局部进展期直肠癌新辅助治疗疗效 精准影像学评估-从图像到图像背后的隐藏大数据

摘要

局部进展期直肠癌新辅助治疗疗效的精准影像学评估，决定了患者后续的临床治疗方式。局部进展期直肠癌新辅助治疗疗效评估目前主要依赖人为主观评价，如何提升肉眼识图和主观诊断的瓶颈问题，是临床面临的重要、疑难问题。人工智能的广泛应用，提供了较好的方法学引导，有望提高局部进展期直肠癌新辅助治疗疗效的评估效能，为个性化制定后续治疗策略提供客观量化且精准的影像学依据。本文主要总结了目前临床常用的直肠癌新辅助疗效评估方法，以及人工智能方法在直肠癌研究领域的应用，人工智能方法学的优势使其有潜力作为医师主观评估的有效补充手段，但也必须了解人工智能固有的缺陷。理性面对人工智能，既要“人工”，也要“智能”，积极联合多中心开展扎实的临床研究，大力推进直肠癌人工智能研究的发展和落地。我国直肠癌患者中约85%就诊时即为局部进展期（cT3~4Nx或者cTxN+），目前新辅助治疗后行根治性手术切除是局部进展期直肠癌（locally

advancedrectalcancer，LARC）的标准治疗手段。新辅助治疗可促使肿瘤退缩、降低手术难度、增加R0切除率、提高保肛手术机会，同时减少术后局部复发，从而提高患者的无病生存期和总生存期。新辅助治疗后约50%的直肠癌患者会出现肿瘤降期（治疗有效），这部分患者的无病生存期和总生存期均显著优于新辅助治疗无效患者。另有15%~40%的LARC患者新辅助治疗后可以达到病理学完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR），即手术切除标本在镜下见不到肿瘤细胞残留。研究表明，经新辅助治疗后取得pCR患者的总生存率可达90%，5年局部复发率接近于0，5年生存率超过95%。越来越多的研究显示LARC患者新辅助治疗后若能达到近临床完全缓解（clinical

completeresponse，cCR）或cCR，则有可能避免根治性切除手术，而代之以局部切除或等待观察（watchandwait）的临床处理策略。临床处理策略的改变促使人们进一步讨论与新辅助治疗、器官保留治疗策略等相关的肿瘤反应识别，并确定最佳手术时机。MRI是美国国家综合癌症网络指南推荐的直肠癌标准扫描方式，被广泛用于识别公认的危险因素，如直肠系膜筋膜状态以及是否有壁外血管侵犯等。由于极佳的软组织分辨率且可在体评价新辅助治疗前后的形态、信号改变，MRI亦是LARC新辅助治疗疗效评价的主要手段。一、直肠癌新辅助治疗疗效的评价标准及其局限性目前的直肠癌新辅助治疗疗效评价主要分为两大类：肿瘤降期评价和肿瘤退缩分级（tumor

