法”

“一步制粒法”——物料的混合、粘結成粒、乾燥等過程在同一設備內一次完成。顯然，這種方法生產效率較高制得的顆粒大小均勻，外觀圓整，流動性好，壓成的片劑品質也很好。圖4-8流化沸騰制粒機操作系統

濕顆粒的乾燥

（1）箱式乾燥法是將濕顆粒平鋪於乾燥盤內（薄厚應適度，一般不超過10cm），然後置於擱板上。熱空氣以水準方向通過最上層濕顆粒的表面，（2）流化床乾燥法這種方法與流化制粒的工作原理相同，但流化室底部篩網上放置的是待乾燥的濕顆粒，這些濕顆粒在強熱空氣的吹動下，上下翻騰，處於流化狀態（沸騰狀態），並與熱氣流實現最充分的接觸，從而得到迅速的乾燥整粒與混合

在上述的乾燥過程中，某些顆粒可能發生一般採用過篩的辦法整粒，所用篩網要比制粒時的篩網稍細一些；整粒完成後，向顆粒中加入潤滑劑（外加的崩解劑亦在此時加入），然後置於混合簡內進行“總混”。如果處方中有揮發油類物質，可先從幹顆粒內篩出適量細粉，吸收揮發油，然後再與幹顆粒混勻；如果處方中主藥的劑量很小或對濕、熱很不穩定，則可先製成不含藥的空白幹顆粒，然後加入主藥（為了保證混合均勻常將主藥溶於乙醇噴灑在幹顆粒上，密封貯放數小時後壓片），這種方法常稱為“空白顆粒法”。壓片

（1）片重的計算

①按主藥含量計算片重：應對顆粒中主藥的實際含量進行測定，然後按照下麵的公式片重=每片含主藥量/（標示量顆粒中主藥的百分含量（實測值）

②按幹顆粒總重計算片重：在藥廠中，已考慮到原料的損耗，（成份複雜、沒有含量測定方法的中草藥片劑只能按此公式計算）：片重=幹顆粒重+壓片前加入的輔料量/預定的應壓片數

單衝壓片機主要構造示意圖

多沖旋轉式壓片機工作過程示意圖（二）幹法製片

1．結晶壓片法某些流動性和可壓性均好的結晶性藥物，只需適當粉碎、篩分和乾燥，再加入適量的崩解劑、潤滑劑即可壓成片劑，如氯化鉀、氯化鈉、硫酸亞鐵等。2．幹法制粒壓片

（三）片劑的成型及其影響因素

片劑成型是一個物理壓縮過程。模孔中的顆粒受到上、下沖的擠壓後，首先發生相對移動或滑動（例如小顆粒擠入到大顆粒的空隙當中），從而排列得更加緊密合理，然後，顆粒被迫發生塑性或彈性變形，使體積進一步縮小同時，亦有部分顆粒破碎而生成大量新的、未被污染（未吸附空氣）的顆粒，具有較大的比表面積和表面自由能，因此表現出較強的結合力，加之靜電力的作用，終於使原來鬆散堆積的顆粒固結成具有一定孔隙率的片狀物即片劑。發生重新結晶而形成“固體橋”，使眾多的相鄰顆粒借助於這種“固體橋”而聯接起來。藥物的可壓性藥物的可壓性任何物質都兼有一定的塑性和彈性，若其塑性較大，則稱其為可壓性好，壓縮時主要產生塑性變形，易於固結成型；若彈性較強，則可壓性差，即壓片時所產生的形變趨向於恢復到原來的形狀，致使片劑的結合力減弱或瓦解，發生裂片和松片等現象。這種彈性復原現象可以用彈性復原率定量地加以測定，其計算公式如下：彈性復原率=Ht-Ho/Ho×100%（4-4）式（4-4）中Ht──片劑推出模孔後的高度，可用卡尺方便地量出；Ho──片劑被加壓時的高度，2．藥物的熔點及結晶形態

由上述片劑成型理論可知，藥物的熔點較低有利於“固體橋”的形成，在其他條件相同時，藥物的熔點低，片劑的硬度大（但熔點過低，壓片時容易粘沖）；立方晶系的結晶對稱性好、表面積大，壓縮時易於成型；鱗片狀或計狀結晶容易形成層狀排列，所以壓縮後的藥片容易分層裂片，不能直接壓片；樹枝狀結晶易發生變形而且相互嵌接，可壓性較好，易於成型，但缺點是流動性極差。3．粘合劑和潤滑劑

一般而言，粘合劑的用量意大，片劑愈易成型，但應注意避免硬度過大而造成崩解、溶出的困難；潤滑劑在其常用的濃度範圍以內，對片劑的成型影響不大，但由於潤滑劑往往具有一定的疏水性（如硬脂酸鎂），當其用量繼續增大時，會過多地覆蓋於顆粒的表面，使顆粒間的結合力減弱，造成片劑的硬度降低。4．水分

顆粒中含有適量的水分或結晶水，有利於片劑的成型。而適量的水分在壓縮時被擠到顆粒的表面形成薄膜，起到一種潤滑作用，使顆粒易於互相靠近，從而片劑易於形成。當壓成的藥片失水後，發生重結晶現象而在相鄰顆粒間架起了“固體橋”，從而使片劑的硬度增大。5。壓力

一般情況下，壓力愈大，顆粒間的距離愈近，結合力愈強，壓成的片劑硬度也愈大，但當壓力超過一定範圍後，壓力對片劑硬度的影響減小。加壓時間的延長有利於片劑成型，並使之硬度增大。

