乳腺癌综合治疗与个体化治疗临床

乳腺癌综合治疗与个体化治疗的临床研究进展上海中医药大学附属龙华医院刘胜2024/2/5乳腺癌是危害妇女健康的主要恶性肿瘤，全世界每年约有150万妇女发生乳腺癌，有50万妇女死于乳腺癌。目前，美国大约有300万名女性与乳腺癌共同生活，其中被诊断出来的有230万人，而估计有100万人还不知道她们患有乳腺癌。也就是每3分钟就有一名女性诊断出乳腺癌，每13分钟就有一人死于乳腺癌。2024/2/5乳腺癌是一种什么性质的肿瘤？是一种可以治愈的肿瘤是国内外研究较多的一种肿瘤疾病是一种病程较长、恶性程度相对较低、治疗方法较多的肿瘤它的治疗是有一些规范可以遵循的早期的规范治疗决定了其预后2024/2/52024/2/5中国癌症研究基金会公布的一项调查数据显示，在上海、北京、广州等城市，乳腺癌已经成为对女性威胁最大的恶性肿瘤。上海，发病率达到了2006年60.2/10万，上海是我国乳腺癌发病率最高的城市，每300名上海女性中，就有1名患乳腺癌。调查显示：上海乳腺癌发病率10年间上升了31％。在北京，乳腺癌的发病率也高达33.7/10万，年均增长速度甚至高出欧美国家1～2个百分点。2024/2/52005年发病例数3769人2024/2/52005年死亡例数1048人2024/2/52024/2/52024/2/5乳腺癌的死亡率

与其他实体瘤相比，乳腺癌治疗的有效率较高，虽然60％的乳腺癌患者不免因此而死亡，但是早期发期并进行规范治疗能使患者彻底根治或让患者长时间带瘤生存。来源：现代肿瘤学，1993病人诊断时的病程分期与预后有密切关系，病程越晚，预后越差。来源：SliversteinMJ.Diagnosisandtreatmentofearlybreastcancer.Brit.Med.J.1997;314:1736-9

腋窝淋巴结转移

有无腋窝淋巴结转移可反映乳腺癌的预后无腋窝淋巴结转移10年生存率可达75％有腋窝淋巴结转移10年生存率仅30％，而且，淋巴结转移的数目越多，复发机会也越多，生存率就越低

病理学分型

恶性程度越高的肿瘤，预后也越差。按导管内癌，粘液癌、髓样癌、管状癌、小叶及浸润导管癌的顺序，预后依次变差。来源：MillerMR.etal;Prognosticfactors.ABCofbreastdisease.Brit.Med.J.1994,309;1573-6乳腺癌综合治疗乳腺癌的临床和实验一直是国内外的研究热点。综合治疗已成为临床共识。乳腺癌综合治疗综合治疗是指：根据患者的机体状态、肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋势，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期较大幅度地提高治愈率。目的：提高治愈率，提高患者的生活质量。2024/2/5乳腺癌个体化治疗乳腺癌不是单一疾病，而是一组不同性质的细胞在个体上的共同表现在临床中，发现常规的化学治疗会对一部分患者无效；即使是同一个部位的肿瘤，治疗方法也应因人而异对不同的患者实施个性化的治疗，选择对患者最有效的药物治疗，而基因分析已经使对癌症患者进行个性化治疗成为可能2024/2/5乳腺癌个体化治疗器官和细胞水平的分类已不能适应现代肿瘤学的发展需要，在分子水平又进行了进一步的细化，21基因检测的问世带来了一种新理念，部分低危乳腺癌患者可避免不必要的细胞毒化疗“同”病异治，现在看来，严格意义上说应该是“异”病异治，即根据不同癌种的分子分型来进行不同的治疗2024/2/5乳腺癌的分子分类按基因组分析结果和乳腺癌的生物学特征，将乳腺癌分成：

Luminal

A型（乳腺腔内A型）

Luminal

B型（乳腺腔内B型）

HER-2过表达型

Basal-like

基底样型

Normal-like

正常细胞样型

2024/2/5乳腺癌的分子分类Luminal

型

Luminal

A型

ER+PR+Her-2-

Luminal

B型

ER+PR+Her-2+

此两型占乳腺癌的三分之二50岁以上常见

A型

ER+，PS2，BCL-2也多呈阳性→预后较好，对内分泌治疗敏感。

B型

ER+，PR+，Her-2(+)都是阳性者→用TAM效果不好，但Als更好。

2024/2/5乳腺癌的分子分类HER-2(+)型：是指ER-/PR-/HER2+者，

组织学分级差，Ki67增殖和表皮生长因子受体阳性，预后差，内分泌治疗基本无效，化疗效果好，靶向治疗好。无病生存期和总生存期均短。

HER-2异常指：HER-2基因突变，HER-2磷酸化状态，信号传导通路异常。

2024/2/5乳腺癌的分子分类Basal-like型ER--PR--Her2--，相当于三阴性乳腺癌。

基底上皮分子标志物高表达CK5/6，或CK17，HER-1组织学分化较差，且多伴P53突变，预后极差，但对化疗敏感，约占总的15%，好发于40岁以下女性，5年生存率＜15%

