HCC肝癌的免疫治疗

///Bayer16:9Template2010///November20171HCC的免疫治疗

2018：肿瘤免疫治疗的里程碑之年///Bayer16:9Template2010///November20172JamesP.AllisonUniversityofTexasMDAndersonCancerCenter,Houston,TX,USATasukuHonjoKyotoUniversity,Kyoto,Japan2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了JamesP.Allison和TasukuHonjo两位教授，以感谢他们在“通过抑制负性免疫调节治疗癌症”方面的伟大发现。免疫检查点抑制剂发展里程碑///Bayer16:9Template2010///November20173T细胞的激活需要信号1、信号2的共同作用T细胞启动和激活的关键信号：肿瘤细胞抗原信号1：抗原提呈细胞将肿瘤相关性抗原提呈给T细胞表面受体（MHC-抗原-T-cellReceptor）信号2：抗原提呈细胞表面的B7配体与T细胞表面的CD28受体结合（B7-CD28）+沉默的T细胞转变为特异性抗肿瘤细胞的CD8+细胞毒性T细胞，开始向肿瘤组织迁移CTLA-4竞争性与B7结合，产生抑制性信号2，抑制T细胞的活化CTLA-4通路与免疫逃逸CTLA-4常规表达在Treg表面，在其他类型的T细胞活化早期（24-48h内）瞬时表达；对抗原提呈细胞表面B7的亲和力比CD28高10倍以上生理状态下，CTLA-4与B7的结合可控制T细胞的活化，防止免疫应答过激；而在肿瘤中，CTLA-4抑制经过抗原识别与分化的T细胞的增殖（活化与合成功能）正常情况下，CD28与B7结合，产生信号2CTLA-4竞争性结合B7CTLA-4产生抑制性信号2，向T细胞内传导PD-1/PD-L1通路与免疫逃逸生理状态下，PD-L1在DC细胞和各种外周组织（如血管、心脏、肺、胎盘）中表达，而PD-1在外周血中很难检出。在免疫和炎症反应中T细胞活化晚期，PD-1由外周循环中的T细胞高水平表达，而几乎所有的免疫组成细胞均表达PD-L1。在肿瘤组织中，活化的T细胞表面受体识别肿瘤细胞抗原后，T细胞会释放穿孔素和颗粒酶以杀伤肿瘤细胞，同时释放以IFN-γ为主的细胞因子。而进入肿瘤细胞的IFN-γ会通过STAT3途径上调肿瘤细胞PD-L1的表达PD-1/PD-L1的结合产生抑制信号，抑制T细胞的活化和免疫应答抗肿瘤免疫的“刹车”及抗CTLA-4与抗PD-1的“松刹车”机制///Bayer16:9Template2010///November201772018：免疫治疗两大先驱药物先后登陆中国///Bayer16:9Template2010///November20178纳武利尤单抗（商品名：Opdivo）2018年6月15日在华获批适应症：用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者派姆单抗（商品名：Keytruda）2018年7月25日在华获批适应症：一线治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤然而，OK药征服HCC之路举步维艰///Bayer16:9Template2010///November201792017年9月25日获批用于HCC二线治疗2018年11月9日获批用于HCC二线治疗因CheckMate-040研究没有对照组，临床证据不足申请被拒绝2017年10月撤回申请，目前正在进行二线治疗的3期研究（全球：NCT02702401；亚洲：NCT03062358）CFDA审批中未提交2018：对HCC免疫学特征的探索///Bayer16:9Template2010///November201710Immunity39,July25,2013Hepatology,Vol.68,No.3,2018RingelhanM,etal,NatImmunol,2018,19:222-232HCC的免疫景观长期慢性炎症导致T细胞耗竭长期慢性炎症、肠道渗透性增加（leakygut）导致肝组织微环境向免疫抑制方向转变MHC-I类分子和肿瘤相关抗原的非正常表达是HCC免疫逃逸的主要机制（经典7步免疫的第2步）PD-L1高表达（45-100%），且与早期HCC较差的OS、DFS和血管侵犯相关耗竭的T细胞高表达多种免疫检查点相关受体，提示联合治疗可能会带来突破特异性免疫对HCC发生发展的双相作用及可能的治疗靶点RingelhanM,etal,NatImmunol,2018,19:222-23212与非病毒性HCC相比，HBV感染性HCC表现出更强的免疫抑制LimCJ,LeeYH,PanL,etal.GutEpubaheadofprint:11November201813更多PD-1+