（四）片劑製備中可能發生的問題及原因分析

裂片和頂裂松片粘沖片重差異超限崩解遲緩

崩解機理簡介

①可溶性成份迅速溶解，形成很多溶蝕性孔洞，致使片劑難以繼續維持其片狀形式而蝕解潰碎即崩解；②“固體橋”溶解，結合力消失，片劑作為一個整體就難以繼續存在，從而發生崩解；③有些片劑中含有遇水可產生氣體的物質，。④這些崩解劑將吸收水分併發生體積膨脹，使片劑的結合力被瓦解，從而發生崩解現象。⑤濕潤熱片劑吸水後，其中的成份被濕潤產生濕潤熱，這種濕潤熱使片劑中的空氣膨脹，從而造成片劑的崩解。影響崩解的因素

①原輔料的可壓性②顆粒的硬度顆粒

③壓片力一般情況下，壓力愈大，片劑過硬，難以崩解。

④表面活性劑：

⑤潤滑劑⑥粘合劑：粘合力越大，片劑崩解時間越長。一般而言，粘合劑的粘度強弱順序為；動物膠（如明膠）＞樹膠（如阿拉伯膠）＞糖漿＞澱粉漿。

⑦崩解劑：就目前國內現有的崩解劑品種而言，一般認為低取代羥丙基纖維素（L-HPC）和羧甲基澱粉鈉（CMS－Na）的崩解效果較好，⑧片劑貯存條件溶出超限

片劑在規定的時間內未能溶解出規定量的藥物，即為溶出超限或稱為溶出度不合格，這將使片劑難以發揮其應有的療效，因為片劑口服後，必須經過崩解、溶出、吸收等幾個過程，其中任何一個環節發生問題都將影響藥物的實際療效。片劑中的藥物含量不均勻

（1）混合不均勻（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移（1）混合不均勻

（2）可溶性成份在顆粒之間的遷移這是造成片劑含量不均勻的重要原因之一片劑的包衣

包衣的目的和種類①控制藥物在胃腸道的釋放部位，②控制藥物在胃腸道中的釋放速度③掩蓋苦味或不良氣味④防潮、避光，隔離空氣以增加藥物的穩定性⑤防止藥物的配伍變化⑥改善片劑的外觀，包衣的種類

糖衣和薄膜衣，其中薄膜衣又分為：胃溶型和腸溶型兩種。無論包制何種衣膜，都要求片芯具有適當的硬度，以免在包衣過程中破碎或缺損；同時也要求片芯具有適宜的厚度與弧度，以免片劑互相粘連或衣層在邊緣部斷裂。包衣的方法與設備

也稱為鍋包衣法，它是一種最經典而又最常用的包衣方法，其中包括普通鍋包衣法（普通滾轉包衣法）和改進的埋管包衣法及高效包衣鍋法圖4-18高效包衣鍋

懸浮包衣法

包衣的材料與工序

1．糖衣①包隔離層其目的是為了形成一層不透水的屏障，防止糖漿中的水分浸入片芯。可供選用的包衣材料有：10%的玉米沅乙醇溶液、15%～20%的蟲膠乙醇溶液、10%的鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）乙醇溶液以及10%～15%的明膠漿或30%～35%的阿拉伯膠漿一般包3層～5層。②包粉衣層為了儘快消除片劑的棱角，多採用交替加入糖漿和滑石粉的辦法，在隔離層的外面包上一層較厚的粉衣層。操作時一般採用高濃度的糖漿（重複以上操作15次～l8次，直到片劑的棱角消失。③包糖衣層粉衣層的片子表面比較粗糙、疏鬆，因此應再包糖衣層使其表面光滑平整、細膩堅實。操作要點是加入稍稀的糖漿，逐次減少用量（濕潤片面即可），在低溫（40℃）下緩緩吹風乾燥，一般約包制10層～15層。④包有色糖衣層包有色糖衣層與上述包糖衣層的工序完全相同，目的是為了片劑的美觀和便於識別，區別僅在於在糖漿中添加了食用色素。每次加入的有色糖漿中色素的濃度應由淺到深，以免產生花斑，一般約需包制8層～15層。⑤打光其目的是為了增加片劑的光澤和表面的疏水性。一般用四川產的米心蠟，常稱為川蠟；用前需精製，即加熱至80℃～100℃熔化後過10O目篩，去除懸浮雜質，並摻入2%的矽油混勻，冷卻後刨成80目的細粉使用，每萬片約用3kg～5kg。薄膜衣

薄膜衣的材料主要分為胃溶型、腸溶型和水不溶型三大類:胃溶型（1）胃溶型即在胃中能溶解的一些高分子材料，適用於一般的片劑薄膜包衣

①羥丙基甲基纖維素（HPMC）②羥丙基纖維素（HPC）③丙烯酸樹脂VI號本品是丙烯酸與甲基丙烯酸酯的共聚物④聚乙烯吡咯烷酮（PVP）腸溶型

鄰苯二甲酸醋酸纖維素CAP）鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素（HPMCP）鄰苯二甲酸聚乙烯醇酯（PVAP）苯乙烯馬來酸共聚（StyMA）丙烯酸樹脂（甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的共聚物EudragitL）:

腸溶型Ⅰ號腸溶型Ⅱ號腸溶型Ⅲ號水不溶型

①乙基纖維素②醋酸纖維素五、片劑的品質檢查

（一）外觀性狀（二）片重差異（三）硬度和脆碎度

（四）崩解度（五）溶出度或釋放度（六）含量均勻度

第五節

顆

粒

劑

顆粒劑的概念與製備顆粒劑(Granules)是