2024/2/5乳腺癌的分子分类Normal-like型高表达脂肪组织和非上皮细胞的基因高表达基底上皮基因低表达腔上皮基因如PIK3R1，AKRICI

2024/2/5乳腺癌的个体化治疗循证医学—集中数据统计，共通性个体化治疗个体差异反映患者自身期望2024/2/52024/2/5乳腺癌综合治疗根据临床分期，一般方法有：0期或Ⅰ期：保留乳房手术或单纯乳腺切除＋放疗(（腋下淋巴结清扫或前哨淋巴结检察）

淋巴结（－）ER（＋）：不需化疗处理或TAM淋巴结（－）ER（－）：

绝经前，术后高危*者＋化疗

绝经后，术后高危者化疗＋内分泌治疗

淋巴结（＋）ER（＋）：

绝经前，术后＋化疗＋内分泌治疗绝经后，术后＋内分泌治疗＋化疗淋巴结（＋）ER（－）：

绝经前，术后＋化疗

绝经后，术后＋化疗＋内分泌治

2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展Ⅱ期：乳腺根治术或改良根治术±化疗±放疗±内分泌治疗ⅢA

ⅢB期：术前化疗或放疗－>根治术或改良根治术－>放疗/化疗Ⅳ期患者：缓慢发展者：ER(+)内分泌治疗

ER(－)化疗＋内分泌治疗

进展者：ER(+)化疗/内分泌治疗

ER(－)化疗2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展乳腺癌的诊断进展乳腺增生病的癌变、癌前病变、原位癌、早期癌的处理内分泌治疗内科治疗进展放疗进展乳腺癌保留乳腺手术中医药研究进展2024/2/5乳腺癌的诊断美国及欧洲一些国家组织的多中心临床试验表明，乳腺Ｘ线照相普查使乳腺癌患者的病死率降低了２０％～３０％。B超技术的发展使乳腺肿块的鉴别诊断有了进一步的提高。近年来，核磁共振、ＰＥＴ等新的影像诊断方法应用于乳腺检查，使发现更早期的乳腺癌成为可能，从而使乳腺癌的治愈率得到进一步提高。

2024/2/52024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）乳腺癌癌前病变：病理学概念，是癌变的过程原位癌乳腺导管上皮不典型增生乳头状瘤病2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）

乳腺增生病的形态级别:2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（癌前病变）

原位癌的处理2024/2/52024/2/52024/2/52024/2/52024/2/52024/2/52024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）

EDNAHsp90ER2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）原发病灶对激素是否敏感，除雌激素受体（ER）外，相关的雌激素调节蛋白（如PR、Ps2、Cat-D、p27等）也涉及病灶对激素是否敏感E通过ER调节PR的表达，PR和E的生长调节功能相藕联。PR的表达体现了E的调节－反应通路的完整功能。PR的含量可作为肿瘤对雌激素/抗雌激素反应性的临床指标。Ps2也是E通过ER调节表达的，也可作为肿瘤对雌激素反应性的指标组织蛋白酶－D、p27也与肿瘤对雌激素反应性有关，但主要和乳腺癌的侵润性生长有关，其存在是乳腺癌不良预后的指标不同ER亚型的影响（ERα

、ERβ

；ER-α66和ER-α36）Neu的影响2024/2/5

乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）

雌激素受体（ER）的状态在治疗的选择中有重要的意义。

激素受体测定与三苯氧胺治疗效果：

2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）1998年Lancet(5)早期乳腺癌协作组最大随机研究样本3.7万人（1）术后服用TAM5年，复发率相对减少42％，死亡率相对减少22％。对侧乳腺癌发生率减少50％。（2）对疗效起决定作用的是原发病灶对激素是否敏感。凡敏感的病人，无论年龄、淋巴结转移情况都可受益。（3）化疗后加用TAM，也有好处。尤其对ER（＋）的患者。（4）TAM的剂量与疗效关系不大，服药时间5年者肯定优与2年。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（内分泌治疗）一般临床上：（1）ER（＋），首选内分泌治疗。年轻患者或淋巴结转移者，加用化疗。（2）ER（－）或不明者，先做化疗，一旦无效，又难以马上安排新化疗方案时，立即改用内分泌治疗。如孕激素制剂等。（3）ER（－）的术后患者常规应用TAM不是合理的选择。（4）考虑TAM的副作用。如头晕、恶心、白细胞下降、肝功能损伤、子宫内膜癌等。2024/2/5