TREG、TRM浸润T细胞耗竭和免疫抑制更严重抗PD-1治疗应有利于逆转免疫抑制的状况Tim-3+CD8+T细胞和CD244+NK细胞更为常见CD244+反映NK细胞处于活跃的抗肿瘤免疫状态一项新加坡的研究对从23名接受肝切除术的患者中提取的病灶、健康组织和外周血标本进行分析，得出HBV感染性和非病毒性HCC不同的免疫学特征。以下文氏图表现了两种HCC免疫学表型相同和不同的结节数（百分比）。然而，免疫学特征的差异并未决定免疫治疗的不同效果///Bayer16:9Template2010///November201714分组情况n=56n=57n=51病毒--HBV索拉非尼治疗-+客观缓解13(23%；13-36)12(21%；11-34)7(14%；6-26)完全缓解02（4%）1（2%）部分缓解13（23%）10（18%）6（12%）疾病稳定29（52%）23（40%）21（41%）疾病进展13（23%）18（32%）23（45%）不可评估1（2%）4（7%）0疾病控制42(75%;62to86)35(61%;48to74)28(55%;40to69)纳武利尤单抗的注册研究CheckMate-040中，与未感染组比较，HBV组并未表现出更优的疗效HCC的传统治疗对抗肿瘤免疫同样具有调节作用NatRevCancer.2017May;17(5):286-30115T细胞功能调节T细胞受体与多种跨膜受体具有相同的细胞内信号转导通路，如RAS/RAF/MAPK途径。作用于这些位点的靶向治疗对T细胞功能具有调节作用。免疫抑制微环境调节肿瘤微环境中的CSF、VEGF、HGF、TGF和IDO等因子在不同环节影响着免疫抑制微环境的形成。作用于这些因子相关通路的靶向治疗同样影响微环境。免疫、靶向、化疗单独应用以及

联合治疗对肿瘤的不同影响SeminOncol.2015Aug;42(4):601-1616靶向+免疫：CD8+T细胞浸润增加免疫抑制相关细胞因子和VEGF水平的减少细胞毒性标记物增加化疗+免疫：肿瘤细胞坏死导致的抗原大量释放“交叉激活”效应（如吉西他滨）治疗HCCTKI类药物的免疫调节证据Linetal.SeminLiverDis2018;38:379–388.17现有的HCC靶向治疗对抗肿瘤免疫的影响Linetal.SeminLiverDis2018;38:379–388.18靶向+免疫治疗HCC的早期探索Linetal.SeminLiverDis2018;38:379–388.19作者样本量（有效性/安全性）抗PD-1/抗PD-L1抗血管生成药物主要结果名称Steinetal.23/43Atezolizumab1200mgQ3WBevacizumab15mg/kgQ3WORR61%(14PR)PhaseIIIstudyforHCC(locallyadvanceormetastatic,nopriorsystemictherapy,comparedwithsorafenib)recruiting(NCT03434379)Xuetal.14/18SHR-1210200mgQ2WApatinib125,250,and500mg/dORR50%(7PR)PhaseIIstudyforHCC(Failureorintolerancetopriortreatmentwithtargetedtherapy)recruiting(NCT03463876)Ikedaetal.26/30Pembrolizumab200mgQ3WLenvatinib12or8mg/dforBW≥60kg/<60kgORR42.3%(1CR,10PRbymRECIST)NCT03006926HCC免疫治疗的未来：回归综合治疗Kudo.M,Oncology2017;93(suppl1):147–159202018ASCO：对免疫联合治疗的探索靶向+免疫局部+免疫免疫+免疫///Bayer16:9Template2010///November2017212018ASCO：

靶向+免疫Abstr#4074Atezolizumab+BEVAbstr#4075SHR1210+ApatinibAbstr#4076Lenvatinib+PembrolizumabTPS4141Atezolizumab+BEVvsSorafenibAbstr#4074SafetyandClinicalActivityofAtezolizumab+BevacizumabinaPhaseIbStudyinFirst-LineHepatocellularCarcinomaAbstr#4075SHR-1210(S)combinedwithapatinib(A)foradvancedHCC,GCandEGJcancerrefractorytostandardtherapy:Aphase1trialAbstr