regressiongrade，TRG）评价。肿瘤降期评价：以新辅助治疗前的基线临床分期（cTNM）为基础，评价新辅助治疗后肿瘤分期是否较前下降。理论上肿瘤降期评价应简单明了，但事实上临床分期是高度可变的。因为目前的基线影像检查无论是MRI还是腔内超声均不能提供完全准确的基线分期，如腔内超声仅对于T2期以内小肿瘤有优势，而MRI判断T3分期存在过分期的可能，因此导致临床和病理分期之间存在很大差异。临床目前较为关注的肿瘤完全缓解其实可以算作极简版的降期评价方法，即只关注肿瘤有或无。目前临床较为公认的MRIcCR评价原则，只要T2WI未见明确肿瘤信号，且高b值DWI或ADC图中未见扩散受限，即可判断为MRIcCR，但应用该标准来检出cCR患者效能如何？较多研究显示MRI影像评价cCR和病理学pCR诊断金标准之间有很大差异，这些研究中总共有576例cCR病例，但术后病理显示只有279例是真正的pCR（45%）。TRG：相比肿瘤降期评价，这是一种更偏形态学的评估方法。最初始于食管癌的病理学TRG，影像学者参考类似的标准，建立了MRITRG系统来评价新辅助治疗疗效。根据瘤床区域纤维化和残余存活肿瘤之间的比例，主观性地将肿瘤退缩程度分为5级。但MRITRG分级的观察指标有较强的主观性，已有研究认为观察者之间TRG评估的总体一致性较差，认为TRG评价特异性、重复性均欠佳。目前国际上对MRITRG系统并没有达成共识。理论上讲，这两类疗效评价标准均可允许在队列和试验之间进行比较，甚至可以用作新辅助临床试验的替代终点，但均为主观评价指标且缺乏标准化，妨碍了其在临床中的进一步应用。二、人工智能在直肠癌诊疗评估中的研究现状及面临的挑战计算机技术的发展使得以影像组学和深度学习方法为代表的人工智能优势凸显，近年来人工智能在医学影像分析中的应用十分广泛，涉及图像采集、重建以及图像质量的优化，已经在多领域显示出极大的应用前景。在直肠癌新辅助治疗疗效评估领域，基于前述的两大类疗效评价方法，以影像组学和深度学习方法为主，开展了较多的医工结合的研究。其中pCR作为肿瘤降期评价中的极简分类，是此类疗效评价研究中的热点问题。利用基线（新辅助治疗前）MRI影像数据，构建的pCR人工智能预测模型效能为0.83~0.98。考虑到临床诊疗常规，除了关注基线影像数据，还需要重视新辅助治疗后的影像动态变化，有研究联合新辅助治疗前后两次的MRI影像数据，以及临床常规应用的实验室指标（肿瘤标记物），构建了pCR预测模型，在外部验证组中ROC曲线下面积（areaunder

thecurve，AUC）达到了0.98~0.99，在深度学习模型的辅助下，人为主观评价效能也有明显提高。除了关注pCR以外，也有研究构建了TRG和肿瘤降期预测模型，相比pCR预测模型（AUC为0.99，灵敏度100%，特异度97.3%），TRG和肿瘤降期预测模型的效能欠佳（AUC分别为0.695，0.789）。意料之中的是，这些人工智能模型中，pCR预测效能总是优于TRG和肿瘤降期预测，可能的原因在于预测标签主观、不唯一，pCR诊断是截然的二分类问题，瘤床区域肿瘤有或无，判别相对客观且唯一；TRG评价标准是基于瘤床区域纤维化与残余肿瘤比例的粗略判断，肿瘤降期评价与之类似，导致预测标签主观性强、一致性差。值得注意的是目前的疗效评价研究，无论肿瘤降期、TRG预测，都聚焦在肿瘤原发灶，鲜有文章涉及淋巴结评价，少量研究探索了新辅助治疗后淋巴结状态的预测，但由于回顾性研究的局限性，使得淋巴结影像与病理一一对应困难，结果不尽如人意。但淋巴结状态是疗效评价的重要方面，也决定了后续治疗方案的选择。直肠癌人工智能在临床实际应用中主要面临以下几方面的挑战：（1）感兴趣区分割。人工智能模型的训练需要有经验的影像医师对大量图像勾画出感兴趣区，模型对新的影像数据做判断时也需要医师的勾画，因此并不能称为真正的“智能”。实践表明，从大量数据中手工提取出感兴趣的区域是一个耗时耗力的过程，而且该过程的主观性很大程度上决定了模型的准确性。（2）人工智能模型的泛化能力。大多研究为单中心回顾性研究，由于扫描机器及参数的差异，模型的可重复性及鲁棒性存在差异。（3）模型或特征的可解释性。人工智能模型是基于海量的影像数据，通过特定的逻辑运算，模拟人类学习和判别能力，进行影像诊断。至于其具体的逻辑运算原理则被封装在其中，影像医师、临床医师不需要去理解，即所谓“黑盒子”，但它有可能会让你在不知不觉间失去“发现并修正错误”的机会。三、展望虽然目前还没有人工智能方法真正应用到直肠癌临床诊疗中的实例，但人工智能将广泛应用于医学影像研究与应用中，不断提高诊疗流程的各个环节。在医学影像学中的应用，在相当长时间内人工智能都会成为重要的研究热点。人工智能不仅可应用于以计算机辅助诊断为代表的影像学诊断领域，也为直肠癌影像组学研究提供了新的途径，在影像组学