一些新的临床试验研究结果对ＴＡＭ的内分泌治疗的地位提出了挑战。临床试验证实，对于绝经后晚期乳腺癌病人，芳香化酶抑制剂来曲唑和阿那曲唑可作为一线和二线药物，其疗效分别优于ＴＡＭ与甲地孕酮过去对绝经前病人常采用手术去势，但目前趋向于应用ＬＨＲＨ类似物进行可逆性去势。ＺＥＢＲＡ、ＡＢＣＳＧ５和ＩＢＳＣＧ等国际性多中心临床试验结果表明，对绝经前病人，戈舍瑞林加或不加ＴＡＭ的疗效至少与ＣＭＦ方案疗效相似内分泌治疗2024/2/5乳腺癌的内科治疗

化疗治疗原则已经从最大耐受剂量治疗过渡到最低有效剂量治疗，从强调大剂量化疗到强调剂量强度、剂量密度以及靶向治疗观念的转变。最近的研究结果已经动摇了“对淋巴结阳性的乳腺癌病人，术后辅助化疗应采用每３周为一个周期”的观点。在标准Ａ＋Ｃ方案中加入Ｐ时，与标准的３周给药方法相比，接受２周剂量密度方案治疗的病人，其无病生存率与总生存率显著提高。４年无病生存率分别为７５％和８２％，总生存率分别为９０％和９２％。接受２周剂量密度方案治疗病人的复发率和病死率较标准的３周给药方法分别降低了２６％（Ｐ＝０．０１０）和３１％（Ｐ＝０．０１３）。而接受每３周同时给药方案治疗病人与序贯给药方案病人的无病生存率和总生存率无显著差异，提示强调剂量密度方案显著优于常规治疗方案。

2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（保留乳房手术）

现代生物学概念取代解剖学概念乳腺癌是侵袭性、播散性的肿瘤，手术无论术式大小，均属局部治疗。过大的手术有许多并发症。腋下淋巴结的清扫主要是观察淋巴结的转移情况，对预后有帮助，但不提高疗效。辅助治疗手段的不断提高，对术后生活质量的追求，保留乳房手术越来越被人们所接受。欧美研究表明：临床早期的乳腺癌应用保留乳房手术加术后辅助放疗，与根治术比较，疗效和生存率相同。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（保留乳房手术）

适应症：Ⅱ期以下的病例、N1的病人可作为选择对象。禁忌症：（1）病灶大于3ｃｍ，边界不清，有侵润生长；（2）腋下淋巴结肿大明显或临床考虑淋巴结转移；（3）一侧乳房内有二个以上病灶；（4）肿瘤位于乳晕下；（5）病人不愿接受；（6）乳房较小，术后不能有良好的外形；（7）妊娠期癌；（8）有胶原血管性疾病；（9）肿瘤深在固定于胸壁者，或原发灶虽小，但有远处转移者。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（保留乳房手术）

保留乳房手术的复发率为3％－17％，可再行乳腺切除，再度复发率为5％。根治术胸壁复发率为2％－5％。术后单用化疗不能明显降低复发率，应与放疗联合应用，5年内复发率低于或等于2％。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（保留乳房手术）哨兵淋巴结（SN，SentinalNode）活检和腋下淋巴结清扫（ALND）：SN是指原发肿瘤区域淋巴池内的第一引流淋巴结，被认为是肿瘤细胞最初转移到的位点。鉴别方法：活性篮染料（准确率70％－－90％）

同位素示踪剂（99mTc-白蛋白，97－99％准确率）SN(+)-------ALND2024/2/52024/2/5乳腺癌手术及放射治疗

手术治疗向保留乳房、减少腋窝淋巴结清扫及保留卵巢的方向发展。传统的乳腺癌根治术应用越来越少，代之以保留乳房的治疗方法。由于前哨淋巴结活检术的应用，使区域淋巴结切除术仅限于淋巴结阳性的病人。在西方国家，越来越多的妇女选择用药物性卵巢去势代替手术去势。