#4076Aphase1bTrialofLenvatinib(LEN)PlusPembrolizumab(PEM)inPatientswithuHCCFinnRS.abstrTPS4141.IMbrave150:ArandomizedphaseIIIstudyof1Latezolizumabplusbevacizumabvssorafenibinlocallyadvancedormetastatichepatocellularcarcinoma.26Co-primaryendpoints:ORR(investigator[INV]-assessedperRECISTv1.1),OS.Secondaryendpoints:PFS,DOR,TTP(INV-assessedperRECISTv1.1),ORR,PFS,DOR,TTP(independentreviewfacility(IRF)-assessedperRECISTv1.1),ORR,PFS,DOR,TTP(IRF-assessedperHCCmRECIST).Randomizationwillbestratifiedbyregion(Asia[excludingJapan]vsrestofworld),macrovascularinvasionand/orextrahepaticspread(presencevsabsence),baselineα-fetoproteinlevel(<400vs≥400ng/mL)andECOGPS(0vs1).NotForDistribution.ForMedicalEducationOnly,NotForPromotionalUse.ENROLLMENT:Thestudyiscurrentlyenrollingpatients.~480patientswillbeenrolledat~120studysitesacross17countries.BayerGMAComment:Thecombinationofananti-angiogenicagenttosensitizethetumortoanti-PD-L1seemspromisingbasedontheresponserate(ORRwithbevacizumabmonotherapyinadvancedHCCwas14%(BoigeVetal,Oncologist.2012;17(8):1063-72)andaround20%withIOcompounds).ThephaseIIIIMbrave150iscurrentlyenrollinginAustralia,Canada,China,Czechia,Germany,Hong-Kong,Italy,Japan,Korea,Poland,Russia,Singapore,Spain,Taiwan,US,UK.LocallyadvancedorN=480)NaivetopriorsystemictherapyChild-PughAECOGPS0or1Adequatehematologicandend-organfunctionDocumentedvirologystatusofhepatitisHBVDNA<500IU/mLandrequirementtostayonanti-HBVtreatmentfor≥14dayspriortostudyentryAtezolizumab(1200mg)+Bevacizumab(15mg/kg)IVQ3WSorafenib(400mg)POBIDR2:1StratificationfactorsGeographic(AsiaexcludingJapanvsROW)MVIand/orEHS(yesvsno)BaselineAFP(<400vs400ng/mL)BaselineECOGPS(0vs.1)Nocrossoverwillbeallowed.NOTE:ImmunotherapycombinationstudiesarealreadyongoinginHCC:Similarly,aphaseIbstudyoflenvatinib+pembrolizumabinuHCCpatientsreportedthecombinationwaswelltolerated,withanORRof42.3%(incl.unconfirmedresponses)andmedianPFSof9.69months,[Ikeda.ASCO2018.abstr4076]AphaseIbstudyevaluatingatezolizumab+bevacizumabinsolidtumorsshowedthecombinationwassafeinHCCpatientswithanORRof61%byIRFassessment.MedianPFSwasnotyetreached.[Stein.ASCO2018.abstr4074]

.2018ASCO:

局部+免疫#TPS4146Nivolumab+deb-TACEHardingJJ.abstrTPS4146.Amulticenterpilotstudyofnivolumab(NIVO)withdrugelutingbeadtransarterialchemoembolization(deb-TACE)inpatients(pts)withliverlimitedhepatocellularcarcinoma(HCC).28Amodified3+3designwillsequentiallytreatpatientswithdifferingschedulesofNIVOrelativetodeb-TACE(NCT03143270).NotForDistribution.ForMedicalEducationOnly,NotForPromotionalUse.deb-TACE(loadedwith75mgofdoxorubicin)isadministeredonDay0.NIVOisdosedat240mgIVevery14daysfor1yearUnresectableHCC(N=279)BCLCStageBNotcandidatesforcurativetreatmentChildPughAhepaticfunctionCohort1Sequential(N=3-6)NIVOisadministeredbeginningon

Day+14after

deb-TACECohort2Interrupted(N=3-6)InterruptedNIVOdosingbeginsat

Day-28butisheldontheDay0atthetimeofdeb-TACE,thenrestartedon

Day+14Cohort3Continuous(N=3-16)ContinuousNIVOdosingbeginson

Day-28withoutinterruptionduring

deb-TACETheprimaryobjectivesaretoassessthesafety,tolerab