2024/2/5乳腺癌手术及放射治疗放疗是保乳手术以及Ｔ３和淋巴结转移数目４个以上病人的标准治疗方案的组成部分之一。放疗在降低局部复发率的同时，也能提高病人的生存率。保乳手术的研究资料提示，对５０岁以下的病人，应给予较高剂量的治疗；对５０岁以上的病人，５周内照射５０Ｇｙ的剂量似乎已经足够。新技术：部分乳房照射（ｐａｒｔｉａｌｂｒｅａｓｔｉｒｒａｄｉａｔｉｏｎＰＢＩ）术中电子放疗（ＥＬＩＯＴ）2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（中医药）手术、化疗、放疗等治疗有许多副作用：手术：捅马蜂窝放疗：赶鸭子化疗：敌我不分2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（中医药）目前，我国多数学者对中西医结合治疗肿瘤有了比较明确的共识：（1）在患者初次就诊时由于邪盛，首要任务是应用中西医的各种方法包括手术、放射性、化学药物尽可能地打击和消灭肿瘤，但在这时要注意保护机体的正气；（2）待肿瘤负荷大大减低以后，将治疗重点转为最大限度地促进骨髓和免疫功能的恢复，即重建正气的阶段。由于肿瘤本身就是一个抑制因素，而且会诱导过量的抑制细胞如Ts的活性，在第一阶段单纯扶正常常不可能达到目的；而在第二阶段如果忽视将治疗重点转为扶正，治疗疗效也会降低；（3）经过一个阶段的免疫和骨髓功能的重建，在必要时还可再转入以打击肿瘤为主的第三阶段即巩固治疗，尽可能地扫除潜在或残存细胞；（4）以后再转入长期的扶正治疗。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（中医药）各家学说：于尔辛：健脾益气刘嘉湘：化痰软坚通络雷永仲：活血化淤王曦明：扶正固本、攻癌祛邪余桂清：清热解毒潘明继：扶正培本、消核软坚2024/2/5有关乳腺癌转移、复发的认识：正气虚衰（气血、阴阳亏虚，）是乳腺癌复发转移的前提条件，癌毒蛰伏是乳腺癌复发转移的必要条件，冲任失调是乳腺癌复发转移的重要影响因素。治疗中，“养正积自除”、“祛邪助瘤消”。应用“治未病”、温病“截断扭转”的思想指导临床治疗。可以根据肿瘤细胞生物学的特性进行辨证论治。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（中医药）辨证分型：临床上常分为肝郁气滞、冲任失调、气虚毒滞等型（参见国家中医药管理局颁布的《中医病证诊断疗效标准》）。顾乃强分为肝郁气滞、肝肾阴虚、气血双虚等型，对手术后的特殊类型，又分别论治。伍氏认为乳腺癌的治疗须重视综合治疗，应结合分期，辨证施治，Ⅰ、Ⅱ期乳腺癌，多见肝郁痰瘀证，Ⅲ期乳腺癌，多见毒热蕴结证，Ⅳ期乳腺癌，多见气血双虚证等。我们对407例乳腺癌术后患者进行辨证分型，发现患者出现气阴两虚证占绝大多数（384例，占94.35%），气血两虚证仅占少数（22例，占5.41%），同时患者出现有冲任失调证的331例，占81.57%，伴肝气犯胃者有79例，占19.41%。临床上出现气阴两虚同时伴冲任失调证者313例，占76.90%。这说明，乳腺癌经综合治疗后，气阴两虚伴冲任失调是最常见的证型。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（中医药）对放疗、化疗的减毒增效作用：中国中医研究院广安门医院，中西医结合治疗134例，5年生存率为：Ⅰ期95.3％、Ⅱ期84.1％、Ⅲ期66.7％，对照西药组：Ⅰ期85.9％、Ⅱ期60-70％、Ⅲ期40％。张代钊报道：癌症患者加用中药后，85％的病人顺利完成化疗，对照组19.4％完成化疗。我们研究表明：益气养阴、调摄冲任药物确能明显提高患者的生活质量，改善临床症状。对患者的各项临床伴随症状如食欲、精神、睡眠、疲乏、上肢水肿、口腔溃疡等均有明显的改善。治疗的副作用减轻了，提高了患者的日常生活能力，对癌症的认识由失望、不安转向正确认识、积极配合，对治疗也趋向有信心。2024/2/5乳腺癌综合治疗的临床研究进展（中医药）晚期乳腺癌的治疗：胡滨报道：应用CMF、FAC化疗＋中药健脾益肾治疗晚期乳腺癌54例，其有效率和中位生存期分别为：CMF：66.6％、10.5月；FAC：70.8％、13月。崔同海采用大剂量联合化疗＋益气养阴健脾中药治疗晚期乳腺癌骨转移，有效率71％。内分泌治疗：一线：TAM、孕激素。二线：选择性芳香化酶抑制剂（来曲唑、依西美坦等